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Immunothérapie

  • PACIFIC : sous durvalumab en maintenance après radiochimiothérapie, le taux de survivants à 4 ans reste supérieur de 13% à ce qu’il est sous placebo.

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    En septembre 2017, nous commentions sur ce site les premiers résultats de l’étude PACIFIC (cliquer ici).  Cette étude randomisée de phase III avait comparé chez 709 malades atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade III non résécable qui n’avaient pas progressé après une radiochimiothérapie soit du durvalumab à 10 mg/kg IV toutes les deux semaines, soit un placebo. Un important et significatif bénéfice de survie sans progression était observé. Un peu plus tard d’autres résultats, également commentés sur ce site ont montré qu’il existait aussi un bénéfice significatif de survie  (cliquer ici)  qui persistait à 3 ans (cliquer ici)  à une date de point le 31 janvier 2019 . 

    Ce sont de nouveaux résultats actualisés en mars 2020, avec un temps médian de suivi de 34,2 mois, qui sont présentés ici. 

    Survie

    A cette date, 51,9% des patients du bras durvalumab et 62,9% des patients du bras placebo sont décédés. 

    La réduction du risque de décès sous durvalumab reste identique à 29% (HR = 0,71, 95% CI : 0,57-0,88). La durée médiane de survie est maintenant atteinte dans les deux bras : elle est de 47,5 mois sous durvalumab vs 29,1 mois sous placebo. Le taux  de survie à 4 ans est de 49,6% sous durvalumab et  de 36,3% sous placebo. Le bénéfice de survie profite à tous les sous-groupes de patients à l’exclusion de ceux dont le statut PD-L1 est négatif (HR = 1,05, 95% CI : 0,69-1,62). 

    Survie sans progression 

    La réduction du risque de progression ou décès sous durvalumab est de 45 % (HR = 0,55, 95% CI : 0,44-0,67). La durée médiane de survie sans progression est respectivement de 17,2 mois et 5,6 mois dans le groupe expérimental et dans le groupe placebo. Le taux  de survie sans progression à 4 ans est de 35,3% sous durvalumab et  de 19,5% sous placebo. Ce bénéfice de PFS profite à tous les sous-groupes de patients.

    Traitement post-progression

    Après progression 47,3% des patients du bras durvalumab et 58,2% de ceux du bras placebo ont reçu un nouveau traitement anti-cancéreux : 11,6% et 28,3% ont reçu une immunothérapie et le temps jusqu’à la seconde progression ou au décès était plus long chez les malades qui ont reçu une immunothérapie. 

    Ces nouvelles données confirment les premiers résultats de l’étude PACIFIC 

  • Tolérance de l’association Pemetrexed, Platine et Pembrolizumab : de nouveaux résultats de l’étude KEYNOTE-189

    2.01
    Revue: Lung Cancer

    L’arrivée des inhibiteurs de points de contrôles immunitaires en première ligne thérapeutique des CBNPC a considérablement modifié la prise en charge des patients, notamment en ce qui concerne la gestion des effets secondaires. Le standard actuel, sur la base des résultats de l’essai KEYNOTE 189 (cliquer ici) et (ici), pour les cancers non épidermoïdes éligibles, est une triple association de platine/pemetrexed/pembrolizumab pour 4 cycles, suivie de pemetrexed/pembrolizumab en maintenance jusqu’à toxicité ou échappement thérapeutique. Néanmoins, les données de vie réelles publiées depuis les approbations de ce schéma par les agences américaines et européennes, montrent que le traitement de maintenance est très souvent basé sur une monothérapie soit par pemetrexed, soit par pembrolizumab voire un switch de l’un vers l’autre, plus souvent que par une association comme c’était le cas dans l’essai princeps. Les auteurs de la publication rapportée ici ont émis l’hypothèse que ces pratiques étaient liées à la perception que pouvaient avoir les cliniciens de la toxicité de cette association pemetrexed/pembrolizumab, notamment au niveau rénal. Ils se sont donc intéressés au profil de tolérance de la double maintenance, dans l’essai KEYNOTE 189, pour tenter d’expliquer la pratique constatée en vraie vie. L’analyse reprend les données de 405 (98.9 %) patients sous pemetrexed/pembrolizumab/platine et 202 (98.1 %) du bras pemetrexed/placebo/platine (correspondant à la population réellement traitée). Un sous-groupe de patients de respectivement 310 (76.5 %) et 135 (66.8 %) a été analysé, correspondant aux patients ayant reçu plus de 5 cycles de pemetrexed. 

    Dans les deux bras de l’étude, la grande majorité des effets secondaires non hématologiques sont survenus durant la phase d’induction, avec un temps médian de résolution de deux semaines. Seules les pneumopathies (qui survenaient aux environs de la 18eme semaine) et les insuffisances rénales aigues faisaient exceptions, et ont conduit à l’arrêt du pembrolizumab dans respectivement 3% et 2% des cas. Les effets secondaires hématologiques de grades >3 survenaient là aussi très majoritairement durant les 4 premiers cycles. Le pourcentage d’arrêt de traitement par pembrolizumab et/ou pemetrexed au-delà de la phase d’induction ne dépasse pas 3%. L’incidence des effets de grades >3 n’augmente pas au fil des cycles quel que soit le bras de traitement.

    Ces données sont certes à considérer avec prudence car elles sont analysées en post hoc, non planifiées, et ne concernent que les patients ayant reçu plus de 5 cycles de pemetrexed (excluant de fait les progresseurs avant ce stade), mais elles sont néanmoins assez rassurantes et s’approchent des considérations utiles de la vraie vie (seuls les non progresseurs sont traités par la double maintenance). La toxicité rénale potentielle des deux molécules associées peut être une crainte pour les cliniciens qui redoutent d’obérer les lignes ultérieures par une toxicité qui n’aurait pas récupérée. L’insuffisance rénale est décrite avec chacune de ces molécules séparément mais est effectivement plus fréquente en cas d’association. Même si la tentation est grande d’épargner d’éventuelles toxicités à nos patients, même si certains schémas peuvent laisser penser que l’on peut « désescalader » les doses de chimiothérapie (étude CheckMate 9LA par exemple), il est important de rappeler que l’on ne peut espérer reproduire les résultats obtenus dans les essais princeps si on ne respecte pas, en vie réelle, les schémas de traitement tes que prévus dans les études.

    Étiquette:
  • Faut-il administrer après radiochimiothérapie du durvalumab en maintenance aux patients atteints de CBNPC de stades III mutés EGFR ou HER2 ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le standard actuel de traitement pour les CBNPC de stades III non opérables, fait appel à une induction par radio-chimiothérapie (idéalement concomitante) suivie, en l’absence de progression, par une consolidation par durvalumab (Ac anti PDL1) pendant un an, sur la base des résultats de l’essai PACIFIC (cliquer ici) et (ici)

    L’immunothérapie par inhibiteurs de point de contrôle est classiquement considérée comme moins efficace, en situation métastatique, en cas de mutation des récepteurs de la famille HER (qu’il s’agisse de HER1 encore appelé EGFR, ou d’HER2). Ces patients étaient relativement peu représentés dans PACIFIC (6% de patients EGFR mutés, et pas de précision pour HER2) mais parmi les 43 patients traités, 28 (55.8%) étaient décédés lors de l’actualisation à 4 ans, ce qui semble être très supérieur à l’ensemble de la population incluse. 

    La question de l’efficacité de ce schéma thérapeutique en cas de mutation HER peut donc se poser. C’est l’objet de cette série rétrospective mono centrique rapportée par Jessic Hellyer et al.  qui a inclus 36 patients traités par RT/CT puis durvalumab selon le schéma de l’essai PACIFIC, au Stanford Cancer Institute entre 2018 et 2020. Cette étude compare les patients HER mutés (n=14) aux patients HER sauvages (n=22). Le niveau d’expression de PDL1 était évalué par Ac 22C3. Les seuils retenus étaient 1% et 25%. Le suivi médian était de 14.5 mois pour les deux groupes de patients.

    Lorsque l’on compare la survie sans récidive selon a présence de mutation ou non, la médiane de DFS était de 7.5 mois chez les patients mutés versus non atteinte chez les patients sauvages, (HR=2.8, 95% CI: 1.02– 7.67, p= 0.04).  La survie globale des patients à la date de point n’était pas mature. 

    On retrouve une moins bonne survie sans récidive parmi les patients PDL1<1% (6.2 mois versus non atteinte pour les patients PDL1>1%, p = 0.006). Si l’on regarde cette survie sans récidive en fonction de l’existence de mutations HER ou non, on retrouve ce caractère significatif du niveau d’expression de PDL1 chez les patients sauvages uniquement.  

    Il n’est pas noté de différence significative dans le profil de tolérance en fonction du statut mutationnel. 

    Il s’agit bien sûr d’une étude mono centrique difficile à comparer à l’essai PACIFIC, on note toutefois que numériquement même si les patients ayant une mutation ont une moins bonne DFS que les patients sauvages, elle reste supérieure à celle du bras placebo de PACIFIC. Des études complémentaires sont indispensables pour tenter d’affiner les recommandations chez ces patients, qui ne peuvent bien entendu pas être pour l’instant exclus de la consolidation par durvalumab sur ces simples constatations. 

  • L’association d’une radiothérapie à une immunothérapie serait plus efficace que l’immunothérapie, même en dehors des champs de radiothérapie.

    1.02
    Revue: Lancet Respiratory Medicine

    Deux études à petits effectifs ont exploré l’association d’une immunothérapie à une radiothérapie chez les malades atteints de cancer bronchique non à petites cellules  métastatique : 

    • L’étude PEMBRO-RT, une étude hollandaise de phase II dans laquelle les patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules progressifs après une ligne de chimiothérapie étaient randomisés pour recevoir soit une immunothérapie par pembrolizumab seul,  soit cette même immunothérapie associée à une radiothérapie isolée sur un seul site métastatique. Soixante seize patients ont été randomisés.   L'objectif principal qui était le taux de réponse était presque atteint, celui-ci passant de 18% dans le bras standard à 36% (p=0,07). De plus la survie sans progression et la survie globale étaient augmentées mais de façon non significative (cliquer ici pour un accès gratuit).
    • La deuxième étude nommée MDACC car menée principalement au MD Anderson est une étude de phase I/II dans laquelle des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques avec ces lésions pulmonaires et hépatiques  irradiables étaient randomisés de la même façon pour recevoir soit une immunothérapie par pembrolizumab seul,  soit cette même immunothérapie associée à une radiothérapie isolée sur jusqu’à 4 lésions pulmonaires ou hépatiques. Ils devaient de plus avoir au moins une lésion mesurable en en dehors du champ d’irradiation et la réponse sur cette ou ces lésion(s) était l’objectif principal. En tout 72 patients étaient évaluables pour la réponse et les taux de réponse en dehors du champ d’irradiation étaient de 38 % dans le bras expérimental versus 10 % dans le bras standard (cliquer ici pour un accès gratuit).

    Dans la mesure où les effectifs de ces deux études ne sont pas importants, une analyse poolée de celles-ci a été réalisée à l’initiative des investigateurs des deux études et avec le soutien de MSD et ce sont les résultats de cette analyse qui sont présentés ici. 

    Dans ces deux études, 200 mg de pembrolizumab  ont été administrés toutes les trois semaines. Dans l’essai PEMBRO-RT ce traitement était administré de façon séquentielle, moins d’une semaine après la fin de la radiothérapie. Dans l’étude MDACC, le pembrolizumab était donné conjointement à la première dose de radiothérapie. Les doses de radiothérapie n’étaient pas les mêmes : 24 Gy en 3 fractions  dans l’essai PEMBRO-RT et soit 50 Gy en 4 fractions, soit 45Gy en 15 fractions dans l’essai MDACC. 

    Ainsi les données de 148 patients ont été groupées pour cette analyse, 76 ont reçu du pembrolizumab seul et 72 du pembrolizumab associé à la radiothérapie. La durée médiane de suivi était de 33 mois. 

    L'objectif principal de cette étude poolée est la « best out-of-field response rate » c'est à dire la meilleure réponse en dehors du champ liée à l’effet abscopal, c'est à dire l’obtention d’une réponse en en dehors du site irradié (du fait de l’immunothérapie). 

    Les réponses abscopales étaient significativement plus élevées chez les malades qui ont reçu une radiothérapie : 

    • Les taux de meilleure réponse abscopale étaient de 19,7% sous pembrolizumab et de 41,7% sous pembrolizumab et radiothérapie (p=0,0039). 
    • Le taux de contrôle abscopal était de 43,4% sous immunothérapie et 65,3% sous pembrolizumab et radiothérapie (p=0,0071).

    Ces différences étaient d’autant plus importantes que l’expression de PD-L1 était élevée :

    • 16,7 vs 37,9% si PD-L1 <1%.
    • 21,4 vs 47,4% si PD-L1 de 1 à 49%
    • Et 33,3 vs 46,2% si PD-L1 ≥50%. 

    La survie sans progression médiane était significativement plus longue chez les malades ayant reçu une radiothérapie (9 vs 4,4 mois, HR = 0,67 (95% CI 0,45-0,99; p=0,045). Il en était de même de la survie globale  (19,2 vs 8,7 mois, HR = 0,67 (95% CI 0,54-0,84); p=0,0004). 

    Les données de toxicité ne sont pas reprises. Les auteurs nous disent qu’elles étaient détaillées dans les publications de deux études et que les effets adverses de haut grade liés à la radiothérapie étaient rares.  Quand on se reporte à ces publications on voit tout de même que les pneumopathies de tous grades dans l’essai PEMBRO-RT passaient du bras standard au bras expérimental, de 8 à 26% et de grade 3 à 5 de 3 à 11%. Dans l’essai MDACC, il n’y avait qu’un cas de pneumopathie de grade 3 dans la phase I et 3 cas de pneumopathie de grade ≥3 dans la phase II. 

    Ces données très préliminaires suggèrent que l’addition d’une radiothérapie à une immunothérapie augmente les taux de réponse en dehors des champs d’irradiation. Elles demandent à être confirmées dans de plus vastes études qui devront préciser quelle est la meilleure façon de combiner l’immunothérapie et la radiothérapie et quelle est la toxicité de cette association mais cette étude ouvre une voie qui nous semble particulièrement intéressante. 

     

     

  • Un tiers des patients PD-L1 ≥50% traités par Pembrolizumab dans l’étude KEYNOTE 024 sont vivants à 5 ans.

    3
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le 9 octobre 2016, nous commentions ici les premiers résultats de l’étude KEYNOTE-024 qui comparait 4 à 6 cycles de chimiothérapie à base de platine à une immunothérapie par pembrolizumab chez plus de 300 patients qui présentaient un cancer bronchique non à petites cellules sans mutation activatrice de l’EGFR  ni translocation ALK-EML4, ayant un PS à 0 ou 1 et un score PDL1 d’au moins 50%  (cliquer ici). Le fait que ce commentaire ait été lu par plus de 600 personnes traduit bien combien les résultats de cette étude étaient novateurs :  avec une médiane de suivi de 11,2 mois, la survie sans progression était significativement augmentée avec un HR à 0,50 (95%CI : 0,37-0,68) et le risque de décès était également significativement diminué à (HR =0,60, 95%CI : 0,41-0,89). Cependant, à la suite de cette publication, certains auteurs, compte tenu que les données de beaucoup de patients étaient censurées au moment de la premier publication, se sont interrogés sur l’impact de ces résultats sur la survie à long terme (cliquer ici). Il a fallu attendre une deuxième publication pour que soit démontrée la persistance d’une augmentation significative de la survie (HR = 0,63 (0,47-0,86), p= 0,002). Cette augmentation était observée malgré un crossover qui concernait plus de la moitié des patients du bras standard. Elle se traduisait par une augmentation de 34 à 51% de la survie à 2 ans (cliquer ici) . 

    Mais qu’en est-il à 5 ans ? C’est la question qui est posée dans cette publication récente qui porte sur les données obtenues avec une durée médiane de suivi de 59,9 mois. 

    Parmi les 151 patients du bras chimiothérapie, 99 ont reçu ensuite un anti PD-1 ou PD-L1  dont 83 du pembrolizumab. 

    A la date de point, 103/154 patients (66,9%) du bras immunothérapie et 123/151 (81,5%) patients du bras chimiothérapie sont décédés. La durée de survie médiane et le taux de survie à 5 ans étaient beaucoup plus élevés chez les patients du bras pembrolizumab comme le montre le tableau ci-dessous : 

     

    Pembrolizumab

    Chimiothérapie

    N

    154

    151

    N de décès (%)

    103 (66,9)

    123 (81,5)

    Durée médiane de survie (mois) (95% CI)  

    26,3 (18,3- 40,4)

    13,4 (9,4-18.3)

    HR de décès (95% CI)  

    0,62 (0,48-0,81)

    Taux de survie à 5 ans (%)

    31,9

    16,3

    Dans des analyses exploratoires, les auteurs démontrent :

    • Que ce bénéfice de survie est noté non seulement chez les répondeurs mais aussi chez les stabilisés (21 vs 14 mois). 
    • Et que la survie est encore meilleure chez les 21 patients qui ont arrêté leur traitement pour évènements secondaires rapportés au traitement : elle était chez ces patients de 35,9 mois et le taux de survie à 5 ans était de 35%.  

    La survie sans progression médiane était de 7,7 mois chez les patients du bras immunothérapie vs 5,5 mois chez ceux du bras chimiothérapie (HR, 0,50; 95% CI, 0,39-0,65).

    La PFS2 , c'est à dire le temps séparant la randomisation de la progression après la deuxième ligne ou du décès était de 24,1 mois chez les patients du bras pembrolizumab et de 8,5 mois chez ceux du bras chimiothérapie. 

    Les taux de réponse étaient de 46,1 % chez les patients du bras pembrolizumab  versus 31,1 % chez eux du bras chimiothérapie.  Il y avait 7 réponses complètes dans le groupe pembro et aucune dans le groupe chimiothérapie. Enfin la durée médiane de réponse était de 29,1 mois dans le groupe pembrolizumab et 6,3 mois dans le groupe chimiothérapie. 

    Les taux d’évènements secondaires rapportés au traitement étaient de 76,6%, dont 31,2% de grades 3-5, sous pembrolizumab et de 90% dont 53,3% de grades 3-5, sous chimiothérapie. Les taux d’effet adverse sévère étaient réponse de 22,7 et 20,7 mois et il y a eu 2 et 3 décès rapportés au traitement respectivement dans les bras immunothérapie et chimiothérapie. Aucun nouveau signal de toxicité n’a été observé à long terme. 

    Parmi les patients du bras pembrolizumab, 39, c’est-à-dire le quart, ont reçu 35 cycles en deux ans. Les caractéristiques initiales de ces patients étaient similaires à celles de l’ensemble des patients. Les réponses obtenues était le plus souvent des réponses objectives puisque parmi ces patients 10 % était en réponse complète, 72 % en réponse partielle et 15 % en stabilité. Des évènements secondaires rapportés au traitement étaient observés chez 87% d’entre eux dont 15% de grade 3-4 et le taux d’événements immunologiques était proche de celui de l’ensemble de la population. 

    Après les thérapeutiques ciblées qui, chez les patients qui ont des mutations « ciblables »,  ont modifié profondément la survie des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, voilà qu’un nouveau bond en avant vient d’avoir lieu,   cette fois chez les malades métastatiques qui n’ont pas ces mutations :  sous pembrolizumab leur  survie à 5 ans dépasse 30% lorsqu’ils ont une expression de PD-L1  ≥50%.  Même les malades du bras standard ont profité, grâce au crossover, de l’immunothérapie de deuxième ligne puisque leur taux de survie dépasse 16%  à 5 ans, alors que ce taux était auparavant, chez les malades atteints de cancers métastatiques sans mutation « ciblable », de l’ordre de 5%.  Mais ce bénéfice reste très inférieur à celui des malades qui ont reçu l’immunothérapie en première ligne.  C’est un nouveau progrès dont nous avons ici la confirmation et ce progrès est considérable.

     

    Thematique: Immunothérapie
  • L’existence de mutations de KRAS a-t-elle une influence sur le pronostic des patients traités par pembrolizumab ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    L’étude hollandaise dont les résultats sont présentés ici est une étude de vie réelle menée en Hollande qui cherche à savoir si les malades qui expriment fortement PD-L1  et qui sont traités par pembrolizumab en monothérapie ont un pronostic différent des autres lorsqu’ils sont traités par pembrolizumab en première ligne, selon qu'is présentent ou non des mutations KRAS. Cette étude a été réalisée à partir des données du Netherlands Cancer Registry, registre national auquel sont déclarés tous les nouveaux cas de cancer. Dans ce registre, ont été sélectionnés les patients pris en charge en 2017 et 2018. Les auteurs ont recherché les patients atteints d’adénocarcinome, exprimant PD-L1  à  au moins 50% et traités en première ligne par pembrolizumab. Les patients avec mutations EGFR, translocations ALK ou réarrangement ROS1 ont été exclus.  

    Les facteurs de stratification était l’âge, le PS (0, 1 et 2-3) et le statut PD-L1  (50-89% et  90%). 

    Un total de 595 patients atteints d’adénocarcinome et exprimant PD-L1  à  au moins 50% ont été traités en première ligne par pembrolizumab pendant cette période. Leur âge médian était de 65 ans, la moitié était des femmes et 10 % avait un PS ≥2.

    Parmi ceux ci 338 (57 %) avaient une mutation KRAS. 

    Avec une durée médiane de suivi de 19,1 mois, les taux de survie à trois mois, un an et deux ans était respectivement de 79 %, 57 % et 44 %. La médiane de survie était de 17,2 mois. 

    Elle était de 19,2 mois pour les patients ayant une mutation KRAS  vs 16,8 mois pour les patients qui n’en avaient pas (p=0,86)

    En analyse univariée, le PS, le nombre d’organes métastatiques, la présence de métastases osseuses, cérébrales ou hépatiques et  le statut PD-L1  étaient significativement  pronostiques et le statut KRAS ne l’était pas (HR : 1,03, 95% CI 0,83-1,29). 

    En analyse multivariée  seuls le PS, le nombre d’organes métastatiques, et  le statut PD-L1  étaient significativement  pronostiques. 

    Une des forces de cette étude rétrospective est qu’elle a été réalisée à partir d’un registre exhaustif national, ce qui limite les biais. On retrouve ici la notion déjà connue de sensibilité à l’immunothérapie qu’avait déjà démontrée l’étude IMMUNOTARGET (cliquer ici). Cette étude n’apporte en revanche pas de données ni sur la survie sans progression (ce qui n’est pas choquant compte tenu du fait que la mesure de la survie sans progression dans les études rétrospectives n’est pas exacte) ni sur le type de mutations KRAS (dans l’étude IMMUNOTARGET les patients ayant une mutation G12 C semblaient avoir un pronostic un peu meilleur). Une de ses originalités est de porter sur une population bien définie, celle des patients qui ont sur leur tumeur une mutation KRAS et un statut PD-L1  positif : chez ces patients la survie sous pembrolizumab en première ligne n’est pas différente de celle des patients qui n’ont pas de mutation. L’avenir nous dira s’il faut prescrire chez ces patients plutôt une immunochimiothérapie ou une immunothérapie exclusive et quelle place vont prendre les inhibiteurs de KRAS dans le traitement de ces malades. 

    Thematiques: Immunothérapie, KRAS
  • Atezolizumab et cisplatine-pemetrexed en première ligne dans les CBNPC non épidermoïdes : IMpower 132 : une étude de phase III

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’efficacité en première ligne de l’atezolizumab combinée à la chimiothérapie a été démontrée dans les cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes en associant cet anti PD-L1  à un traitement de référence par carboplatine, paclitaxel et bevacizumab dans l’étude de phase III IMpower 150 (cliquer ici) et dans l’étude IMpower 130 (cliquer ici) dans laquelle l’atezolizumab associé à du carboplatine et à nab-paclitaxel est comparé à cette seule et même chimiothérapie. La bithérapie par cisplatine et pemetrexed a été par ailleurs associée avec succès au pembrolizumab (cliquer ici) et (ici) et il était logique d’explorer l’association de cette chimiothérapie associant un sel de platine et du  pemetrexed à l’atezolizumab. 

    IPpower 132 est donc une étude de phase III multicentrique et à promotion industrielle qui compare l’efficacité et la toxicité de l’association d’atezolizumab avec cisplatine ou carboplatine et pemetrexed  à cette seule chimiothérapie en première ligne chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IV. 

    Les patients étaient traités en première ligne mais pouvaient avoir reçu antérieurement un traitement par radiothérapie ou chimiothérapie pour une tumeur localisée à condition qu’il y ait un intervalle libre d’au moins 6 mois entre ce traitement et le traitement actuel. La présence de métastases cérébrales non traitées ou de mutation EGFR ou d’altération ALK était un facteur d’exclusion. L’atezolizumab était administré à 1200 mg tous les 21 jours, le cisplatine à 75 mg/m2 ou le carboplatine à AUC 6 et le pemetrexed à 500 mg/m2. 

    Deux objectifs principaux (co-primary end points) étaient proposés : la survie sans progression appréciée par les investigateurs et la survie globale. Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse et la durée de réponse appréciés par les investigateurs ainsi que la toxicité. L’expression de PD-L1 était quantifiée par l’immunohistochimie Ventana SP142.  

    Résultats 

    Entre avril 2016 et mais 2017, 578 patients ont été inclus provenant de 164 sites dans 26 pays en Amérique du Nord Europe et Asie. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. La durée médiane de suivi était de 14,8 mois au moment de l’analyse intermédiaire et de 28,4 mois au moment des résultats définitifs.

    Les principaux résultats de l’analyse intermédiaire sont résumés sur le tableau ci-dessous : 

     

    Immunochimiothérapie

    Chimiothérapie

    p

    PFS médiane (mois) 

    7,6

    5,2

     

    HR (95%CI)

    0,60 (0,49-0,72)

    <0,0001

    PFS à 6/12 (%)

    59,1/33,7

    40,9/17

     

    Survie globale (mois) 

    18,1

    13,6

     

    HR (95%CI)

    0,81 (0,64-1,03)

    0,07

    Taux de réponses confirmées (%)

    47

    32

     

    Durées de réponses (mois)

    10,1

    7,2

     

    La survie sans progression était donc significativement supérieure. Dans une analyse de sous-groupes réalisée ultérieurement, elle l’était pour tous les patients (sexe, âge, origine ethnique notamment). 

    La survie globale était numériquement supérieure mais n’atteignait pas la significativité. Elle ne l’atteignait pas non plus dans l’analyse finale (17.5 vs 13.6 mois, HR =  0,86, 95% CI  : 0,71–1,06). A noter que 45,8%  des patients du bras chimiothérapie ont reçu ensuite une immunothérapie alors que ça n’était le cas de seulement 5,5% des patients qui ont reçu une immunochimiothérapie.

    Dans une analyse exploratoire la survie sans progression était significativement plus élevée dans le groupe des patients recevant une immunochimiothérapie chez les patients qui avaient une expression de PD-L1 élevée ou négative mais ne l’était pas chez ceux qui avaient une expression modérément élevée. 

    Les taux d’évènements secondaires rapportés au traitement étaient respectivement dans le bras immunochimiothérapie et dans le bras chimiothérapie de 54,6 et 41,1% pour les grades 3 et 4 et de 3,8 et 2,9% pour les grades 5. Quant aux taux d’événements sévères, ils étaient de 34,4 et 17,5%. A noter enfin qu’ont été observés  25,8 et 21,5 % de rashs, 8,2 et 2,2 % d’hypothyroïdies, et 6,2 et 2,2 % de pneumopathies.

    Même si la comparaison des études cliniques n’est pas recommandée on ne peut s’empêcher de constater que les chiffres de survie sans progression (9 vs 4,9 mois) et de survie globale (22 vs 10,7 mois) sont plus élevés dans l’étude KEYNOTE-189 qui associait à l’association platine et  pemetrexed du pembrolizumab (cliquer ici). De plus les 2 objectif principaux, survie sans progression et survie globale étaient atteints  Il est possible que les patients des deux études soient différents (mais les survies des patients du bras standard étaient plus élevées dans l’étude IMpower 132) .(13,6 mois vs 11,3 et 10,7 mois selon la date de point). Il est possible aussi qu’un taux de PD-L1  très élevé supérieur dans le bras expérimental de l’étude KEYNOTE-189 (32% avaient un taux ≥50%) au taux des malades du groupe expérimental de IMpower 132 (14% de TC3 et IC3) puisse être une explication à ces résultats. Mais rien ne permettra de l’affirmer tant que ces deux bras expérimentaux ne seront pas comparés dans une étude randomisée de phase III.

     

     

    Étiquette:
  • Les associations de Pembrolizumab ou d’Atezolizumab à la chimiothérapie ont elles une activité différente ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Les associations de chimiothérapie et de pembrolizumab et de chimiothérapie, atezolizumab ±bevacizumab sont significativement plus actives que la chimiothérapie exclusive dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules mais la comparaison de l’efficacité de ces associations par des études randomisées n’a pas encore été réalisée. En attendant de pouvoir bénéficier de telles études il n’était pas inintéressant de tenter une comparaison indirecte ajustée par l’appariement de certains facteurs pronostiques. 

    Ce sont les résultats de ce travail qui sont rapportés ici à partir des données individuelles des patients inclus dans 4 études résumées ci-dessous :

    Nom

    Phase

    n

    Traitement

    KEYNOTE-021, cohorte G (cliquer ici) 

    IIR

    59

    Pembrolizumab+carboplatine+pemetrexed

    KEYNOTE-189 (cliquer ici) et (ici)

    III

    410

    Pembrolizumab+pemetrexed+platine

    IMpower 130 (cliquer ici)

    III

    451

    Atezolizumab+carboplatine+nab-paclitaxel

    IMpower 150 (cliquer ici)

    III

    356

    Atezolizumab+carboplatine+paclitaxel+bevacizumab

    La méthode utilisée ici est une comparaison indirecte ajustée par l’appariement de certains facteurs pronostiques qui est utilisée lorsque toutes les données individuelles des patients d’une étude sont disponibles (ici les études KEYNOTE) et qu’on peut y agréger les données publiées d’autres études (ici les études IMpower).  

    Les critères d’inclusion de ces études étaient assez similaires. Pour les comparaisons effectuées, les patients de stade IV de ces 4 études ont été appariés sur l’âge, le sexe, le PS, l’origine ethnique, le tabagisme et les sites métastatiques. En revanche le statut PD-L1  n’a pas été apparié, les auteurs justifiant cette attitude par le fait que les techniques utilisées n’étaient pas les mêmes. 

    Cette étude est à promotion industrielle (elle financée par Merck Sharp et Dohme Corp).  

    Résultats 

    Pembrolizumab + Chimiothérapie vs Atezolizumab + Chimiothérapie

    Cette comparaison est celle de l’étude IMpower 130 aux études KEYNOTE. Pour cette comparaison, les données des 2 études étaient comparables à l’exception des métastases osseuses qui étaient plus fréquentes dans les études KEYNOTE : de ce fait, aux 451 malades des études IMpower 130, ce n’est que 428 des 469 malades des études KEYNOTE qui ont été comparés. Après appariement les groupes étaient identiques concernant les 6 critères d’appariement décrits plus haut. 

    La survie médiane des patients ayant reçu du pembrolizumab était supérieure à celle des patients ayant reçu de l’atezolizumab (23 vs 18,2 mois) avec un HR significatif à 0,80 (0,67-0,95), p=0,012. Il en était de même des taux de survie à 6 mois, 1 an et 2 ans respectivement à 85,6 vs 79,8 %, 70,5 vs 62,2 % et 48,2 vs 40%. 

    Il en était de même de la survie sans progression appréciée par un comité indépendant (0,79 (0,67-0,93), p=0,004) et les taux de réponse étaient similaires. 

    Pembrolizumab + Chimiothérapie vs Atezolizumab + Chimiothérapie + Bevacizumab 

    Cette comparaison est celle de l’étude IMpower 150 aux études KEYNOTE. Pour cette comparaison, les données des 2 études étaient comparables sur tous les points à l’exception de l’origine ethnique car il y avait davantage de caucasiens dans les études explorant le pembrolizumab et aux 356 malades de l’étude IMpower 150 n’ont finalement été comparés que 389 des 469 malades des études KEYNOTE. Après appariement les 6 critères d’appariement décrits plus haut étaient également identiques.

    La survie médiane des patients ayant reçu du pembrolizumab et une chimiothérapie était supérieure à celle des patients ayant reçu de l’atezolizumab, une chimiothérapie et du bevacizumab  (22,4 vs 19 ,3 mois) mais cette différence n’était pas significative (HR 0,86 (0,72-1,03), p=0,09. En revanche, la survie sans progression était significativement supérieure sous pembrolizumab avec une médiane à 9,2 vs 8,5 mois) (0,81 (0,68-0,96),  p=0,014). Les taux de réponse sous atezolizumab étaient en revanche supérieurs. 

    La méthodologie de cette étude est intéressante. Celle-ci reste néanmoins une étude comparative d’études randomisées et de ce fait ne peut pas démonter la supériorité d’un traitement sur un autre. Elle ne peut que suggérer cette différence et inciter à la réalisation d’études prospectives randomisées. Un point est particulièrement important : l’absence d’appariement sur le statut PD-L1 que les auteurs justifient par le fait que la technique est différente. L’importance de l’expression de PD-L1 est telle qu’on peut se demander s’il n’y a pas là un biais important. Et cela d’autant plus que les taux de « forte expression » c'est à dire les taux de malades qui expriment à ≥50 % PD-LI dans les études Keynote ou qui sont TC3 ou IC3 dans les essais IMPower sont de 33 et 32% dans les études Keynote et à 19 et 20% dans les études IMPower …. Mais on ne peut effectivement n'en tirer aucune conclusion  puisque ce n’est pas la même technique… 

     

     

     

     

  • Immunothérapie chez les patients ayant une mutation de MET : une étude de cohorte.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires ciblant PD1 ou PDL1 ont une efficacité variable en fonction de la présence ou non de certaines mutations. Dans le cas des dérégulations de MET (mutations de l’exon 14 ou amplifications), les données sont peu nombreuses. Dans la cohorte IMMUNOTARGET analysée par Julien Mazières et al (cliquer ici) les taux de réponses semblaient inférieurs à ceux habituellement obtenus chez des patients tout venant. L’objet de la publication rapportée ici était d’évaluer sur une large cohorte issue de la vie réelle les résultats en termes de survie des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires chez des patients ayant une dérégulation de MET, séparés en 3 groupes, les patients mutés Ex14 (n=59 dont 56 évaluables), et les patients ayant une amplification (n=278) séparés ensuite en faiblement amplifiés (<10 copies) versus fortement amplifiés (>10 copies). A noter que 19 patients avaient à la fois une amplification de MET et une mutation, ils ont alors été inclus dans le groupe des patients mutés. Sur l’ensemble de la cohorte, la présence de co-mutations est extrêmement fréquente puisque 267 (79%) patients présentaient une autre altération, et même 139 (41%) en présentaient plus qu’une. Ceci était toutefois moins fréquent en cas de mutation METex14 (n = 25, 42.4%) comparés aux patients avec amplifications (n = 242, 87.1%; p < 0.001). Aucune co-altération avec ALK, ROS ou EGFR n’était incluable dans l’étude.  

    Il n’y a pas de différence d’expression de PDL1 entre les patients ayant une mutation ou une amplification de Met, et pas de différence non plus entre les amplifications élevées (>10 copies) par rapport aux amplifications plus faibles (<10 copies).

    Après un suivi médian de 34 mois, la médiane d’OS pour l’ensemble des patients (n=319) était de 10 mois (95% CI: 8.3–11.6) avec toutefois une grande différence entre les patients faiblement amplifiés (12 mois), les fortement amplifiés (4 mois) et les mutés (10 mois). Seule la différence entre les faiblement et les fortement amplifiés était significative (p=0.001). 

    Chez les patients amplifiés, l’IO était généralement utilisé en deuxième ligne après échec de chimiothérapie. Son utilisation était alors associée à une survie significativement meilleure qu’avec une chimiothérapie de deuxième ligne uniquement chez les patients avec une amplifications avec respectivement une médiane de 19.0 mois (95% CI: 15.8–22.2) versus 8.0 mois (95% CI: 5.8–10.2) (p < 0.0001) chez les patients faiblement amplifiés et surtout 36.0 mois (95% CI: non applicable) versus 4.0 mois (95% CI: 3.1–4.9) (p = 0.004) chez les patients avec une forte amplification. En revanche, aucune différence significative d’OS n’était notée chez les patients avec une mutation, que le traitement soit une IO ou une chimiothérapie même si numériquement l’IO semble plus intéressante (16.0 mois de médiane (95% CI: 9.9–22.0) versus 10.0 mois (95% CI: 6.7–13.3) (p= 0.147)).  

    En analyse multivariée, le rôle de l’immunothérapie continue d’être significatif chez les patients avec une amplification de MET (p<0.001) indépendamment du niveau d’expression de PDL1. 

    Cet article confirme le peu d’intérêt des IO chez les patients ayant une mutation de MET par rapport à la chimiothérapie, ce qui avait déjà été rapporté sur de plus petites séries. Il apporte des renseignements très intéressants sur les co-mutations en cas d’amplifications avec notamment la fréquence de p53 dans cette situation. L’immunothérapie semble particulièrement bénéficier aux patients avec une forte amplification (>10 copies) qui sous chimiothérapie n’ont dans cette série que 4 mois de médiane d’OS. Bien sûr, seuls des patients en rechute après chimiothérapie ont été inclus et aucune conclusion ne peut être tirée quant au rôle de l’IO en première ligne chez ces patients mais cela mériterait d’être étudié.

     

  • Sintilimab et Anlotinib : un essai de phase IB associant dans les CBNPC un anti PD-1 et un antiangiogénique

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires ciblant PD1 ou PDL1 associés à des inhibiteurs de l’angiogenèse, constituent une association qui semble prometteuse. L’atezolizumab a été évalués en association avec le bevacizumab dans un essai de première ligne (IMPower 150) avec chimiothérapie et semblait efficace avec un profil de tolérance acceptable même si l’on notait une incidence de SAE de grade 3-4 non négligeable. Cette toxicité pouvait au moins en partie être attribuable à la chimiothérapie.  

    L’essai rapporté ici est une étude de phase Ib mono-centrique en ouvert, qui associe le sintilimab (Ac anti PD1 de type IgG4 entièrement humanisé) administré IV à 200 mg toutes les 3 semaines à l’anlotinib (TKI multi cible anti angiogénique bloquant les récepteurs du VEGF 1 à 3, cKit, PDGF et FLT3) administré par voie orale de façon quotidienne à la posologie de 12 mg/j pendant les deux premières semaines de chaque cycle. Dix premiers patients étaient évalués sur la tolérance avant de poursuivre les inclusions. La tolérance hématologie de grade 4 était notamment regardée. En cas de toxicité jugée significative, les patients suivants seraient inclus avec diminution de dose de l’anlotinib (de 10 mg à 8 mg).  L’objectif principal de l’essai était le taux de réponse et la tolérance. Les objectifs secondaires incluaient les taux de contrôles de la maladie, les durées de réponse, la PFS, et l’OS. 

    De Septembre 2018 à février 2019, 24 patients ont été inclus au Chest Hospital de Shanghai, dont 22 ont reçu au moins une dose de traitement et ont été évalués.  On retrouve 95.5% d’hommes, majoritairement en PS 1 (95.5%). Parmi eux, 59.1% avait un marquage PDL1 positif et 31.8 avait une charge mutationnelle élevée. A la date de point, la médiane de follow up était de 15.8 mois et 9 patients étaient toujours sous traitement. A noter que 10 patients ont dû interrompre le traitement temporairement durant le confinement lié au COVID-19, pendant une durée médiane de 3 semaines (2-6).

    En termes d’efficacité parmi les 22 patients évaluables, 16 ont présenté une réponse partielle confirmée et le taux de réponse était de 72.7% avec un taux de contrôle de la maladie de 100%. La médiane de temps d’obtention de la réponse était de 1.6 mois (95% CI: 1.4–2.9). Les réponses étaient prolongées, la médiane n’étant pas atteinte (95% CI: 3.2–NR). Le bénéfice de l’association n’était pas lié au niveau d’expression de PDL1 ni à la charge mutationnelle. Parmi les 4 patients qui présentaient des métastases cérébrales à l’inclusion, 3 ont présenté une réponse. Le taux de PFS à un an était de 71.4% (95% CI: 47.2%– 86.0%). La médiane de PFS était de 15 mois (95% CI: 8.3 mois–NR). La PFS était identique quel que soit le sous type histologique, et qu’il y ait ou non des métastases cérébrales. En revanche, les patients PDL1 positifs et ceux ayant une forte charge mutationnelle, ont présenté de meilleurs taux de survie sans progression à 1 an, et une meilleure médiane de PFS. Les données de survie globale ne sont pas matures.

    En termes de toxicité, aucun SAE de grade supérieur à 2 n’a été observé au cours du premier cycle des 10 premiers patients. Les inclusions se sont poursuivies avec une posologie d’anlotinib de 12mg/j mais 5 patients ont dû avoir des réductions de doses ultérieures. Après une durée médiane de traitement de 14.6 mois, tous les patients ont expérimenté des effets secondaires, le plus souvent hémorragiques (59.1%) le plus souvent de grade 1, une hypothyroïdie (50%) ou une élévation de l’acide urique (40.9%). Les grades 3 ont concerné 54.5% des patients, chaque toxicité n’étant survenue qu’une fois (en dehors de l’HTA). Les épisodes hémorragiques étaient le plus souvent banals et concernaient aussi bien les carcinomes épidermoïdes que les adénocarcinomes. On note un épisode de pneumonie immune de grade 5 (le patient avait initialement un grade 2 qui s’était amélioré sous prednisone mais est décédé 2 mois plus tard de cause inconnue, avec faible probabilité de lien avec la toxicité pulmonaire). 

    Il s’agit donc d’une association très intéressante (déjà testée dans le poumon mais également dans le rein), sans chimiothérapie, et qui semble fonctionner indépendamment du niveau d’expression de PDL1 ou de la charge mutationnelle, quelle que soit l’histologie (IMPower 150 n’avait inclus que des non épidermoïdes) et les sites métastatiques (cérébral et hépatique notamment). Certes les résultats ici ne concernent que 22 patients issus d’un seul centre, et mériteront d’être confirmés, mais aucun signal de toxicité rédhibitoire ne ressort. On note une évolution tumorale fréquente vers l’excavation, qui pourrait être un facteur de bon pronostic, et finalement assez peu liée à des accidents hémorragiques. 

     

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