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Traitement péri-opératoire

  • Chimioradiothérapie pré-opératoire des N2 : encore une étude rétrospective.

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    La chimioradiothérapie pré-opératoire et faisable mais sa supériorité en terme de survie n’a pu être démontrée par deux études randomisées allemande (cliquer ici)  et suisse (cliquer ici) ni par une étude de registre de la SEER database (cliquer ici).

    Dans l’institution coréenne qui signe cette étude rétrospective la chimioradiothérapie préopératoire est depuis longtemps le traitement de référence et cette étude rétrospective qui porte sur une période de 16 ans, de 1997 à 2013 a le but d’évaluer ce traitement sur une longue période.

    Les malades inclus devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules histologiquement prouvé et une atteinte N2 prouvée par histologie ou cytologie. Ils devaient avoir reçu une chimioradiothérapie conforme aux doses prévues et avoir une résection complète.

    Le traitement comportait :

    • une radiothérapie à 44-45 Gy avec des fractions de 1,8-2 Gy pendant 5 semaines,
    • une chimiothérapie par cisplatine ou carboplatine et etoposide puis docetaxel ou paclitaxel.

    Sur 664 patients retenus pour cette étude rétrospective, 22 n’ont pas reçu le traitement néo-adjuvant qui était prévu et 68 n’on pas pu bénéficier d’une chirurgie curative, c’est donc finalement sur 574 patients qu’a porté cette étude rétrospective. Leur âge moyen était de 58,8 mois et plus des ¾ étaient de sexe masculin. Plus du tiers présentaient un cancer épidermoïde, et autour de 90% un cancer de stade T1 ou T2.   Les ¾ présentaient une atteinte d’une seule chaine ganglionnaire.

    Résultats

    La majorité des patients (73%) ont été opérés par lobectomie et bilobectomies (9,4%). Seulement 13% ont du avoir une pneumonectomie et les derniers une résection limitée.

    A l’issue de la chirurgie :

    • Des complications post-opératoires sont survenues chez 35% des patients et la mortalité post-opératoire était de 3,7%. Les complications de façon attendue étaient plus fréquentes après les pneumonectomies.
    • Trente et un patients (5%) avaient un résidu tumoral microscopique (R1).
    • Une réponse complète pathologique a été observée chez 13% des patients.
    • Plus de la moitié étaient classés pN0 (40%) ou pN1 (13%). Les autres restaient pN2.
    • Un traitement adjuvant par chimiothérapie, radiothérapie ou chimioradiothérapie a été administré chez 57% des patients.

    Avec un suivi médian de 3 ans, la durée médiane de survie a été de 56 mois et le taux de survie à cinq ans de 48 %. La durée de survie était très influencée par les données de l’examen post-opératoire, tant par le pT que par le pN. Les récidives survenaient essentiellement à distance dans plus de trois quarts des cas. L’âge élevée, le stade pathologique, la persistance d’une atteinte ganglionnaire N2, le fait d’avoir un cancer à grande cellule, la réalisation d’une pneumonectomie et la proximité à moins de 5 mm ou l’envahissement des marges de résection étaient des facteurs de mauvais pronostic.

    Il y a de nombreuses années que ce type d’études donne envie de proposer une chimioradiothérapie aux patients N2. Néanmoins ces résultats, comme ceux de toutes les études rétrospectives doivent être interprétés avec prudence. Il agit de patients jeunes, vraisemblablement très sélectionnés, et qui n’ont en général qu’une seule chaîne ganglionnaire envahie. De plus, ont été retirés de cette série, les patients qui n’avaient pas reçu le traitement prévu est ceux chez lesquels l’intervention était jugée non curative.

    Il est probable donc que certains patients bénéficient de cette trithérapie mais ce n’est certainement pas, et de loin, le cas de tous les malades.

     

     

     

  • Inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR en adjuvant, une méta-analyse.

    2.01
    Revue: Chest

    La place des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR comme traitement adjuvant des cancers bronchiques non à petites cellules n’est pour l’instant pas établie, les études disponibles ayant inclus des patients chez lesquels la présence de mutations activatrices de l’EGFR n’était pas exigée et ces essais, tels que l’étude BR19 menée avec le gefitinib (cliquer ici) ou l'étude  RADIANT menée avec de l’erlotinib (cliquer ici), ne comportant qu’un nombre réduit de mutés.

    Cette méta-analyse porte sur des essais cliniques comparant, chez des malades opérés dont la résection a été complète, un traitement adjuvant par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR à pas de traitement adjuvant.

    A partir de l’examen des résumés de 1618 études, 5 d’entre elles ont été retenues ce qui représente un total de 1960 patients. Deux études ne comportaient que 4% (BR19) et 16,5% (RADIANT) de mutés. Les 3 autres ne comportaient que des mutés. Toutes s’intéressaient à des cancers de stades I à IIIA. Quatre étaient des études prospectives randomisées  et la cinquième une étude rétrospective de cohorte. Les effectifs étaient surtout importants pour les 2 grandes études BR19 avec du gefitinib et RADIANT avec de l’erlotinib qui comptaient respectivement 503 et 973 patients. L’étude de cohorte en comprenait 286, et les deux dernières 138 et 60.

    Pour l’ensemble des malades un bénéfice significatif de DFS a été mis en évidence (HR =  0,63; 95% CI, 0,41-0,99) correspondant à un gain  de survie de 3,1 % en un an.  Il y avait toutefois une grande hétérogénéité dans ces études.

    Chez les seuls patients qui présentaient des mutations activatrices de l’EGFR une très nette différence était observée à la faveur des patients traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR qui avaient une réduction du risque de récidive de 52% (HR = 0,48; 95% CI, 0,36-0,65). Il n’y avait pas d’hétérogénéité dans cette analyse.

    La survie globale  était augmentée mais de façon non significative (amélioration de 9,5% de la survie à 3 ans). Dans deux études les sites de récidive n’étaient pas indiqué. Dans celles oui ils étaient indiqués, la récidive métastatique était influencée par le traitement.

    Même si ces résultats peuvent paraître intéressants, il nous semble qu’on ne peut  affirmer avec certitude à la lecture de cette méta-analyse  que le bénéfice d’un traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR soit démontré chez les patients opérés d’un cancer présentant une mutation activatrice de l’EGFR. Le fait notamment qu'ait été  ajoutée à 4 essais randomisés une étude rétrospective doit faire interprérer avec prudence les résultats de cette méta-analyse.

    Il nous faut donc encore attendre les résultats des études randomisées prospectives qui sont en cours (cliquer ici).

     

  • MAGE-A3 : une importante étude de phase III sur le traitement adjuvant des cancers bronchiques non à petites cellules

    3
    Revue: Lancet oncology

    Tous les lecteurs de ce site se souviennent de la grande histoire du vaccin MAGE-A3 dont le développement avait initialement fait espérer une efficacité importante spécifiquement chez les malades dont la tumeur exprimait cet antigène.

    Voici ici les résultats de l’étude MAGRIT qui avaient déjà été en partie rapportés à l’ESMO en 2014.

    Méthodes

    C’est une étude de phase III  à promotion industrielle qui a été menée dans 34 pays. Les patients qui avaient un cancer bronchique non à petites cellules histologiquement prouvé complètement réséqué de stade IB, II et IIIA étaient inclus. L’expression du gène MAGE-A3 était déterminée par PCR quantitative. Les patients pour être éligibles devaient avoir bénéficié d’une résection complète, avoir un PS ≤2 et exprimer MAGE-A3.

    La randomisation avait lieu après la chirurgie avec ou sans chimiothérapie adjuvante. Les patients, stratifiés sur la réception ou non de chimiothérapie adjuvante,  recevaient alors sur un mode 2/1 :

    • soit l’immunothérapie MAGE-A3 comprenant jusqu’à 13 injections intra-musculaires durant 27 mois,
    • soit un placebo.

    Il y avait 3 objectifs principaux : la survie sans récidive (DFS) dans la population générale, chez les patients qui n’avaient pas de chimiothérapie adjuvante et chez les patients qui présentaient une signature génique favorable.

    Il y avait de nombreux objectifs secondaires : survie globale, survie spécifique, pourcentage de DFS à 2, 3, 4, et 5 ans, DFS spécifique, toxicité, qualité de vie etc.

    Résultats

    Entre 2007 et 2012, sur plus de 13849 patients chez lesquels l’expression de MAGE-A3 a été recherchée, 4210 (33%) avaient une expression positive et 2312 étaient éligibles et ont été randomisés. Parmi ceux-ci, 26 du bras MAGE-A3 et 14 du bras placebo n’ont pas reçu de traitement. Ces patients n’ont pas été inclus dans l’analyse comme 5 autres inéligibles du fait de leurs stades.

    Finalement 1515 patients ont reçu le traitement et 757 le placebo.

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique.  

    Au moment de l’analyse finale, 895 événements (c’est à dire un peu plus que le nombre nécessaire prévu) ont été observés. Les principaux résultats sont résumés sur le tableau ci dessous :

     

    Médiane (mois)

    HR (95% CI)

    p

     

    MAGE-A3

    Placebo

    DFS de la population entière :

    60,5

    57,9

    1,02 (0,89-1,18)

    0,73

    DFS de la population qui n’a pas reçu de chimiothérapie adjuvante :

    58

    56,9

    0,97 (0,80-1,18)

    0,75

    Survie globale de la population entière :

    NA

    NA

    1,04 (0,86-1,24)

    0,69

    Survie globale de la population qui n’a pas reçu de chimiothérapie adjuvante :

    NA

    NA

    1 (0,78-1,29)

    0,98

    On voit qu’aucun effet bénéfique significatif n’a été observé et aucun facteur n’a pu être identifié comme prédictif d’un effet favorable de MAGE-A3.

    La fréquence des effets adverses de grade ≥3 était à 16%, identique dans les deux groupes expérimental et placebo.

    Basé sur ces résultats, le développement de l’immunothérapie par MAGE A3 a été stoppé.

    Cette étude illustre bien les importantes difficultés que rencontre le développement des traitements adjuvants dans les cancers non à petites cellules et on peut saluer l’énorme travail qui a été réalisé ici et qui permet de publier l’ étude de traitement adjuvant des cancers bronchiques non à petites cellules qui a le plus grand effectif. Dans cette étude, comme dans la plupart des études adjuvantes actuelles, près de 10 ans sans sont écoulés entre le premier malade inclus et la publication, même si la survie globale n’est pas l’objectif principal et qu’on prend la DFS comme marqueur de substitution (cliquer ici) . Les difficultés rencontrées dans les études qui s’adressent à une sous-population de patients sont encore plus grandes puisqu’il a fallu partir de 13849 patients pour finalement en trouver 2312 qui sont éligibles.

    Cette étude fait l’objet d’un éditorial d’Elisabeth Quoix  dans le même numéro (cliquer ici)  qui souligne à juste titre  que de IALT à MAGRIT,  deux grandes études de phase III  qui s’adressaient aux mêmes patients et avaient toutes deux inclus plus de 1500 patients, la survie à 5 ans des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules et traités par chirurgie exclusive est passée de  50% à 59%.

     

     

     

     

      

  • Quel traitement pour les cancers de stade IIIA. Les résultats d’un registre hollandais

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cette étude, basée sur le registre national de population hollandais (Netherlands Cancer Registry , NCR) qui enregistre environ 95% des cancers hollandais, a pour but de préciser les modalités de prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA en Hollande.

    Sur plus de 34 500 patients diagnostiqués entre 2010 et 2013, 4816 (14%) avaient un cancer de stade IIIA, dont 67%  étaient classés cN2 et l’atteint N2 était prouvée chez 58% des patients.

    Il y avait 45% de cancers épidermoïdes, 35% d’adénocarcinomes et 20% de cancers à grandes cellules. Les traitements reçus étaient répartis ainsi :

    Traitement

    N

    %

    Age médian

    Traitement de confort

    880

    18

    76

    Radiothérapie

    555

    12

    77

    Chimiothérapie

    457

    9

    70

    Chirurgie

    535

    11

    66

    Traitement d’induction[1] puis chirurgie

    209

    4

    60

    Chimioradiothérapie

    2180

    45

    66

    La chirurgie a été proposée à 15% des patients : un peu plus du quart ont reçu au préalable un traitement d’induction et les autre ont été opérés d’emblée et recevaient ensuite éventuellement une chimiothérapie adjuvante. On voit sur ce tableau que les patients qui ont été opérés après un traitement d’induction étaient significativement beaucoup plus jeunes que les autres (p<0,001).

    Les chiffres de survie sont indiqués ci-dessous :

    Traitement

    Survie à 4 ans (%)

    Médiane de surie (mois)

    Traitement de confort

     

     

    Radiothérapie

     

    11

    Chimiothérapie

     

    8

    Chirurgie

    39

    33

    Traitement d’induction puis chirurgie

    51

    NA

    Chimioradiothérapie

    27

    22

    On voit sur ce tableau que les survies des patients qui ont été opérés après un traitement d'induction sont nettement supérieures à celles des patients qui ont été traité par chimioradiothérapie et même par la seule chirurgie éventuellement suivie d’une chimiothérapie adjuvante. À l’intérieur du groupe des patients traités par un traitement d’induction la chimioradiothérapie  n’apporte rien de plus que la seule chimiothérapie d’induction.

    Comme dans beaucoup de séries, alors que la mortalité post-opératoire est faible après lobectomie,  elle est beaucoup plus élevée après bilobectomie et/ ou pneumonectomie.

    Les conclusions de cette étude vont dans le sens de beaucoup d’autres : il y a deux options pour le traitement des cancers de stade III-N2, la chirurgie et la chimiothérapie ou la chimioradiothérapie concomitante. Lorsqu’on opte pour la chirurgie pour un cancer N2 prouvé, il est préférable d'administrer la chimiothérapie avant qu’après la chirurgie comme le recommande l’ACCP (cliquer ici).  

     

    [1] Chimiothérapie le plus souvent (81%) ou chimioradiothérapie. 

  • TEP-FDG après chimiothérapie d’induction

    1.02
    Revue: European Journal of Cardio-Thoracic Surgery

    On sait depuis longtemps que les patients qui présentent un cancer bronchique non à petites cellules de stade III-N2 ont une meilleure survie lorsqu’ils ont répondu à la chimiothérapie et qu’ils sont pN0 ou pN1 que lorsqu’ils sont pN2, ce qui a conduit beaucoup d’équipes à n’opérer que ces malades. Mais comment prévoir cette réponse à la chimiothérapie autrement que par la médiastinoscopie ou l’échoendoscopie ? On sait que le scanner nous trompe souvent et qu’il sous-estime les réponses complètes histologiques (cliquer ici). Beaucoup d’équipes utilisent le TEP-FDG dans cette indication, mais est-ce légitime ? Pour répondre à cette question, les auteurs de ce travail qui nous vient du du Service de Chirurgie thoracique du Memorial Sloan Kettering Cancer Center ont effectué une étude rétrospective ont revu tous les patients qui entre 2007 et 2012 ont présenté un cancer bronchique non à petites cellules N2 histologiquement confirmé par médiastinoscopie ou échoendoscopie  et ont reçu une chimiothérapie d’induction.

    Au total, 100 patients classés initialement stade IIIA/pN2 ont été identifiés, dont 99 avaient une TEP-FDG initiale et 80 une TEP-FDG post-induction.  

    La classification histologique post-opératoire était :

    • pN2 chez 61 des 100 malades,
    • pN1 chez 6,
    • et pN0 chez 33.

    Les valeurs diagnostiques d’envahissement ganglionnaire pN2 de la TEP-FDG réalisée après l’induction sont indiquées sur le tableau ci-dessous :

     

    Résultat (%)

    Sensibilité

    59

    Spécificité

    55

    Exactitude

    57

    Valeur prédictive positive 

    66

    Valeur prédictive négative

    47

    Il y avait un nombre élevé de faux positifs (n=14) et de fx négatifs (n=19).

    Par ailleurs, les résultats de la TEP-FDG effectuée avant la chirurgie n’étaient pronostiques ni pour la DFS ni pour la survie globale.

    Cette étude est intéressante, mais elle comporte un biais important qui est de porter sur une série exclusivement chirurgicale. En effet la question que se pose le clinicien est plutôt de savoir si la TEP-FDG après induction est ou non  prédictive de l’utilité de la chirurgie. Autrement dit, ces 100 malades opérés sont probablement beaucoup moins nombreux que l’ensemble des patients traités par chimiothérapie d’induction pour un cancer bronchique non à petites cellules de stade III-N2 qui  tous n’ont pas été opérés. Cette étude sous entend que la TEP-FDG après traitement d’induction a une valeur diagnostique  médiocre chez des malades opérés. C’est probable mais  il aurait été préférable de comparer les résultats de la TEP-FDG au staging fait par nouvelle médiastinoscopie ou nouvelle échoendoscopie chez l’ensemble des malades. Il est clair, en tout cas,  que l’intérêt de la TEP-FDG lors du bilan post-induction reste pour l’instant  très hypothétique.  

     

     

     

  • Faut-il proposer une chimiothérapie adjuvante aux patients opérés d’un cancer bronchique à petites cellules de stade précoce ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Il y a deux mois nous apprenions d’une étude rétrospective que pour les rares patients opérés de cancers bronchiques à petites cellules la radiothérapie adjuvante est délétère pour les cancers classés pN0, n’a pas d’impact sur la survie pour les cancers pN1 et est bénéfique dans les formes classées pN2 (cliquer ici) . En revanche, peu de données sont disponibles concernant la chimiothérapie adjuvante et la radiothérapie cérébrale prophylactique des  cancers bronchiques à petites cellules de stade précoce opérés.

    Le travail présenté ici a été réalisé à partir de la National Cancer Data Base qui inclut environ 70% des cas observés aux USA.

    Entre 2003 et 2011, 1574 patients ont été opérés d’un cancer bronchique à petites cellules de stade pT1-2N0M0. Parmi ceux-ci, 954 avaient les critères d’inclusion de l’étude (résection R0, pas de chimiothérapie pré-opératoire, antécédents néoplasiques, décès post-opératoire etc).

    Parmi ces 954 patients, dont la majorité avaient un cancer de stade T1N0, 566 ont reçu un traitement adjuvant :

    • 354 (37,1%) ont reçu une chimiothérapie adjuvante exclusive,
    • 190 (19,9%) ont reçu une chimioradiothérapie adjuvante. Parmi ceux-ci, 99 ont reçu une radiothérapie cérébrale prophylactique et 87 une radiothérapie thoracique.
    • 22 ont reçu une radiothérapie adjuvante.

    A l’exception de l’âge, significativement plus élevé chez les patients qui n’ont pas reçu de traitement adjuvant, Les caractéristiques des patients qui ont reçu ou non un traitement adjuvant étaient réparties de façon identique.

    Avec un suivi médian de 43 mois, les chiffres de survie ont été les suivants :

     

    Durée médiane de survie (mois)

    Taux de survie à 5 ans (%)

    p

    Ensemble des malades

    55,6

    47,4

     

    Selon le traitement adjuvant

    Adjuvant

    Pas d’adjuvant

    Adjuvant

    Pas d’adjuvant

     

    66

    42,1

    52,7

    40,4

    <0,01

    En analyse multivariée, l’adjonction d’une chimiothérapie adjuvante exclusive d’une part, et celle d’une chimiothérapie adjuvante associée à une radiothérapie cérébrale prophylactique d’autre part étaient associées à une augmentation significative de la survie (tableau ci dessous) :

    Chimiothérapie

    0,78

    0,63-0,95

    0,02

    Chimiothérapie + Radiothérapie cérébrale prophylactique

    0,52

    0,36-0,75

    <0,01

    Chimiothérapie + radiothérapie thoracique

    0,88

    0,63-1,23

    0,45

    Radiothérapie cérébrale prophylactique

    1,46

    0,46-4,64

    0,52

    Radiothérapie thoracique

    0,83

    0,42-1,64

    0,59

     Cette étude conclut  que, chez les patients opérés d’un cancer bronchique à petites cellules de stade I ou II, la chimiothérapie post-opératoire prolonge significativement la survie,  qu’elle soit ou non associée à une radiothérapie cérébrale prophylactique. C’est une étude de registre et de ce fait elle n’atteint pas le niveau de preuve d’une étude randomisée, mais est-il possible de faire une étude randomisée sur la place de la chimiothérapie adjuvante chez les patients opérés d’un cancer bronchique à petites cellules de stade I ou II alors que la place de la chirurgie n’est même pas démontrée ?

     

    Étiquette:
  • Quel rôle jouent les patients dans la décision d’administrer de la chimiothérapie adjuvante dans les CBNPC opérés ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Cet article reprend en partie une plus vaste étude qui avait été menée dans 16 centres en Australie et en Nouvelle Zélande, concernant les patients opérés de stade I à IIIA qui étaient adressé à un oncologue pour éventuelle proposition de chimiothérapie adjuvante.

    Les patients remplissaient un questionnaire auto administré initialement et à 6 mois (ou 2 mois après la fin de la chimiothérapie adjuvante si elle avait été délivrée). Les questionnaires de début d’étude  portaient notamment sur ce la qualité de vie liée à la santé sous chimiothérapie attendue,. A 6 mois, ils portaient sur ce qu’avait été leur qualité de vie ressentie durant la chimiothérapie.

    Cette publication est basée sur 98 patients (55% d’hommes, âge médian 64 ans, fumeurs dans 82%) d’un centre qui ont tous remplis le premier questionnaire, et 75 ont complété le recueil à 6 mois.  In fine, 82 patients ont eu une chimiothérapie adjuvante, le plus souvent par cisplatine-vinorelbine. Les raisons pour ne pas remplir le questionnaire à 6 mois étaient, une sortie de protocole, 5 progressions, 2 décès et un état général trop altéré.

    Ceux qui ont rempli le questionnaire à 6 mois avaient significativement plus volontiers un niveau d’études universitaires (OR 3,74 ; p=0,01).  La fatigue et les nausées étaient les symptômes les plus souvent anticipés par les patients avant la chimiothérapie, la fatigue et les dysgueusies étaient finalement les symptômes les plus souvent rapportés après la chimiothérapie.

    Au total,  lors du premier questionnaire, on retrouve :

    • 27% de patients considérés comme actifs dans la décision (décident ce qu’ils vont recevoir, avec ou sans l’avis du médecin),
    • 47% décrits comme « collaboratifs » (décident en accord avec le médecin)
    • et 27% de « passifs » (qui laissent le médecin décider avec ou sans leur avis). et qui souhaitent pour le futur être plus actifs dans la décision.

    Ces chiffres ne changent quasiment pas à l’issue du traitement pour l’ensemble de la population. Néanmoins, certains patients changent leur préférence en cours d’études, notamment ceux qui ont eu le plus d’effets secondaires de la chimiothérapie

    Les malades les plus actifs dans la décision sont plus volontiers de niveau universitaires (OR 2.9 ; p=0.02) et considèrent que la chimiothérapie adjuvante doit permettre un gain de survie d’au moins un an pour être considérée comme utile (contre 6 mois de survie considérée comme suffisant par les autres patients, p=0.03). Sans surprise, plus de patients passifs ou collaboratifs ont reçu la CT. Parmi les patients ayant eu la CT, peu préféraient avoir un rôle actif (OR 0.2 ; p<0.01).

    Cette étude confirme le sentiment que nous avions déjà en pratique clinique courante. Elle permet néanmoins de rappeler qu’un patient peut changer de position au cours de son parcours et devenir plus actif dans les décisions alors qu’il se laissait volontiers guider par les propositions de son médecin, notamment s’il a du faire face à d’importants effets secondaires. Il s’agit potentiellement d’un outil supplémentaire pour alimenter les discussions avec nos patients opérés.

     

     

     

  • Le bévacizumab dans un traitement néoadjuvant. Une étude de phase 2

    1.02
    Revue: Cancer

    Cette étude monocentrique de phase II chinoise est une étude académique qui évalue la faisabilité et l’efficacité d’un traitement d’induction par carboplatine, pemetrexed et bévacizumab chez des patients qui ont un adénocarcinome bronchique jugé non opérable.

    Pour être inclus, les patients ne devaient pas avoir plus de 65 ans, devaient avoir un adénocarcinome prouvé de stade IIIA ou IIIB et un PS de 0 ou 1.

    Après une première évaluation, les patients recevaient 4 cycles comportant carboplatine AUC 5, pemetrexed, 500 mg/m2 et bévacizumab 7,5 mg/kg. Ils étaient ensuite réévalués, l’objectif principal étant le taux de résécabilité. Les objectifs secondaires étaient le taux d’effets secondaires de cette chimiothérapie, les complications péri-opératoires, la survie sans événements (progression ou décès quelle que soit la cause) et la survie globale.

    En 2 ans, 42 patients ont été inclus. Ils étaient particulièrement jeunes (âge médian de 56 ans). Près des 3/4  avaient un PS à 0. Le tiers d’entre eux étaient  non-fumeurs. Les tumeurs étaient périphériques dans 88% des cas.

    Leur classification était IIIA, bulky N2[1] pour15 malades, T4 N2 pour 21 (50%) et N3 pour 6 malades. L’EBUS a été utilisé pour le bilan initial chez tous les patients.

    Au total 39 des 42 patients ont reçu les 4 cycles prévus et 3 n’ont reçu que 2 cycles, du fait de 2 progressions et d’un décès lié au cancer. Cinq patients ont eu un ajustement de doses.

    Toxicité

    Les principaux effets secondaires évalués chez tous les patients sont rapportés ci dessous. On notera l’absence d’hémotysies, d’événnements thromboemboliques ou  de protéinuries. Aucun décès imputable au traitement n’a été rapporté :

     

    Effets secondaires (n)

    Total

    Grade 3 ou 4

    Epistaxis

    3

    0

    HTA

    2

    1

    Fatigue

    12

    5

    Neutropénie

    11

    4

    Anémie

    4

    1

    Thrombopénie

    3

    1

     

    Efficacité

    Au total, 23 patients (54,8%) ont eu une réponse objective (22 réponses partielles et une réponse complète).  Par ailleurs 17 patients ont été jugés stables et 2 progressifs.

    Trente et un patients (73,8%) ont été opérés, dont 9 stables (avec une diminution des lésions <30%). Tous les patients en réponse partielle ont été opérés mais le patient et réponse complète ne l’a pas été. On note que 3/6 N3 ont été opérés du fait d’un « downstaging » ganglionnaire.    

    Parmi ces patients opérés, 22 ont été jugés en résection complète (RO), 20 des 22 patients en réponse partielle et  2 en stabilité.

    La plupart des patients ont eu une lobectomie ou bilobectomie (n=20) mais 11 ont eu une pneumonectomie dont 7 des 9 stables.

    Aucun décès post-opératoire n’est survenu. Douze complications ont été observées (1 empyème).

    Actuellement le suivi médian est court à 14,3 mois et la survie médiane sans événements est de 15,4 mois.

    Les réserves qu’on peut faire sur cette étude sont au nombre de deux :

    • c’est une étude monocentrique et les patients semblent extrêmement sélectionnés : ils sont jeunes, un tiers d’entre eux sont non-fumeurs et la très grande majorité d’entre eux ont des tumeurs périphériques.
    • Le suivi est pour l’instant très court.

    Avec ces réserves, cette étude dont la méthodologie est tout à fait correcte montre bien, pour les malades qui ont ces caractéristiques, que le bévacizumab peut faire partie du traitement d’induction des cancers de stades III que nous appellerions plutôt « marginally resectable » que non résécables lorsque les malades atteints d’un adénocarcinome périphérique sont jeunes et ont un bon PS.

    Notons enfin que, dans cette étude comme dans d’autres, ce sont presque uniquement les patients en réponse dont la résection est complète.     

     

    [1] Les bulky N2 étaient définis par des ganglions ayant un petit diamètre >2 cm, un envahissement extracapsulaire, une atteinte de plusieurs chaines ganglionnaires, ou un groupe de multiples petits ganglions positifs.

     

  • Résection incomplète des CBNPC : une nouvelle étude à partir de la National Cancer Data Base américaine.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Il y a 6 mois nous commentions ici les résultats d’une étude rétrospective réalisée de 2003 à 2011 à partir des dossiers de 3395 patients de  la National Cancer Data Base américaine  sur la radiothérapie post-opératoire des patients opérés dont la résection était incomplète. En analyse multivariée, la survie des patients qui avaient reçu une radiothérapie post-opératoire était significativement améliorée de façon indépendante,  et ce pour tous les types d’extension ganglionnaire (cliquer ici).

    L’étude publiée ici, sous la signature d’auteurs différents, est aussi une étude rétrospective réalisée à partir de la National Cancer Data Base américaine pendant une période presque identique puisque de 2004 à 2011.  Elle porte sur 5335 dossiers sur 112 998 dossiers de patients opérés, alors que l’étude précédente qui n’avait retenu que les stades II et III ne portait que sur 3395 dossiers. Ceci représente 4,7% des thoracotomies.  Ces patients ont eu une résection incomplète R1 (57%), R2 (4%) ou non spécifiée (39%).

    Facteurs liés à la probabilité de résection incomplète

    Divers facteurs démographiques (âge, type d’assurance etc) ou cliniques (histologie épidermoïde, caractère peu différencié, tumeur volumineuse, envahissement ganglionnaire, atteinte de plusieurs lobes etc) étaient associés au caractère incomplet de la résection. De même, le type d’établissement dans le quel avait lieu l’intervention (moindre dans les centres universitaires ou effectuant de la recherche) et le nombre de thoracotomies qui y étaient effectuées (moindre dans les centres à forte activité) étaient associés avec le taux de résections incomplètes effectuées. Enfin les patients qui avaient reçu une radiothérapie préopératoire avaient une probabilité significativement plus élevée d’avoir une résection incomplète.

    Survie

    Le taux de survie à cinq ans des patients ayant une résection RO était de 58,5 %. Celui des patients qui avaient une résection incomplète était à 33,8 %. Cette différence était significative (p=0,003) et concernait tous les stades.

    L’administration d’une chimiothérapie adjuvante était associée à une meilleure survie quelque soit le stade.

    La radiothérapie adjuvante était associée à une survie significativement inférieure pour les stades I. Elle n’avait pas d’impact significatif sur la survie des stades II et III. En revanche l’association d’une chimiothérapie et d’une radiothérapie  avait, dans les stades II et III, un impact positif significatif.

    Cette nouvelle étude de registre apporte des arguments pour proposer une chimiothérapie adjuvante à tous les patients opérés dont la résection est incomplète, quelque soit leur stade. Pour la radiothérapie, c’est plus complexe : il semble bien que la radiothérapie exclusive soit délétère pour les patients dont le cancer est de stade I. Pour les stades II et III, il faut l’associer à la chimiothérapie pour qu’elle soit bénéfique.

    On remarquera à propos de ces deux études qui semblent bien porter en partie sur la même base de données combien le mode de communication est important : dans l’une, on affirme que l’association d’une chimiothérapie et d’une radiothérapie  post-opératoire a un impact significatif sur la survie des patients opérés atteints de cancers bronchiques non à petites cellules R1 ou R2, sans trop préciser qu’elle doit être associée à une chimiothérapie ni en indiquer les modalités. Dans l’autre, on annonce qu’elle est délétère dans les stades I et qu’il faut l’associer à la chimiothérapie (toujours sans en indiquer les modalités) pour qu’elle soit bénéfique dans les stades II et III.   

    Ces articles soulignent combien  il faut être prudent lors de la lecture de ces études de registres qui ne remplaceront jamais des études prospectives et randomisés.

     

  • Cisplatine associé au pemetrexed ou à la vinorelbine en adjuvant : les résultats tardifs de l’étude de phase II randomisée TREAT.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Nous avions longuement commenté sur ce site en avril 2013 les premiers résultats de l ‘étude TREAT (cliquer ici) .

    Cet essai randomisé de phase II comparait, chez 136 patients,  deux traitements adjuvants, soit l’association cisplatine et pemetrexed, soit l’association cisplatine et vinorelbine. Il avait été conçu en 2005 avant que les résultats de l’étude de Scagliotti (cliquer ici) ne restreigne  l’AMM aux cancers non épidermoïdes et elle incluait donc des cancers bronchiques non à petites cellules de tous types histologiques de stade IB, IIA, IIB ou T3N1. L’objectif principal était la faisabilité définie par l’absence de décès de toutes causes, l’absence d’arrêt prématuré demandé par le patient et l’absence de toxicité limitante.

    La faisabilité différait significativement entre les deux bras avec un taux de 95,5% pour le bras pemetrexed et 75,4% pour le bras vinorelbine de sorte que dans le groupe pemetrexed, 90% des doses prévues ont été administrées pour le cisplatine comme pour le pemetrexed contre seulement 66% (cisplatine) et 64% (vinorelbine) pour le groupe vinorelbine  (P < 0.0001).

    Nous étions, à la lecture de ces résultats,  impatients de savoir si ces  différences de doses reçues avaient un impact sur la survie.

    Ce sont maintenant les résultats à long terme qui sont publiés ici avec un suivi moyen voisin de 34 mois. Ils sont résumés sur le tableau ci-dessous :

     

    Cisplatine et Pemetrexed

    Cisplatine et vinorelbine

    p

    Taux de décès (%)

    27

    26

     

    Taux de survie sans récidive à 3 ans (%)

    59

    60

    0,81

    Taux de survie sans à 3 ans (%)

    75

    77

     

    Médiane de survie

    Non atteinte

    59

    0 ,85

    Ces résultats ne montrent aucune différence significative entre les deux bras, ni pour la survie sans récidive, ni pour la survie globale.  La taille de la tumeur et l’histologie n’avaient pas d’impact significatif sur la survie sans récidive ou la survie globale.

    Cette étude prospective a donc montré que la chimiothérapie adjuvante par cisplatine et pemetrexed est mieux tolérée et permet d’administrer des doses de chimiothérapie plus élevées que l’association de référence cisplatine et vinorelbine, mais ceci n’a pas d’impact ni sur la survie, ni sur la survie sans récidive. Les conclusions de cette étude sont limitées par le fait qu’il s’agit d’une étude de phase II dont l’objectif principal était la faisabilité de sorte qu'on ne peut pas affirmer, à partir de cette étude, qu'il y ait équivalence entre les deux traitements. On peut regretter enfin que cette étude n’ait pas comporté une étude de qualité de vie. 

     

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