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Mésothéliomes

  • lmmunothérapie en première ligne du mésothéliome : nouveaux résultats de l’étude de phase III CheckMate 743

    3
    Revue: Annals of Oncology

    En février 2021, nous commentions ici les premiers résultats de l’étude de phase III CheckMate 743 qui comparait en première ligne chez les patients atteints de mésothéliome thoracique non résécable une double immunothérapie par Nivolumab à 3 mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab à 1 mg/kg toutes les 6 semaines, à une chimiothérapie associant 75 mg/m2 de cisplatine ou carboplatine AUC 5 et pemetrexed à 500 mg/m2 toutes les 3 semaines (cliquer ici) . 

    L'objectif principal de cette étude était la survie. Cet objectif principal était atteint pour l’ensemble des malades dès l’analyse intermédiaire effectuée avec un suivi minimum de 22,1 mois : Les patients du bras expérimental avaient une survie médiane significativement augmentée à 18,1(16,8-21,4) mois vs 14,1 (12,4-16,2) mois (HR (96,6% CI) = 0,74 (0,60-0,91), p= 0,0020). Les taux de survie à 1 et 2 ans étaient respectivement de 68 vs 58% et 41 vs 27%). 

    Les nouveaux résultats publiés le sont avec un suivi minimum de 3 ans : comme le montre le tableau ci-dessous, continuent à montrer un bénéfice significatif : 

     

    Nivolumab et Ipilimumab

    Platine et Pemetrexed

    p

    Survie médiane (mois) 95%CI

    18,1(16,8-21)

    14,1 (12,4-16,3)

     

    HR (96,6% CI)

    0,73 (0,61-0,87)

    0,0020

    Survie à 3 ans (%) 95% CI 

    23,2 (18,4-28,2)

    15,4 (11,5-19,9)

     

    Ce bénéfice était beaucoup plus important dans les formes histologiques non épithélioïdes (HR = 0,48 (0,34-0,69)) que dans les formes épithélioïdes (HR = 0,85 (0,69-1,04)). Toutefois sous immunothérapie les durées médianes de survie des formes épithélioïdes et non épithélioïdes étaient pratiquement les mêmes (18,2 et 18,1 mois) alors que sous chimiothérapie la survie médiane des épithélioïdes était nettement supérieure à celle des non épithélioïdes (16,7 mois et 8,8 mois). 

    Si on regarde enfin l’importance de l’expression de PD-L1 on voit que l’amplitude du bénéfice  était supérieure chez les patients qui exprimaient PD-L1  (0,71 (0,57-0,88) vs 0,99 (0,69-1,43). Toutefois PD-L1  n’était pas un facteur de stratification.

    Si les durées médianes de survie sans progression différaient peu (6,8 et 7,2 mois) le taux de PFS à 3 ans était beaucoup plus élevé dans le bras immunothérapie (14 vs 1%). Quant aux durées médianes de réponse elles étaient de 11,6 mois sous immunothérapie et de 6,7 mois sous chimiothérapie. 

    Une analyse exploratoire a été menée pour évaluer l’influence de la signature de 4 gènes inflammatoires : un score élevé était prédictif d’une plus longue survie pour les patients du bras immunothérapie mais pas pour ceux du bras chimiothérapie. 

    Aucun nouveau signal de toxicité n’a été détecté et on note que, comme dans d’autres études concernant l’immunothérapie les patients chez lesquels l’immunothérapie a été interrompue pour un évènement secondaire rapporté au traitement  ont une survie meilleure (37% de survie à 3 ans vs 23% chez l’ensemble des malades). 

    Cet article confirme avec un suivi plus prolongé les premiers résultats et fait maintenant de la double immunothérapie une nouvelle option de traitement des mésothéliomes étendus. On peut cependant regretter que le traitement standard n’ait  été qu’une bithérapie par cisplatine ou carboplatine et pemetrexed alors que la supériorité d’une trithérapie comportant l’association cisplatine, pemetrexed et bevacizumab était démontrée par l’essai MAPS de l’IFCT (cliquer ici) et considérée comme un nouveau standard  chez les malades qui n’avaient pas de contre-indication au bevacizumab (cliquer ici)

     

     

    Thematique: Mésothéliomes
  • CONFIRM, une étude de phase III randomisée comparant Nivolumab vs Placebo dans le traitement des mésothéliomes récidivant après chimiothérapie

    3
    Revue: Lancet oncology

    Bien que les mésothéliomes n’expriment pas beaucoup PD-L1, plusieurs études de phase II ont montré que le nivolumab et l’association nivolumab et ipilimumab étaient dans ces tumeurs des traitements de deuxième ligne efficaces. C’est le cas notamment d’une étude japonaise, l’étude  MERIT (cliquer ici pour un accès gratuit), de deux études hollandaises, l’une avec le nivolumab  (cliquer ici pour un accès gratuit) et l’autre avec l’association nivolumab et ipilimumab (cliquer ici) et de l’étude française IFCT-1501 MAPS2.  Cette étude de phase II non comparative randomisait Nivolumab ou nivolumab et ipilimumab.  (cliquer ici). Toutes ces études suggéraient que le nivolumab  seul et encore plus le nivolumab associé à l’ipilimumab avait une activité en deuxième ligne et plus et pouvait entrainer des réponses et survies prolongées alors que jusqu’ici aucun traitement n’avait démontré d’activité en deuxième ligne et plus. 

    Mais, comme chacun le sait, le niveau de preuve d’études de phase II même concordantes ne suffit pas. Il est nécessaire de disposer de résultats positifs qui soient démontrés par des études de phase III. 

    C’est le but de l’étude CONFIRM qui est de démontrer l’augmentation de la survie sans progression et de la survie globale chez des patients atteints d’un  mésothéliome malin et ayant progressé après au moins une ligne de chimiothérapie. 

    CONFIRM est une étude anglaise multicentrique (24 hôpitaux) et académique réalisée en double aveugle pour comparer nivolumab à placebo. 

    Pour être inclus, les patients devait avoir un mésothéliome pleural ou péritonéal histologiquement confirmé quelqu’en soit le sous type. Ils devaient avoir reçu au moins un cycle de chimiothérapie à base de platine, progresser après ce traitement, avoir un PS de 0 ou 1 et avoir une tumeur mesurable selon RECIST. Ils ne devaient pas avoir reçu d’immunothérapie préalable, avoir des métastases cérébrales progressives ni avoir de maladie auto-immune.  Ils étaient randomisés sur le mode 2/1 pour recevoir pendant au maximum 1 an :

    • Soit 240 mg de nivolumab toutes les 2 semaines
    • Soit un placebo. 

    L’expression de PD-L1  était évaluée a posteriori sur les biopsies archivées initialement. 

    Les objectifs principaux étaient la survie sans progression appréciée par les investigateurs et la survie globale. Les objectifs secondaires étaient la réponse, les taux de survie et de survie sans progression à 12 mois, l’efficacité rapportée au statut PD-L1  et la qualité de vie qui ne sera pas rapportée dans cet article. Les effectifs étaient calculés pour mettre en évidence un HR de 0,7, soit une augmentation de survie de 6 à 8,5 mois. Il fallait inclure 336 patients. 

    Sur 532 patients dont l’éligibilité a été examinée, 332 ont été randomisés, 221 (67%)  dans le bras nivolumab et 111 dans le bras placebo. L’étude a été interrompue par l’épidémie COVID et n’a pas été reprise ensuite, sur les conseils de l’IDMC, pour les 4 patients supplémentaires qui restaient à inclure.   

    L’âge médian des patients randomisés était de 70 ans, 76 % étaient des hommes, 80 % avait un PS à 1, 95 % avait un mésothéliome pleural et 88 % une histologie épithélioïde. Enfin, 60 % des patients étaient exposés à l’amiante. Le statut PDL était disponible chez les trois quarts des patients :  il était positif chez 66 % d’entre eux. Tous les patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine et 97 % du pemetrexed. Un nombre médian de 6 doses de nivolumab et 4 doses de placebo a été reçu. Le tableau ci-dessous résume les principaux résultats 

     

    Nivolumab

    Placebo

    p

    PFS médiane (mois) 95%CI

    3 (2,8-4,1)

    1,8 (1,4-2,6)

     

    HR de PFS 95%CI 

    0,67 (0,53-0,85)

    0,0012

    PFS à un an (%)

    14,2

    7,2

     

    Survie médiane (mois) 95%CI

    10,2  (8,5-12,1)

    6,9 (5-8)

     

    HR de survie 95%CI

    0,69 (0,52-0,91)

    0,009

    Survie à un an (%)

    43,4

    30,1

     

    Taux de réponse (%)

    11

    1

     

    Durée médiane de réponse (jours)

    143

     

     

    Les survie sans progression et survie globale étaient donc significativement augmentées sans qu’une interaction entre ces paramètres et le statut PD-L1  connu chez 76% des malades n’ait pu être mise en évidence. 

    Des effets adverses conduisant à l’arrêt du traitement ont été observés chez 30/217 patients (14%) du bras nivolumab vs 3/110 (3%) du bras placebo. Des évènements secondaires rapportés au traitement sont survenus chez 74% patients (14%) du bras nivolumab vs 56% du bras placebo. Les principaux évènements secondaires rapportés au traitement de grades ≥3  étaient les diarrhées (3% vs 2%) et les réactions à l’injection (3% vs 0%). 

    Des effets adverses graves sont survenus chez 41% des patients du bras nivolumab vs 44% du bras placebo.  Aucun décès n’a été imputé au traitement.

    Même si d’autres résultats plus complets sont attendus (la dernière date de point était en juillet 2021), on peut déjà conclure de ces premiers résultats que la place du nivolumab pour le traitement de deuxième ligne du mésothéliome est maintenant démontrée par une étude à niveau de preuve élevé. 

     

  • Gemcitabine en maintenance dans les mésothéliomes : une étude randomisée de phase II

    1.02
    Revue: Lancet Respiratory Medicine

    En 2003, une étude de phase III démontrait que l’addition de pemetrexed au cisplatine prolongeait significativement la survie des patients atteints de mésothéliome (12,1 mois vs 9,3 mois et HR de décès à 0,77) (cliquer ici). Il a fallu attendre 2015 pour qu’une autre étude de phase III menée par l’IFCT sous la direction de Gérard Zalcman (cliquer ici) démontre que l’addition de bevacizumab à l’association de référence cisplatine-pemetrexed prolongeait aussi significativement la survie des patients atteints de mésothéliome (18,8 mois vs 16,1 mois  et HR de décès à 0,77) (cliquer ici). Hormis ces deux études de phase III positives, aucune autre étude de phase III n’a été positive jusqu’à février 2021 où ont été publiés les résultats d’une étude de phase III comparant cisplatine et pemetrexed à une immunothérapie par nivolumab et ipilimumab : la double immunothérapie prolongeait aussi significativement la survie des patients atteints de mésothéliome (18,1 mois vs 14,1 mois  et HR de décès à 0,74) (cliquer ici). Ainsi les trois associations cisplatine et pemetrexed, cisplatine, pemetrexed et bevacizumab et nivolumab et ipilimumab sont les trois standards recommandés actuellement par le NCCN pour le traitement des mésothéliomes diffus. 

    Une autre stratégie a été durant ces dernières années explorée par un groupe académique hollandais : l’administration d’une chimiothérapie par gemcitabine (dont l’activité a été démontrée en phase II) comme traitement de switch maintenance après la première ligne de traitement. Ce sont les résultats d’une étude randomisée de phase II qui viennent d’être publiés. 

    Pour être éligibles à cette étude, les patients devaient avoir plus de 18 ans, un mésothéliome non résécable prouvé, un PS de 0 à 2 et une maladie contrôlée  après au moins 4 cycles d’une chimiothérapie associant du pemetrexed à un sel de platine. Ils ne devaient pas avoir notamment de métastases cérébrales non contrôlées ni reçu de radiothérapie. 

    Ils étaient alors randomisés sur un mode 1/1 pour recevoir ou non  de la gemcitabine (1250 mgM2 à J1 et J8 de cycles de 21 jours). Un scanner thoracique était réalisé toutes les 6 semaines.

    L'objectif principal était la survie sans progression définie par les investigateurs et revue par un comité radiologique centralisé et indépendant. Pour détecter l’augmentation d’une survie sans progression médiane de 3,5 à 6 mois, il fallait 124 patients. 

    Entre mars 2014 et février 2019, 130 patients ont été inclus et randomisés (65 par bras). Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. La durée médiane de suivi était de 36,5 mois. 

    Le tableau ci-dessous montre que les survies sans progressions, mesurée par les investigateurs et par le comité indépendant, étaient significativement plus longues dans le bras expérimental : 

     

    Soins de support

    Gemcitabine et soins de support

    p

    PFS médiane investigateurs (mois)

    3,2 

    6,2

     

    HR de PFS investigateurs (95%CI )

    0,48 0,33-0,71)

    0,0002

    PFS médiane comité indépendant (mois)

    2,8

    5 ,3

     

    HR de PFS comité indépendant (95%CI )

    0,49 (0,33-0,72)

    0,0002

    Survie globale (mois)  

    13,4

    16,4

     

    HR de survie (95%CI )

    0,90 (0,60-1,34)

    0,60

    Des évènements secondaires de grade 3 et 4 ont été observés chez 33 (52%) patients du bras expérimental et 10 (16%) patients du bras contrôle. Il s’agissait dans le bras gemcitabine d’anémies, de neutropénies, de fatigue ou d’asthénie, de douleurs et d’infections et de douleurs, d’infections, toux et dyspnée dans le bras standard. Un décès d’origine infectieuse lié au traitement a été observé dans le bras gemcitabine.  

    Les conclusions de cette étude sont limitées par le fait que cette étude est une étude de phase II et aussi par le fait que la différence de survie sans progression est seule significative car on sait combien l’appréciation de la date de progression peut être difficile dans le mésothéliome, notamment chez certains malades dont la tumeur progresse lentement. Souvenons de plus que, du fait que la randomisation n’a concerné que des malades répondeurs ou stabilisés, ces résultats ne peuvent pas être comparés avec ceux des études dont la randomisation est initiale.  

    Les auteurs suggèrent la réalisation d’une étude de phase III qui seule pourrait démontrer un éventuel bénéfice de survie, il faudrait dans ce cas que le bras standard comporte l’association pemetrexed, cisplatine et bevacizumab … Il faudrait aussi que cette question soit considérée comme assez importante pour entreprendre  dans cette tumeur rare une étude de phase III.  

    Thematique: Mésothéliomes
  • SMART : une étude de phase II explorant l’association de chirurgie et de radiothérapie dans le mésothéliome

    1.02
    Revue: Lancet oncology

    La pneumonectomie extrapleurale qui enlève d’un bloc le poumon, la plèvre le diaphragme et le péricarde homolatéraux a été pour la première fois décrite en 1976 et surtout réactualisée en 1999 par Sugarbaker. C’est une intervention lourde  qui comprend un nombre élevé de complications et dont les résultats sont extrêmement variables dans la littérature avec des durées médianes de survie allant de 10 à 27 mois. Elle n’est recommandée que dans le cadre strict d’essais cliniques. 

    On dispose de très peu d’études randomisées telle que l’étude MARS lancée en Angleterre en 2005 et publiée en 2011dont les résultats ont été commentés sur ce site par Pierre Bonnette (cliquer ici). Cette  étude randomisée a comparé après chimiothérapie un traitement trimodal par pneumonectomie extrapleurale et radiothérapie  conventionnelle à l’abstention. Seulement 50 sur 112 patients enregistrés ont été randomisés : la survie a 1 an était de 52 % dans le bras exérèse et 73% dans le bras sans exérèse et la survie médiane était de 14.4 mois contre 19.5 mois . La conclusion de cet essai était qu’il était très difficile de conduire un essai randomisé de ce type de grande ampleur et que les effectifs réduits ne permettaient aucune conclusion décisive.

    Trois ans plus tard, une importante étude rétrospective italienne portabt sur 1365 patients a comparé la survie des patients traités par traitement médical, plerectomie et pneumonectomie extrapleurale : les durées médianes de survie étaient respectivement de 11,7, 20,5 et 18,8 mois et les taux de survie à 5 ans de 4, 10 et 12%. Cependant aucune conclusion n’était possible, non seulement parce qu’il s’agit d’une étude rétrospective mais surtout par ce que les caractéristiques des patients n’étaient mas les mêmes (cliquer ici).   

    L’étude SMART dont les résultats définitifs sont publiés ce mois-ci dans le Lancet Oncology est une étude de phase II monocentrique académique canadienne associant d’abord une  radiothérapie à modulation d'intensité (IMRT) puis une pneumonectomie extrapleurale. 

    Pour être inclus dans cette étude, les patients devaient avoir au moins 18 ans,  un PS de 0 à 2,  un VEMS d’au moins 40 % des valeurs théoriques et une DLCO d’au moins 45 %. Ils devaient avoir un mésothéliome de stade cT1-3 N0M0, (c'est à dire n’atteignant pas la plèvre contro-latéral, le péritoine, le poumon, les organes du médiastin, le myocarde, les vertèbres et ne présentant pas d’épanchement péricardique). Ce TNM était établi à partir des résultats du scanner et de la TEP-FDG. Ils devaient être enfin être jugés par un chirurgien comme ayant une tumeur résécable. Entre 2008 et 2013 le staging médiastinal n’était pas requis. Il l’était en revanche à partir de 2013 chez les malades qui avaient des ganglions suspects au scanner ou à la TEP-FDG.

    Le clinical target volume (CTV) était définie par l’hémithorax homolatéral du début du thorax jusqu’à l’insertion du diaphragme et il incluait les sites de biopsie et de drainage. Sur ce CTV était administrées 5 fractions en une semaine pour une dose totale de 25 Gy. Le GTV était défini par l’ensemble des images tumorales identifiées au scanner et au TEP-FDG. Les zones jugées à haut risque recevaient en même temps 5Gy. 

    La pneumonectomie extrapleurale était planifiée 1 semaine après la fin de cette radiothérapie néoadjuvante. Il était proposé aux patients qui avaient un envahissement ganglionnaire décelé à l’intervention 3 cycles de chimiothérapie adjuvante qui devaient être administrés dans les 24 semaines qui suivaient la pneumonectomie extrapleurale.

    Ensuite une surveillance à des dates précises était organisée. 

    L'objectif principal était la faisabilité définie par la proportion de patients non décédés dans les 30 jours post-opératoires et sans toxicité de grades 3 ou 4. Les objectifs secondaires étaient les modalités de récidive en dehors de l’hémithorax atteint, les complications des traitements, la survie sans maladie et la survie globale, et enfin les récidives au sein de l’hémithorax atteint. L’hypothèse définie par l’objectif principal était que, à 30 jours, la mortalité ne devait pas excéder 8% et que le taux de complications de grades 3 et 4 ne devait pas excéder 35 %.

    Résultats

    De 2008 à 2019, 96 des 532 patients examinés ont été considérés comme éligibles et ont été inclus dans l’étude. Quarante-cinq d’entre eux (47 %) avaient un bilan  médiastinal par EBUS ou médiastinoscopie négatif. Malgré cet effort pour n’inclure que des patients réellement N0, 60 patient (62 %)  avaient en postopératoire des ganglions envahis. Cinq d’entre eux avaient par ailleurs une extension trans-diaphragmatique de la tumeur vers le péritoine.

    Chez tous les patients inclus, la radiothérapie n’a pas entraîné de complications de grade ≥3. La pneumonectomie extrapleurale a été effectué après un délai médian de 5 (2-12) jours et le seul effet adverse de la radiothérapie retenu a été la constatation d’un épaississement de la paroi œsophagienne découvert lors de l’intervention chez 20 patients.

    Quarante-sept  (49%) patients ont eu une toxicité de grade 3 (n=33) ou 4 (n=14) dans les 30 jours qui suivaient la pneumonectomie extrapleurale (fibillation atriale, pneumopathies, thromboses chylothorax, hémothorax etc). Un seul patient est décédé dans les 30 jours. L’un des deux objectifs, celui de la mortalité à 30 jours,  était donc atteint. 

    La chimiothérapie post-opératoire a été envisagée chez 49 des 60 patients N+ mais n’a été débutée que chez 13 patients et achevée seulement chez 7. 

    Avec un suivi médian de 46,8 mois, la durée médiane de survie était de 24,4 mois. Dans une analyse multivariée post-hoc, l’histologie (la survie des formes épithéliales était meilleure que celles des formes biphasiques), le statut ganglionnaire, et le taux de complications de grade 4 étaient les facteurs indépendamment associé à la survie.

    La durée médiane de survie sans récidive était de 18 mois, les deux sites de récidive les plus fréquents étaient le poumon contro-latéral et la cavité péritonéale. 

    De cette étude qui ne démontre en rien l’intérêt de cette association d’une radiothérapie à modulation d'intensité (IMRT) puis une pneumonectomie extrapleurale, plusieurs informations peuvent être retenues 1) moins de 20% des patients examinés ont été éligibles à cette association. 2) Malgré un staging médiastinal rigoureux réalisé dans plus de la moitié de la durée de l’étude 62% de tous ces malades classés cN0 étaient en fait pN+, presque tous pN1. 3) Bien qu’il ait été prévu de réaliser une chimiothérapie chez ces malades pN+ seul un tout petit nombre a pu recevoir ce traitement. L’intérêt du traitement multimodal du mésothéliome reste bien difficile à démontrer.  

     

  • CheckMate 743 : une étude de phase III explorant l’immunothérapie par Nivolumab et ipilimumab en première ligne dans le mésothéliome

    3
    Revue: Lancet

    En 2003 étaient publiés les résultats d'une étude de phase III qui comparait chez 456 patients atteints de mésothéliome cisplatine à cisplatine et pemetrexed et qui pour la première fois démontrait qu’une bithérapie par cisplatine et pemetrexed augmentait significativement la survie des patients (9,3 vs 12 mois) et  devenait ainsi le traitement de référence du mésothéliome (cliquer ici). Il a fallu attendre 12 ans pour que ce standard évolue du fait des résultats d’une autre étude de phase III promue par l’IFCT et dont Gérard Zalcman était l’investigateur principal, chez 448 patients. Cette étude, dont les résultats ont été publiés en 2015, démontrait que l’association cisplatine, pemetrexed et bevacizumab augmentait significativement la survie par rapport à la bithérapie de référence (18,7 mois vs 16,1 mois)  (cliquer ici). Cette triple association devenait ainsi l’un des standards du NCCN (cliquer ici).

    Plus récemment, les résultats de deux études de phase II, l’étude INITIATE (cliquer ici) et l’étude IFCT-1501 MAPS 2 (cliquer ici), explorant l'immunothérapie en deuxième ligne, objectivaient respectivement des taux de réponse à 29 et 28% sous une immunothérapie de deuxième ligne par nivolumab et ipilimumab, des survie sans progression à 6,2 et 5,6 mois et surtout des durées de réponse prolongées à 14,3 et 8,3 mois. Ces résultats intéressant ont conduit le NCCN à propose cette double immunothérapie comme l’un des traitements possible en deuxième ligne (cliquer ici)

    Il était donc logique d’explorer cette double immunothérapie dès la première ligne en la comparant à une chimiothérapie par cisplatine et pemetrexed . 

     

    C’est l’objectif de cette étude de phase III, l’étude CheckMate 743 dont les résultats sont à nouveau susceptibles de faire évoluer ces standards. 

    Il s’agit d’une étude internationale et randomisée de phase III conduite dans 103 hôpitaux et 21 pays. Les patients éligibles devaient avoir un mésothéliome thoracique non résécable, un PS ≤1, ils pouvaient avoir reçu une radiothérapie palliative au préalable. Ils devaient aussi avoir une tumeur mesurable. Ils ne devaient pas avoir de métastase cérébrale, à l’exception des métastases cérébrales asymptomatiques traitées par radiothérapie stéréotaxique et non évolutives depuis trois mois. Il ne devaient pas avoir de maladie auto-immune. 

    Après que tous les participants aient reçu un traitement par acide folique et vitamine B12, ils étaient randomisés (mode 1/1 et stratification selon le sexe et l’histologie épithélioïde ou non) pour recevoir :

    • Nivolumab à 3 mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab à 1 mg/kg toutes les 6 semaines,
    • Soit une chimiothérapie associant 75 mg/m2 de cisplatine ou carboplatine AUC 5 et pemetrexed à 500 mg/m2 toutes les 3 semaines. L’absence de bevacizumab dans le bras comparateur était, selon les auteurs, justifiée par le fait que ce standard n’était pas admis partout. 

    Les traitements ultérieurs étaient laissés à la discrétion des investigateurs. 

    L'objectif principal était la survie. Les objectifs secondaires étaient  la survie sans progression, le taux de réponse, la date d’apparition de la réponse, la durée de réponse, le taux de contrôle de la maladie. Il était prévu d’analyser ces objectifs chez tous les malades et par catégories d’expression de PD-L1. La tolérance était un objectif exploratoire.   Il était prévu d’inclure et de randomiser 600 patients et d’observer 473 décès pour détecter un HR à 0,72. Une analyse intermédiaire était prévue à 403 décès.

    Résultats

    De 2016 à 2018, 713 patients ont été inclus dont 605 étaient éligibles et ont été randomisés (303 dans le groupe expérimental et 302 dans le bras standard). 

    Au moment de l’analyse intermédiaire défini plus haut le suivi médian était de 29,7 mois et le suivi minimum de 22,1 mois. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

    Le tableau ci-dessous montre que l’objectif principal  a été atteint pour l’ensemble des malades :

     

    Nivolumab et Ipilimumab

    Platine et Pemetrexed

    p

    Survie médiane (mois) 95%CI

    18,1(16,8-21,4)

    14,1 (12,4-16,2)

     

    HR (96,6% CI)

    0,74 (0,60-0,91)

    0,0020

    Survie à 1 an (%)

    68

    58

     

    Survie à 2 ans (%)

    41

    27

     

    La supériorité de l’immunothérapie était plus importante chez les patients qui avaient une histologie non épithélioïde (HR 0,46 (95%CI : 0,31-0,68) que chez ceux qui avaient une histologie épithélioïde (HR 0,86 (95%CI : 0,69-1,08). Ceci ne s’explique pas par une moindre efficacité dans les formes épithélioïdes car la durée médiane de survie des malades traités par immunothérapie était la même dans les formes non épithélioïdes et épithélioïdes (18,1 vs 18,7 mois) mais par une moins grande activité de la chimiothérapie dans les formes non épithélioïdes que dans les formes épithélioïdes (8,8 vs 16,5 mois). 

    Le bénéfice de l’immunothérapie était supérieur chez les malades qui exprimaient PD-L1  à au moins 1% (HR 0,69 (95%CI : 0,55-0,87)  à celui observé chez les malades qui n’exprimaient pas PD-L1  (HR 0,94 (95%CI : 0,62-1,40). Cependant comme pour l’anatomo-pathologie, alors que les durées médianes de survie étaient similaires sous immunothérapie que les malades expriment ou non PD-L1  (18 et 17,3 mois),   elles étaient supérieures sous chimiothérapie chez les malades qui n’exprimaient pas PD-L1  (16,5 vs 13,3 mois). 

    A noter enfin que dans le groupe expérimental 44 % des patients ont reçu un traitement ultérieur donc 3 % une immunothérapie. Dans le bras chimiothérapie 41 % ont reçu un traitement ultérieur dont 20 % une immunothérapie. 

    Avec une  durée de suivi minima pour la survie sans progression de 19,8 mois, la PFS médiane était la même dans les deux bras (6,8 vs 7,2 mois). En revanche le taux de PFS à 2 ans était plus élevé dans le bras immunothérapie que dans le bras chimiothérapie (16 vs 7%). 

    Si dans les bras immunothérapie et chimiothérapie les taux de réponse étaient les mêmes (40 vs 43%) ainsi que le temps jusqu’à réponse (2,7 vs 2,5 mois), en revanche les durées de réponse étaient plus prolongées sous immunothérapie (11 vs 6,7 mois). Ainsi les proportion de patients en réponse étaient supérieurs dans le bras immunothérapie à 1 an (47 vs 26%) et à 2 ans 32 vs 8%). 

    Les taux d’évènements secondaires rapportés au traitement de grade de grades 1-2 3 et 4 étaient respectivement de 49%, 26% et 4 % sous immunothérapie et de 50%, 26% et 6% sous chimiothérapie. Les plus fréquents étaient la diarrhée, le prurit et les rash sous immunothérapie et la nausée, l’anémie et la fatigue  sous chimiothérapie.  Trois (1%) décès rapportés au traitement sont survenus dans le bras immunothérapie (pneumopathie, encéphalite et insuffisance cardiaque) et un (<1%) dans le bras chimiothérapie (aplasie). 

    Cet article marque un nouveau progrès important dans le traitement des mésothéliomes et cette association est déjà considérée avec cisplatine et pemetrexed et bevacizumab, cisplatine et pemetrexed comme l’un des 3 standards de traitement du mésothéliomes pour le NCCN (cliquer ici). De nombreuses questions se posent maintenant telles que l’association du bevacizumab à l’immunothérapie ou le développement de l’association immunothérapie et chimiothérapie dans le mésothéliome.

     

    Étiquette:
  • Faut-il faire une chimiothérapie de maintenance dans le mésothéliome ? L’étude CALGB 30901

    2.01
    Revue: Clinical Lung Cancer

    Il y a près de 20 ans que plus de 450 patients atteints de mésothéliome ont été randomisés pour recevoir soit du cisplatine, soit du cisplatine et du pemetrexed : la survie des patients randomisés dans le bras qui associait cisplatine et pemetrexed était significativement supérieure à celle des patients randomisés dans le bras standard et l’association cisplatine et pemetrexed est devenue depuis cette date la chimiothérapie standard du mésothéliome (cliquer ici). Est-il utile, comme c’est le cas pour le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes, de proposer aux patients contrôlés par ce traitement un traitement de maintenance ? C’est la question que pose cette étude de phase II menée par le CALGB. 

    Dans cette étude, les patients atteints de mésothéliome et répondeurs ou stabilisés après 4 à 6 cycles d’un traitement par pemetrexed et cisplatine ou carboplatine étaient randomisés pour recevoir ou non un traitement de maintenance par pemetrexed aux mêmes doses. Ils étaient stratifiés selon le sel de platine reçu (carboplatine vs cisplatine), le nombre de cycles d’induction (6 vs moins de 6) et le type histologique (épithélioïde ou non). L'objectif principal était la survie sans progression calculée à partir de la date de randomisation. Il fallait pour prouver le bénéfice de la chimiothérapie de maintenance que celle-ci passe de 3 à 6 mois, ce qui nécessitait d’observer 57 événements chez 63 patients randomisés. Une analyse intermédiaire était prévue après 28 événements. 

    Résultats

    L’analyse intermédiaire de l’étude commencée en 2010 a été réalisée comme prévu après 28 événements en 2015 et la poursuite de l’essai a été conseillée mais l’essai a été fermée 1 an plus tard après que seulement 49 patients éligibles aient été randomisés. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. Moins de la moitié des patients ont reçu 6 cycles d’induction et les ¾ ont reçu du carboplatine. Un nombre médian de 4 cycles de pemetrexed (1-33) a été administré. 

    La survie sans progression médiane était similaire dans les 2 bras : 3 mois dans le bras observation et 3,4 mois dans le bras pemetrexed (HR = 0,99 (0,51-1,90),  p = 0,97). 

    La survie médiane était de 11,8 mois dans le bras standard et de 16,3 mois dans le bras pemetrexed mais cette différence n’était pas significative (HR=0,86 (0,44-1,71, p = 0,67).

    Les principales toxicités de grade ≥4 dans le bras pemetrexed  étaient l’anémie (8%), la lymphopénie (8%), la neutropénie (4%), et la fatigue (4%). 

    Cette étude est la première étude qui s’interroge sur l’utilité d’un traitement de maintenance de continuation dans le mésothéliome. Retenons qu’elle n’a pas démontré qu’après 4 à 6 cycles de pemetrexed et carboplatine ou cisplatine, une chimiothérapie de maintenance prolonge significativement la survie sans progression. Une des explications possibles pourrait être qu’un certain nombre de patients sont souvent à nouveau contrôlés lors de la reprise du pemetrexed à la progression.  

    Retenons néanmoins que les conclusions de cette étude sont très limitées par les effectifs réduits de celle-ci, d’autant que le nombre de cycles d’induction et l’utilisation du cisplatine ou du cisplatine n’étaient même pas les mêmes pour tous les malades.  Il est certain qu’il eut été préférable pour répondre à cette question de réaliser une étude de phase III avec de effectifs largement supérieurs et de choisir la survie globale comme objectif principal. 

    Enfin depuis l’essai de phase III IFCT-MAPS, l’addition du  bevacizumab qui est poursuivi en maintenance a été démontrée comme supérieure à l’association cisplatine et pemetrexed de sorte que l’association cisplatine, pemetrexed et bevacizumab est devenue un standard (cliquer ici) que ces résultats ne modifient pas. 

    Thematique: Mésothéliomes
    Étiquette:
  • Durvalumab et chimiothérapie en première ligne dans le mésothéliome : une étude de phase II

    1.02
    Revue: Lancet oncology

    L’arrivée de l’immunothérapie dans l’arsenal thérapeutique du mesothéliome pleural, seule ou en association, constitue un vrai espoir aux vues des données issues des études récentes. L’association Ipilimumab + Nivolumab évaluée dans l’essai Check Mate 743 devrait prochainement obtenir une AMM dans cette indication. D’autres essais ont comparé les inhibiteurs de points de contrôle versus  chimiothérapie, en deuxième ligne ou au-delà, mais jusqu’à présent le durvalumab n’avait pas été évalué associé à un doublet de chimiothérapie. A ce jour, le lien entre bénéfice thérapeutique et niveau d’expression de PDL1 n’a pas été démontré dans le mesothéliome et l’objectif principal idéal pour évaluer l’efficacité n’est pas connu. 

    L’étude rapportée ici est un essai de phase II multi sites, simple bras en ouvert conduit en Australie dans 9 centres. Tous les sous types histologiques de mesothéliome étaient incluables. Les patients étaient traités par chimiothérapie associant cisplatine 75 mg/m2 et pemetrexed 500 mg/m2 toutes les trois semaines, avec du durvalumab en dose fixe à 1125 mg (ce qui correspond à la même dose intensité que le schéma à 1500 mg toutes les 4 semaines) le même jour que la chimiothérapie toutes les trois semaines, pour un maximum de 6 cycles. Le durvalumab pouvait être continué en maintenance pour 12 cycles supplémentaires chez les patients n’ayant pas progressé et ayant une tolérance satisfaisante. L’objectif principal était la survie sans progression à 6 mois et les objectifs secondaires comprenaient entre autres, les taux de réponses, la survie globale et l’évaluation des toxicités. L’étude a débuté par une phase de run in en 3+3 afin de détecter d’éventuelles toxicités limitantes. Aucune n’a été mise en évidence après les 6 premiers patients. Au total 55 patients ont été recrutés (54 éligibles). Ce sont 31 patients (57%) qui sont vivants et sans progression à 6 mois. La médiane de PFS est de 6.9 mois (CI95% 5.0-9.0). Vingt-six patients ont présenté une réponse partielle. Il n’est rapporté aucune réponse complète. On notera que 2 patients (4%) ont présenté une pseudo progression avec initialement majoration de leur masse tumorale. Ces patients n’ont pas été comptés comme répondeurs car seule la première évaluation était comptabilisée. En analyse exploratoire post hoc, on retrouve des réponses dans tous les types histologiques, y compris les biphasiques et les desmoplastiques. La survie globale était de 18.4 mois (95% CI 13·1–24·8) et le taux de survie à 2 ans était de 37% (26-52). Aucun décès n’a été attribué au traitement. La tolérance est tout à fait acceptable, 9% des patients ayant eu des effets secondaires graves considérés comme possiblement liés au durvalumab (insuffisance rénale, insuffisance surrénalienne…). Huit ont été de grade 3-4 et 7 patients ont été traités par fortes doses de corticoïdes. 

    Il n’a été retrouvé aucun lien entre l’expression positive ou non de PDL1 et la survie sans progression, ni aucun lien entre le niveau d’expression chez les PDL1 positifs et la survie sans progression.

    L’étude montre donc une efficacité de l’association chimiotherapie+durvalumab. Les auteurs soulignent que parmi les patients qui ont dû arrêter le durvalumab après les 12 cycles de maintenance alors qu’ils étaient en réponse, la plupart ont alors progressé. Les 2 pseudo progressions constatées dans cet essai sont assez étonnantes compte tenu du fait qu’il s’agit d’une étude avec de la chimiothérapie combinée. Les auteurs soulignent que ce fait devrait être pris en compte pour les futures études dans lesquelles les investigateurs devraient à leur sens être autorisés à poursuivre le traitement même en cas de progression précoce (si l’état général du patient est compatible bien évidemment). Il n’a pas été retrouvé ici de lien entre l’efficacité du traitement et l’expression de PDL1, ce qui a été évoqué dans d’autres essais mais nécessite encore d’être plus solidement validé.

    Les auteurs soulignent par ailleurs quelques faiblesses de leur étude comme le caractère mono bras estimé uniquement à préparer l’éventuelle phase 3, et le fait que le bevacizumab n’a pas été inclus dans le schéma de traitement (le design de l’étude ayant été établi avant la communication des résultats de MAPS). Une étude de phase 3 est en préparation. 

     

  • La Lurbinectedine : une nouvelle molécule active dans le mésothéliome.

    1.02
    Revue: Annals of Oncology

    La lurbinectedine est une nouvelle molécule proche de la trabectidine qui bloque la transcription dans les cellules tumorales et qui a déjà été explorée en phase I/II dans plusieurs tumeurs.  En oncologie thoracique des résultats préliminaires  intéressants ont été observés dans le cancer bronchique à petites cellules et le mésothéliome. 

    L’étude dont les résultats sont présentés ici est une étude multicentrique de phase II monobras qui a été menée en Suisse et en Italie par le groupe SAKK. 

    Pour être inclus les patients devait avoir au moins 18 ans, un mésothéliome confirmé, un PS ≤1, et avoir progressé pendant ou après une ligne de chimiothérapie comportant platine et pemetrexed. Ils pouvaient également avoir reçu une immunothérapie. Les métastases cérébrales ou méningées étaient en revanche des facteurs d’exclusion.

    La lurbinectedine était administrée par voie iv à la dose de 3,2 mg/m2 toutes les 3 semaines. L'objectif principal était la survie sans progression à 12 semaines. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, la survie globale, le taux de réponses objectives et la tolérance. Dans un plan à 2 étapes de Simon, l’hypothèse nulle p0 était un taux de survie sans progression à 12 semaines ≤35%. Avec  p1 ≥55%, il fallait au minimum 39 sujets dont 21 pour la première étape.

    Au total 42 patients ont été inclus dont 7 femmes, une répartition presque égale de PS 0 et 1, une grande majorité d’histologie épithélioïde (78%).  Les 3/4 des patients n’avaient pas reçu d’immunothérapie et les 2/3 des patients avaient progressé plus de 6 mois après le début de la chimiothérapie. 

    L’analyse des 21 premiers patients montrait qu’à 12 semaines 11 (52,4%) n’avaient pas progressé de sorte que l’étude a été poursuivie. L'objectif principal était atteint chez 22/42 patients (52,4% ; 90%CI 38,7-63,5%, p =0,015). 

    Avec une durée médiane de suivi de 15,8 mois, la survie sans progression médiane était de 4,1 mois et la survie médiane de 11,1 mois.

    Une réponse complète, une réponse partielle et 20 stabilités ont été observées. La durée médiane de contrôle de la maladie était de 6,6 mois. Le type histologique et la durée de survie sans progression lors du premier traitement n’influençait pas ces résultats.    

    Des évènements secondaires rapportés au traitement de tous grades ont été observés chez 90% des patients et des évènements secondaires rapportés au traitement de grade 3 et 4 ont été observés chez 50% des patients. Ces derniers comportaient principalement des neutropénies (23,8% dont 11,9% de neutropénies fébriles) et des fatigues (16,7%). Aucun décès n’a été attribué à la lurbinectedine. 

    Ces résultats observés en deuxième ligne sont intéressants si on les compare à des résultats observés avec d’autres traitements. Il serait maintenant nécessaire de les confirmer en phase III, mais avec quel comparateur ?  

      

    Thematique: Mésothéliomes
  • Recherche de translocation ALK et mésothéliome péritonéal des sujets de moins de 40 ans.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les mésothéliomes se développent sur la plèvre dans 75% des cas et sont le plus souvent liés à une exposition à l’amiante. Pour les mésothéliomes qui se développent dans le péritoine, une exposition à l’amiante est plus rarement retrouvée. L’interrogatoire ne retrouve pas souvent d’exposition à l’amiante et chez les malades jeunes ou très jeunes le long temps de latence qui est décrit entre l’exposition éventuelle à l’amiante et le mésothéliome est souvent incompatible avec le rôle d’une exposition. Il est possible que chez ces malades la présence de mutations oncogéniques comme BAP1 puisse jouer un rôle (cliquer ici)

    Il y a 3 ans, la présence d’une translocation ALK a été décrite chez une enfant de 10 ans qui présentait un mésothéliome péritonéal et HUNG et al ont en 2018 identifié 3 réarrangements ALK avec de nouveaux partenaires de fusion (STRN, ATG6L1 et TPM1) dans une série de 88 patients atteints de mésothéliomes péritonéaux (cliquer ici pour un accès gratuit) : il s’agissait de jeunes femmes chez lesquelles il n’a pas été retrouvé de fibres d’amiante.  

    Le but de cette étude est d’effectuer cette recherche chez des patients de moins de 40 ans enrôlés dans une cohorte prospective américaine du NCI.  

    Cette cohorte était composée de 32 malades dont 14 étaient des femmes.  Trente présentaient une histologie épithélioïde. Plus des trois quarts (78 %) présentaient un mésothéliome péritonéal et 5 seulement un mésothéliome pleural. L’âge de ces patients était inférieur à 20 ans dans 3 cas, entre 21 et 30 dans 14 cas, et entre 31 et 40 dans 15 cas. Seulement 5 patients présentaient une notion d’exposition à l’amiante est 3 des antécédents de radiothérapie. Tous ces patients ont été explorés par FISH. 

    Deux de ces 32 patients, une jeune fille de 14 ans et un homme de 27 ans, qui présentaient un mésothéliome péritonéal sans exposition à l’amiante ni à la radiothérapie,  présentaient une translocation ALK.  Le deuxième patient a reçu du crizotinib mais n’a pas poursuivi ce traitement du fait d’effets secondaires. Il est décédé 4 mois après le début de ce traitement. Le partenaire de fusion était STRN chez la première patiente mais il n’a pas été identifié chez le second. 

    Cette description de deux nouveaux cas rend souhaitable la recherche de translocation ALK chez les jeunes patients qui ont un mésothéliome péritonéal compte tenu des possibilités thérapeutiques qui s’offriraient devant une recherche positive.  

     

     

    Thematiques: ALK, Mésothéliomes
  • Champs électriques de faible intensité et chimiothérapie dans la mésothéliome : l’étude de phase II STELLAR

    1.02
    Revue: Lancet oncology

    La publication rapportée ici sort un peu des sentiers battus puisqu’il s’agit d’évaluer l’apport d’une irradiation par champs électriques de faible énergie (150 MHz) administrés en deux champs perpendiculaires sur le thorax, à domicile, de façon quotidienne, associée à une chimiothérapie par sel de platine et pemetrexed, chez des patients présentant un mésothéliome pleural malin inopérable. Cette technique de champs électriques a montré un intérêt dans différents types de tumeurs (glioblastomes, tumeurs ovariennes, cancer du pancréas), en créant semble-t-il des lésions dans les structures indispensables à la mitose. 

    Il s’agit d’une étude prospective de phase II mono bras, multicentrique et internationale, qui a inclus 80 patients, d’âge médian 67 ans, tous caucasiens, majoritairement avec un PS à 0 (56%), localement avancés (84%) et avec des formes épithélioïdes de la maladie (66%).

    Compte tenu des difficultés d’évaluation de la réponse de ce type de maladie, c’est la survie globale qui a été choisie comme objectif principal. 

    Finalement, ce sont 78 patients qui ont été traités, avec un nombre médian de cycles de chimiothérapie de 6. 

    Le suivi médian des patients était de 12.5 mois, 43 patients ayant un suivi de plus de 12 mois. La médiane de survie globale était de 18.2 mois (95% CI 12.1–25.8) la survie à 1 an de 62.2% (95% CI 50·3–72.0) et à 2 ans de 41.9% (28.0–55.2). La médiane de SSP était de 7.6 mois (95% CI 6.7–8.6). Le bénéfice, en analyse post-hoc, semble plus important chez les 53 patients ayant une forme épithélioïde avec une médiane de survie globale de 21.2 mois (95% CI 13.2–25.8) contre 12.1 mois (7·9– [NR]) chez les 27 patients ayant une forme non épithélioïde. Aucun excès de toxicité n’a été noté.

    Il s’agit d’une nouvelle technique basée sur un rationnel fort, approuvée par la FDA dans le traitement du glioblastome à partir d’une étude de phase III positive. Le mésothéliome, de par son pronostic et son besoin de nouveau traitement important constitue un modèle particulièrement intéressant. L’ensemble du thorax peut être inclus dans le champ électrique. Il n’y a pas de toxicité rédhibitoire. On notait 56% de réaction cutanée légère à modérée dans le champ. L’efficacité semble prometteuse notamment si l’on regarde la survie à 1 an et à 2 ans.  Peut être une affaire à suivre….

     

     

     

    Thematique: Mésothéliomes

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