Vous êtes ici

Traitement péri-opératoire

  • Lorsqu’on décide d’administrer une radiothérapie post-opératoire, faut-il le faire sur un mode séquentiel ou concomitant ?

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Si la chimiothérapie adjuvante est un standard pour les patients opérés N2 qui n’ont pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante et pour ceux dont la résection n’est pas complète (R1 ou R2), la place de la radiothérapie adjuvante est moins claire. Plusieurs recommandations suggèrent la réalisation d’une radiothérapie post-opératoire chez les patients pN2RO sans que, dans l’attente de l’étude IFCT0503-LungArt, cette attitude s’appuie sur des études à niveau de preuve élevé. Cette même attitude est suggérée chez les patients R1 et R2 quelle que soit le statut ganglionnaire, ici aussi sans qu’aucune étude à niveau de preuve élevé ne vienne conforter cette attitude.

    Voici une étude rétrospective qui est menée à partir de la National Cancer Database dans le but d’apporter, à partir des données de patients inclus dans ce registre de 2006 à 2012, de nouveaux résultats. Deux cohortes ont été constituées

    • La première cohorte est composée des données de 1458 patients opérés R0 et pN2 dont 747 ont reçu une radiothérapie post-opératoire (radiothérapie séquentielle ou radiochimiothérapie).
    • La deuxième a inclus 493 patients opérés R1 ou R2, pN0-2 (à l’exception des T1N0) dont 277 ont reçu une radiothérapie post-opératoire.

    Première cohorte

    Sur les 747 malades de la première cohorte qui ont reçu une radiothérapie post-opératoire, 441 (59%) ont reçu une radiothérapie séquentielle et 306 (41%)  une radiochimiothérapie. Les caractéristiques des malades ayant reçu l’un ou l’autre de ces traitements  n’étaient pas exactement les mêmes. La survie médiane des patients qui ont reçu une radiothérapie après la chimiothérapie était de 58,8 mois vs 40,4 mois pour ceux qui ont reçu une radiochimiothérapie (p<0,001). Après ajustement sur le PS, deux cohortes dont les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties ont été constitué et la survie globale restait également significativement supérieure (59,6 mois vs 41,5 mois). 

    Deuxième cohorte

    Sur les 277 malades de la première cohorte qui ont reçu une radiothérapie post-opératoire, 69 (25%) ont reçu une radiothérapie séquentielle et 208 (75%) une radiochimiothérapie et ici aussi les caractéristiques des malades ayant reçu l’un ou l’autre de ces traitements  n’étaient pas exactement les mêmes. La survie médiane des patients qui ont reçu une radiothérapie après la chimiothérapie était de 42,6 mois vs 38,5 mois pour ceux qui ont reçu une radiochimiothérapie (p=0,42). Après ajustement sur le PS, deux cohortes dont les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties ont été constituées comme pour les N2 : les survies globales ne différaient pas de façon significative (38,3 mois vs 33,8 mois). 

    Cette étude de cohorte permet de conclure que chez les patients N2, lorsqu’une radiothérapie post-opératoire est entreprise, mieux vaut l’administrer après la chimiothérapie adjuvante, alors que chez les patients dont l’exérèse de la tumeur n’a pas été complète lorsqu’une radiothérapie post-opératoire est décidée, les deux stratégies sont possibles.

    Retenons enfin que cette étude a les limites d’une étude de cohorte et ne permet absolument pas d’affirmer le bénéfice d’une radiothérapie post-opératoire pour ces deux situations R0, pN2 ou R1 ou R2, pN0-2.

     

     

     

     

  • Faut-il associer du Bevacizumab à la chimiothérapie adjuvante des CBNPC ? Résultats de l’étude de phase III E1505.

    2.01
    Revue: Lancet oncology

    Le gain de survie obtenu par la chimiothérapie adjuvante est limité puisqu’il est de l’ordre de 5,4% à 5 ans  (cliquer ici) et il est donc logique de chercher à l’augmenter : l’association de bevacizumab à la chimiothérapie adjuvante était une voie de recherche logique et c’était le but de cet essai de phase III multicentrique, fruit de l’union de plusieurs groupes ou intergroupes nord-américains et irlandais.

    Pour être inclus dans cet essai, les patients devaient avoir bénéficié de la résection complète d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IB (≥4 cm), II ou IIIA entre 6 et 12 semaines avant l’inclusion. Ils devaient avoir bénéficié également d’un échantillonnage (sampling) des chaines 7 et 4 à droite et 7, 5 ou 6 à gauche. Ils devaient avoir des examens biologiques compatibles avec une chimiothérapie adjuvante et ne pas avoir de contre-indication au bevacizumab.

    Ils étaient randomisés sur un mode 1/1 entre :

    • Soit 4 cycles de cisplatine à la dose de 75 mg/m2 en combinaison avec un agent cytotoxique de troisième génération au choix de l’investigateur parmi les médicaments suivants : vinorelbine, docetaxel, gemcitabine ou pemetrexed.
    • Soit cette même chimiothérapie associée à 15 mg/kg de bevacizumab au J1 de chacun des 4 cycles puis poursuivi en maintenance jusqu’à un an.

    Les facteurs de stratification étaient le stade, le sexe et l’histologie. L’administration d’une radiothérapie post-opératoire n’était pas autorisée.

    L'objectif principal de cette étude était la survie globale. Les objectifs secondaires étaient la survie sans récidive, le taux de seconds cancers et la toxicité. L’amélioration de survie escompté ciblait un HR du risque de décès  à 0,79 c'est à dire un passage de la survie médiane de 66 mois dans le bras standard à 83,5 mois dans le bras expérimental. Il fallait 1500 patients et 676 décès. Des analyses intermédiaires après 167 événements puis tous les 6 mois étaient prévues.

    De 2007 à 2013, 1501 patients ont été inclus et randomisés. Vingt-neuf d’entre eux n’ont jamais commencé le traitement pour diverses raisons mais ont été inclus dans l’analyse en intention de traiter.

    Un nombre très élevé d’inéligibles a été observé puisque 234 patients l’étaient c'est à dire 16% (le plus souvent parce qu’ils n’avaient pas bénéficié d’un échantillonnage ganglionnaire adéquate, parce qu’ils avaient un stade inéligible ou parce qu’ils n’avaient pas été randomisés dans les bons délais).

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. Il y avait autant d’hommes que de femmes, leur âge médian était de 61 ans. Les chimiothérapies associées au cisplatine étaient le plus souvent le pemetrexed (33%) puis la vinorelbine (25%), le docetaxel (23%) et enfin la gemcitabine (19%). Près de 60% avaient un adénocarcinome. Un peu plus du quart avaient un stade IB, près du tiers un stade III et le reste un stade II. Plus de 80% ont eu une lobectomie ou une bilobectomie.

    A la sixième analyse intermédiaire le comité de surveillance indépendant recommanda de diffuser les résultats qui étaient les suivants avec un suivi médian de 50,3 mois :

     

    Médiane de survie (mois)

    HR (95% CI)

    p

     

    CT

    CT+Béva

    Ensemble de la population

    NA

    85,8

    0,99 (0,83-1,19)

    0,90

    Patients éligibles

     

     

    1 (0,82-1,22)

    0,97

     

    Médiane de survie sans maladie (DFS) (mois)

    HR (95% CI)

    p

     

    CT

    CT+Béva

    Ensemble de la population

    42,9

    40,6

    0,99 (0,86-1,15)

    0,95

    Patients éligibles

     

     

    0,98 (0,83-1,15)

    0,77

    Ces résultats n’objectivent donc aucune différence significative de survie ou de survie sans récidive et une analyse des groupes constitués par les facteurs de stratification n’apportait aucune donnée supplémentaire.

    Des toxicités de grade 3 à 5 ont été rapportées plus fréquemment chez les patients qui ont reçu du bevacizumab. Trois décès du groupe chimiothérapie et 10 du groupe incluant du bevacizumab ont été considérés comme possiblement liés au traitement.

    Même s’il existe un taux beaucoup trop élevé d’inéligibles, cette étude apporte suffisamment d’arguments pour penser que le bevacizumab ne doit pas être utilisé en association de la chimiothérapie adjuvante des cancers bronchiques non à petites cellules.

     

     

  • Gefitinib en adjuvant chez les mutés : résultats de l’étude ADJUVANT/CTONG1104

    2.01
    Revue: Lancet oncology

    Il y a 2 ans nous analysions les résultats de l’étude internationale de phase III RADIANT qui n’était pas parvenue à démontrer un bénéfice significatif de survie sans récidive ou de survie d’un traitement adjuvant par erlotinib  chez 973 patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules. La survie sans récidive était de 50,5 mois dans le bras erlotinib et de 48,2 mois dans le bras placebo. Malheureusement, il n’y avait dans cette étude que 161 patients qui présentaient une mutation activatrice de l'EGFR. Chez ces patients la DFS était très augmentée avec un HR à 0,60 (95% CI : 0,36-0,97) mais ce résultat a été considéré comme négatif du fait du choix initial d’utiliser une méthode séquentielle hiérarchique (cliquer ici). De même, sur les 503 patients inclus dans l’étude BR19, seulement 15 patients présentaient une mutation activatrice de l'EGFR de sorte qu’aucun bénéfice ne pouvait être démontré pour ce tout petit nombre de malades. Tout le monde attendait donc avec impatience les résultats d’une étude prospective de phase III n’incluant que des patients EGFR-mutés et voici publiés ceux de l’étude ADJUVANT/CTONG1104) qui avaient été présentés au dernier congrès de l’ASCO.

    Méthodes

    Il s’agit d’une étude randomisée de phase III qui a été conduite dans 27 centres chinois. Pour être inclus les patients devaient :

    • avoir un cancer bronchique non à petites cellules de stade pII ou pIIIA (pN1 ou pN2) totalement réséqué (R0).
    • Ils devaient avoir une mutation usuelle, délétion de l’exon 19 ou mutation de l’exon 21.
    • Ils devaient avoir bénéficié d’une lobectomie ou d’une pneumonectomie et d’un curage ganglionnaire dont les modalités étaient parfaitement précisées.
    • Ils devaient avoir un PS à 0 ou 1.
    • Ils ne devaient avoir reçu aucune thérapeutique ciblée ni chimiothérapie.

    Ils étaient stratifiés selon leur statut ganglionnaire (N1 vs N2) et leur statut mutationnel (19 vs 21).

    Ils étaient randomisés entre :

    • soit gefitinib à 250 mg/jour pendant 2 ans,
    • soit 4 cycles de cisplatine à 75 mg/m2 (J1-J22) et vinorelbine 25 mg/m2 (J1,J8, J22).

    L'objectif principal était la survie sans maladie appréciée par les investigateurs. Les objectifs secondaires étaient la survie globale, la tolérance et la qualité de vie. Pour mettre en évidence une augmentation de la survie sans maladie de 40% et en prévoyant une survie sans maladie de 31 mois dans le bras standard, il fallait 220 patients.

    Résultats

    En 3 ans, 222 patients ont été randomisés, 111 dans le bras chimiothérapie et 111 dans le bras gefitinib (population en intention de traiter).

    Dans le bras chimiothérapie 24 patients n’ont pas reçu de traitement (dont seulement 1 était inéligible) et 5 dans le bras gefitinib. Les 87 et 106 restant ont  été appelés « population en intention de traiter modifiée ».

    Les caractéristiques des patients des deux groupes ont été considérées comme bien réparties par les auteurs. On remarquera toutefois qu’l existait des différences notables de PS (33% de PS0 dans le bras gefitinib vs 18% dans le bras chimiothérapie dans la population en intention de traiter modifiée). On retiendra de ces données que les deux tiers des patients présentaient des cancers de stade IIIA-N2

     

    La survie sans maladie était significativement plus élevée dans le bras gefitinib qu’il s’agisse de la population en intention de traiter ou en population en intention de traiter modifiée comme le montre le tableau ci-dessous :

    Population

    Durée médiane de survie sans maladie (mois)

    HR (95%CI)

    p

     

    Gefitinib

    Chimiothérapie

    Intention de traiter

    28,7

    18

    0,60 (0,42-0,87)

    0,0054

    Intention de traiter modifiée

    28,7

    19,3

    0,70 (0,49-0,99)

    0,044

    Les données de survie ne sont matures.

    Les différentes toxicités observées étaient les toxicité attendues, on retiendra néanmoins l’absence de pneumopathies interstitielles diffuses dans le bras gefitinib et l’absence de décès lié au traitement dans les 2 bras. 

    La qualité de vie était significativement meilleure dans le bras gefitinib.

    Ces résultats sont particulièrement intéressants car c’est le premier essai clinique prospectif qui démontre une augmentation significative de la survie sans maladie chez les mutés. Les données de survie ne sont pas encore matures mais lorsqu’elles le seront il faudra se souvenir que les effectifs de cet essai n’ont pas été calculés pour la survie et qu’il y aura certainement, comme dans les essais menés dans les stades IV, un cross over fréquent chez les patients du bras standard qui logiquement recevront un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR à la récidive.

    On retiendra enfin que cet essai a inclus 2/3 de patients présentant un stade IIIA (ce qui est très supérieur aux grands essais historiques de chimiothérapie adjuvante) et qu’en analyse de sous-groupes le bénéfice n’est significatif que pour les N2. Il semble donc qu’il est un peu tôt pour s’appuyer sur cette étude pour changer globalement les pratiques et faire du gefitinib un standard de traitement adjuvant des stades II et III opérés, mais cette étude nous permet de mieux réfléchir au cas par cas dans nos RCP, notamment pour les N2.

     

     

     

  • Que proposer aux “minimal N2” après la chirurgie ?

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les deux standards de traitement proposés pour les cancers bronchiques non à petites cellules IIIA-N2 dont l’atteinte N2 est prouvée lors du bilan initial sont soit la radiochimiothérapie concomitante soit la chirurgie précédée d’un traitement néoadjuvant. Mais que faut-il faire pour ceux qui n’étaient pas prouvés avant l’intervention qu’on appelle « minimal-N2 » ?  Faut-il leur proposer, comme aux cancers de stades II uniquement une chimiothérapie adjuvante ou faut-il y associer une radiothérapie ? Et si on propose une radiothérapie, faut-il le faire sur un mode séquentiel ou concomitant ?

    La place de la radiothérapie séquentielle dans les cancers pN2 en général, dont l’intérêt n’a pas été prouvé par une méta-analyse déjà très ancienne mais a été suggéré par des études de cohortes, sera bientôt définie par l’étude IFCT-O503 LungArt ouverte il y a 10 ans (cliquer ici).

    Quant à la radiochimiothérapie concomitante, sa place reste inconnue et c’est ce qui a conduit les auteurs de cette étude à poser cette question dans une étude randomisée de phase II qui a été menée au célèbre Samsung Medical Center de Séoul.

    Pour être éligibles, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules dont l’atteinte N2 ne devait pas avoir été identifiée ou même suspectée avant l’intervention mais était prouvée de façon inattendue après l’intervention qui devait être complète (R0). 

    Au moment de la randomisation, les patients étaient stratifiés sur le nombre de chaines ganglionnaires (unique vs multiples) et le type d’intervention (pneumonectomie ou non). Ils étaient randomisés en chimiothérapie ou radiochimiothérapie et recevaient

    • Dans le bras radiochimiothérapie , une radiothérapie thoracique de 50 Gy en 25 fractions associés à 5 cycles hebdomadaires de paclitaxel à 50 mg/m2 et cisplatine 25 mg/m2 suivis de par 2 cycles de paclitaxel à 175 mg/m2 et cisplatine à 80 mg/m2 toutes les 3 semaines.
    • Ou 4 cycles de carboplatine (AUC 5,5) et paclitaxel à 175 mg/m2 toutes les 3 semaines.

    L'objectif principal était survie sans récidive, les effectifs étant calculés pour objectiver une augmentation du taux de survie sans récidive à 2 ans de 50% dans le bras standard à 70% dans le bras expérimental. Les objectifs secondaires étaient la survie globale, la tolérance et le taux de récidive.  

    Au total, 101 patients ont été randomisés en 5 ans avec 74 cN0 et 27 cN1. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties.

    Les principales données de survie avec un suivi médian de 57 mois sont résumées sur le tableau ci-dessous. Elles n’objectivent aucune différence significative de survie sans récidive ou de survie :

     

    Radiochimiothérapie

    Chimiothérapie

    HR (95%CI)

    p

    DFS médiane (mois)

    24,7

    21,9

    0,94 (0,58-1,52)

    0,40

    Survie globale (mois)

    74,3

    83,5

    1,33 0,71-2,49

    0,38

    Il y a eu dans les deux bras peu de toxicités de grade 3 ou 4, plus de neutropénies dans le bras radiochimiothérapie (16% vs 10%) et un taux faible (2%) de neuropathies.

    Cette étude n’a donc pas démontré, chez ces patients dont l’atteinte ganglionnaire N2 a été découverte lors de l’intervention, un éventuel bénéfice  de la radiochimiothérapie. Le standard de traitement de ces malades dont l’atteinte ganglionnaire est méconnue reste donc la chimiothérapie adjuvante et ce jusqu’aux résultats de l’étude IFCT-O503 LungArt.

     

     

     

  • Chimiothérapie et radiothérapie adjuvantes des CBNPC de stades I-IIIA : encore des recommandations

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Un panel d’experts s’est réuni pour fournir de nouvelles recommandations pratiques concernant le traitement adjuvant des cancers bronchiques non à petites cellules de stade I à IIIA. Les lecteurs qui ont une bonne connaissance de la littérature dans ce domaine ne trouveront dans cet article que très peu de données nouvelles par rapport aux recommandations de l’ASCO qui ont été écrites il y a 10 ans ou à celles de l’ESMO que nous venons de commenter (cliquer ici). Ceux qui en revanche souhaitent actualiser leurs connaissances sur un sujet qu'ils dominent mal pourront lire avec intérêt cet article qui est clair est bien documenté. Un diaporama sur ce sujet peut également être téléchargé  (cliquer ici pour un accès gratuit)

  • Valeur pronostique et prédictive de KRAS, EGFR et TP53 dans l’étude LACE.

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    En 2013, une étude réalisée à partir de la database LACE (Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation) qui réunissait les données biologiques de patients inclus dans 4 grandes études concernant la chimiothérapie adjuvante, les études IALT, ANITA, JBR10 et CALGB, avait montré que 330 sur 1543 patients avaient une mutation KRAS et que cette mutation n’avait pas de valeur pronostique (cliquer ici pour un accès gratuit au texte complet).

    Voici une étude menée à partir de la même base de données et qui porte sur la valeur pronostique et prédictive de KRAS, EGFR et TP53, dans 2 groupes de patients :

    • 1181 patients pour lesquels TP53 et KRAS sont disponibles,
    • et 404 chez lesquels TP53 et EGFR sont disponibles.

    Chez les malades du bras standard du premier groupe il n’y avait pas de différence significative de survie selon le statut mutationnel, ces marqueurs n’avaient donc pas d’intérêt pronostique.  

    Valeur prédictive de TP53 et KRAS

    Chez les patients du premier groupe, la présence de mutation KRAS ou TP53 ont des valeurs prédictives différentes :

    • Les patients non mutés avaient une survie supérieure sous chimiothérapie mais de façon non significative : HR = 0,82 (0,64-1,05).
    • Les patients mutés KRAS et non mutés TP53 ne tiraient aucun bénéfice significatif de la chimiothérapie adjuvante : HR = 0,85 (0,55-1,31).
    • Les patients mutés TP53 et non mutés KRAS ne tiraient aucun bénéfice de la chimiothérapie adjuvante : HR = 1,00 (0,76-1,32)).
    • Enfin les patients présentant une double mutation KRAS et TP 53 avaient une survie nettement supérieure dans le bras observation : HR = 2,44  (1,08-5,53).

    Valeur prédictive de EGFR et TP53

    Chez les patients du deuxième groupe, la présence de mutation EGFR ou TP53 ont aussi des valeurs prédictives différentes :

    • Les patients non mutés avaient une survie significativement supérieure sous chimiothérapie : HR = 0,67 (0,46-0,97).
    • Les patients mutés EGFR et non mutés TP53 ne tiraient aucun bénéfice significatif de la chimiothérapie adjuvante : HR = 0,84  (0,26-2,74).
    • Les patients mutés TP53 et non mutés EGFR ne tiraient non plus aucun bénéfice significatif de la chimiothérapie adjuvante : HR = 1,04  (0,56-1,95), de même que les patients porteurs d’une double mutation : HR = 0,86 (0,19-3,84).

    Cette étude témoigne de la qualité de l’important travail qui a été mené à partir de cette base de données prospective constituée avec 4 grandes études internationales dont les résultats ont été publiés  il y a plus de 10 ans. Elle n’apporte toutefois  pas de données  transposables à la pratique quotidienne. La seule donnée utile pourrait être l’effet négatif de la chimiothérapie chez les patients qui présentent une double mutation KRAS et TP 53, mais ces résultats doivent être confirmés,  notamment parce qu’ils ne concernent qu’un petit nombre de malades (49 sur les 1181 testés). 

  • Pazopanib en traitement adjuvant dans les stades précoces : publication des résultats de l’essai IFCT-0703

    1.02
    Revue: Annals of Oncology

    Le pazopanib est un inhibiteur de l’angiogenèse qui cible VEGFR 1, 2 et 3, des récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGFR α et β) et le récepteur de c-Kit qui est enregistré dans le cancer du rein métastatique et certains sarcomes des tissus mous.   Son administration en néoadjuvant  avait été explorée dans un essai de phase II dans lequel une réduction tumorale avait été observée  après un court traitement chez 30 des 35 patients enrôlés dans l’essai (cliquer ici) . Néanmoins dans cette étude la toxicité n’était pas négligeable et la pauvreté des données disponibles a conduit à mener cette étude chez les patients opérés de cancers bronchiques non à petites cellules de petits stades.

    Cette étude a été promue par l’IFCT et conduite en double aveugle en comparant pazopanib à 800 mg/jour pendant 6 mois et placebo. Pour être inclus, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules opéré de stade I, un PS à 0 ou 1, des fonctions hématologique, hépatique et rénale ainsi qu’une coagulation normales.  Ils étaient stratifiés selon le type histologique épidermoïde ou non épidermoïde et devaient commencer leur traitement entre 4 et 8 semaines après l’intervention.

    L’objectif principal de cette étude de phase II était la compliance : les patients étaient jugés compliants s’ils recevaient leur traitement au moins durant 12 semaines et un taux de compliance ≤60% était considéré comme inacceptable.  Les objectifs secondaires étaient la survie globale, la survie sans récidive, la toxicité et la qualité de vie.

    Après les 64 premiers patients l’IDMC[1] a recommandé de réduire la dose de pazopanib à 400 mg/jour.

    De mars 2009 à aout 2012, 143 patients ont été randomisés par 29 centres. Un patient a été inéligible pour défaut de consentement. Cinq patients (3 dans le groupe placebo et 2 dans le groupe pazopanib) ont retiré leur consentement et ont été perdus de vue. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties et le suivi médian était de 47 mois. Il n’y avait que 8% de non fumeurs et une majorité d’adénocarcinome (75%) et de cancers de stade IA (80%).

    Les résultats concernant l’objectif principal, la compliance, sont résumés ci-dessous :

     

    Compliance (%)

    Durée médiane de traitement (semaines)

    Première partie de l’étude

     

     

    800 mg/jour de pazopanib

    38

    7,2

    Placebo

    88

    24,1

    Deuxième partie de l’étude

     

     

    400 mg/jour de pazopanib

    69

    22,6

    Placebo

    93

    24,3

     Les toxicités étaient plus fréquentes et plus sévères dans les bras pazopanib que dans les bras placebo, notamment diarrhée (62 vs 27% à 800 mg et 66 vs 25% à 400 mg, fatigue 59 vs 46% et 81 vs 50% et HTA (54 vs 27 % et 50 vs 7%). A 800 mg, l’effet de grade 3 et 4 le plus fréquent était l’élévation des transaminases, non observée à 400 mg.

    Neuf décès sont survenus dans le bras pazopanib et 5 dans le bras placebo. Tous étaient secondaires à la récidive tumorale et 2 d’entre eux étaient rattachés à une toxicité cardiaque, une dans le bras pazopanib et l’autre dans le bras placebo.

    Les taux de survie à cinq ans étaient de 83 % dans le bras pazopanib et 94 % dans le bras placebo. Cette différence n’était pas significative. Par ailleurs 30 patients ont eu des récidives, 17 dans le bras pazopanib et 13 dans le bras placebo.

    Il y avait significativement plus données de qualité de vie disponibles dans le bras placebo (86%) que dans le bras pazopanib (56%) et des différences significative d’âge existaient de sorte que ces données sont peu interprétables.

    Les résultats négatifs de cette étude n’ont bien sûr pas débouché sur un passage en phase III. Actuellement l’IFCT collabore à un essai international d’mmunothérapie adjuvante, l’essai IFCT 1401-BR31 (cliquer ici).

     

     

    [1] independent data monitoring committee

     

  • Lorsqu’on opte pur une chimioradiothérapie néoadjuvante, existe-t-il un délai idéal entre celle-ci et la chirurgie ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le bénéfice de la chimiothérapie néoadjuvante a été démontré par une méta-analyse sur données individuelles et il est du même ordre que celui de la chimiothérapie adjuvante (cliquer ici). En revanche,  il n’a pas été démontré que la chimioradiothérapie néoadjuvante,  qui représente une stratégie possible pour le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA-N2  car elle augmente le taux de réponse et le downstaging médiastinal, prolonge significativement la survie par rapport à la seule chimiothérapie néoadjuvante (cliquer ici) et (cliquer ici pour un accès gratuit).

    Un des points qui reste peu clair concerne l’intervalle idéal  entre la chimioradiothérapie et la chirurgie, et ce point est important car la longueur de cet intervalle a possiblement une influence sur la toxicité et l’efficacité de cette stratégie multidisciplinaire.

    Pour tenter de trouver des réponses à cette question, les auteurs ce cette étude rétrospective ont utilisées les données  de la National Cancer Data Base qui contient environ 70% des nouveaux cancers diagnostiqués aux USA. Ils ont recherché dans ce registre les malades atteints de cancers bronchiques non à petites cellules T1-T3 N2 diagnostiqués de 2004 à 2012 traités par polychimiothérapie et radiothérapie (40-60 Gy) néoadjuvantes.

    Ainsi, 1623 patients ont été identifiés qui avaient un intervalle très variable entre la chimioradiothérapie et la chirurgie :

    • 129 avaient un intervalle de 0 à 3 semaines (groupe de référence),
    • 819 de 3 à 6 semaines,
    • 519 de 6 à 9 semaines
    • et 156 de 9 à 12 semaines. 

    Les caractéristiques des patients de ces 4 groupes n’étaient pas exactement les mêmes : par exemple les doses de radiothérapie et les taux de mortalité post-opératoire étaient plus élevées chez les patients opérés après un intervalle plus long.

    En analyse multivariée les facteurs associés à la survie étaient :

    • le fait d’avoir été opéré par lobectomie, qui était un facteur favorable déjà bien connu. Il en était de même de l’âge jeune, du sexe féminin, de l’index de Charlson et des doses de radiothérapie.
    • La longueur de l’intervalle entre chimioradiothérapie et chirurgie : s’il n’y avait pas de différence significative de survie entre les 2 groupes de patients opérés avant 6 semaines, être opéré entre 6 et 9 semaines (HR=1,33, p=0,043) et 9 et 12 semaines (HR = 1,44, p=0,03) représentait un facteur pronostique significatif défavorable.

    Parce qu’elle est rétrospective, cette étude est forcément limitée dans ses conclusions. Il n’en reste pas moins, qu’en l’absence de données issues d’études prospectives, on doit considérer actuellement que si cette stratégie est choisie, le délai entre la fin de la chimioradiothérapie et la chirurgie ne doit pas excéder 6 semaines. 

     

  • L’expression de PDL1des CBNPC opérés n’est ni pronostique ni prédictive de l’effet de la chimiothérapie adjuvante.

    1.02
    Revue: Annals of Oncology

    L’immunohistochimie PDL1 est prédictive de l’activité des anti PD1 et anti PDL1 dans les cancers bronchiques non à petites cellules mais est-elle pronostique ?

    Les auteurs de cet article ont voulu répondre à cette question pour les tumeurs opérées, à partir d’une base de données du Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation Biomarker (LACE-Bio) collaborative group, une vaste cohorte de patients ayant participé à 4 grands essais de chimiothérapie adjuvante, IALT, ANITA, JBR 10 et CALGB 9633. Cette étude porte uniquement sur les tissus de 1008 des 1608  malades de IALT,  JBR 10 et CALGB 9633 pour lesquels  suffisamment de matériel était disponible. L’anticorps Ventana était utilisé pour rechercher une fixation sur les cellules tumorales et les cellules immunitaires infiltrant la tumeur. Les anatomopathologistes ont effectué cette lecture sans connaître les données cliniques.

    Au total 982 tumeurs de cancers bronchiques non à petites cellules étaient disponibles pour cette analyse et le suivi médian des malades était de 5,3 ans. Les caractéristiques des patients inclus dans cette série et des non inclus par manque de matériel étaient réparties de façon identique à l’exception du PS et du TNM : davantage de patients exclus avaient un PS=0 ou étaient classés N0. 

    Parmi ces patients, les pourcentages de cellules tumorales supérieurs à 1%, 25% et 50% étaient respectivement de 32, 20,8 et 14,3%. Ceux de cellules immunitaires supérieurs à 1%, 10% et 25% étaient respectivement de 38,7, 31,4 et 15,1%.

    En analyse multivariée, l’expression de PDL1 sur les cellules tumorales ou sur les cellules immunes n’était liée ni au sexe, ni à l’âge, au type de chirurgie au T, au N ou au stade. En analyse univariée, l’expression tumorale et immunitaire était plus fréquente dans les cancers épidermoïdes et les tumeurs indifférenciées. Cette expression était moins fréquente, sans atteindre la significativité dans les tumeurs mutées EGFR mais significativement davantage dans les tumeurs mutées KRAS.

    Quelque soit le seuil choisi, et qu’il s’agisse de la tumeur ou du tissu immunitaire, aucune valeur pronostique n’a pu être objectivée, ni pour la survie globale, ni pour la survie sans récidive. De même l’expression de PDL1 n’était pas prédictive du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante.

     

     

     

  • Chimioradiothérapie d’induction pour les tumeurs résécables qui envahissent la paroi : un étude de phase II

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Le traitement standard des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade T3 N0-N1 M0 envahissant la paroi est la chirurgie suivie d’un traitement adjuvant et le taux de survie à 5 ans de ces malades n’excède 40 à 50%. Pourtant les tumeurs de Pancoast dont la problématique est proche sont traitées souvent par une chimioradiothérapie d’induction. C’est cette réflexion qui a conduit les investigateurs du Central Japan Lung Study Group à concevoir cet essai de phase II destiné à des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade T3 N0-N1 M0. Ils ne devaient pas avoir plus de 70 ans, avoir un PS de 0 ou 1 et un VEMS prévisible post-opératoire ≥800 ml.

    La chimiothérapie était à base de cisplatine à 80 mg/m2 à J1 et vinorelbine à J1 et J8 pour 2 cycles associée à une radiothérapie de 40 GY en 20 fractions.

    L’objectif principal était de faire passer le taux de survie à trois ans  de 47% (estimé par une analyse de la littérature) à 67%. Il fallait pour atteindre cet objectif 48 cas, et 54 ont été inclus par 21 institutions  dont 51 étaient éligibles. 

    La majorité de ces malades étaient des hommes, avaient un adénocarcinome et un cancer d’un lobe supérieur. Environ les ¾  avaient un cancer de stade IIB, dont l’envahissement pariétal (côtes, tissus mous) était évident. Douze malades avaient une tumeur au contact de la paroi  sans démonstration évidente de l’envahissement de celle-ci mais qui s’accompagnait de douleurs. La taille moyenne des tumeurs avant le traitement  était de 5 cm (3-9 cm).

    Le traitement d’induction à été administré tel qu’il était prévu chez 49 (96 %) patients. Deux patients n’ont pas pu recevoir le deuxième cycle de chimiothérapie.

    Aucun décès post-opératoire n’a été observé. Les toxicités les plus élevées observées ont été de grade 0-2 (41%), de grade 3 (41%) et de grade 4 (16%).  Il s’agissait le plus souvent de leuco-neutropénies.

    Vingt-six patients (51%) ont été répondeurs et un seul a progressé et n’a pas pu être opéré. Quarante six (92%) ont bénéficié d’une résection complète et 13 (26%) n’avaient pas de cellule tumorale viable et 31 (62%) un syndrome résiduel minime. Un seul patient avait une tumeur classée T4, deux N2 et deux M1b.

    Six patients R0 ont reçu tout de même une chimiothérapie adjuvante ainsi que deux des 4 dont la résection était incomplète.

    Avec un suivi médian de 42 mois, l’objectif principal a été atteint avec un taux de survie à 3 et 5 ans de 76 et 62%.

    Le seul facteur significativement lié à la survie était le taux de réponses histologique.

    Cette étude montre que la chimioradiothérapie des tumeurs qui envahissent la paroi et n’ont pas d’extension ganglionnaire N2 est faisable et qu’elle semble efficace. Prouver cette efficacité passe bien sûr par un essai de phase III. 

     

     

     

     

Pages