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Traitement péri-opératoire

  • Le traitement anticoagulant adjuvant des CBNPC de stades I à III opérés modifie-t-il la survie ? Résultats de l’étude TILT

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    Revue: European Respiratory Journal

     

    Nous avions commenté ici il y a plus de 2 ans les résultats de l’essai multicentrique anglais FRAGMATIC qui portait sur 2200 malades atteints de cancers bronchiques de toutes histologies et de de tous stades (cliquer ici). Son but était de déterminer si l’addition d’un traitement prophylactique par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à un traitement standard pendant 24 semaines était susceptible d’améliorer la survie globale. Cet essai démontrait qu’une HBPM administrée dans ces conditions ne permettait pas de prolonger la survie et ne retardait pas l’apparition de métastases. Nous notions cependant que cette étude n’avait inclus qu’un petit nombre de patients atteints de cancers de stades de stade I et II, ce qui ne permettait pas de conclure sur cette population de malades atteints de cancers opérables.  

    Voici maintenant les résultats de l’étude française TILT qui a randomisé exclusivement des malades atteints de cancers de stades I, II ou IIIA (T3N1). 

    Les malades inclus dans cette étude de phase III à promotion institutionnelle étaient randomisés sur un mode 1/1 pour recevoir ou non une héparine de bas poids moléculaire, la tinzaparine à la dose de 100 IU/kg en sous cutané tous les jours pendant 12 semaines. Ce traitement devait être débuté dans les 8 semaines qui suivaient la chirurgie. 

    La décision d’administrer ou non 3 à 4 cycles d’une chimiothérapie adjuvante à base de platine était laissée à la liberté de chaque centre.    

    L'objectif principal était la survie globale. Les objectifs secondaires étaient les complications hémorragiques, la survie sans récidive  (RFS)[1],  la mortalité spécifique et les complications thromboemboliques. 

    L’inclusion de 800 patients était nécessaire pour objectiver une réduction significative du risque de décès (HR=0,66).

    Du fait de taux d’inclusion plus lents que prévu, il a été décidé de recalculer les effectifs : en augmentant le temps de suivi, plus d’événements devaient survenir de sorte que seulement 550 patients étaient nécessaires.

    De aout 2007 à juin 2013, 553 patients ont été inclus par 35 centres français : 280 ont été inclus dans le bras contrôle et 269 dans le bras tinzaparine. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. On retiendra notamment que l’âge médian des malades était de 61,6 ans, que près de 65% avaient un adénocarcinome, que plus de 85% des patients ont eu une lobectomie,  qu’environ  65% avaient un cancer de stade I et que moins de 30% des patients opérés d’un cancer de stade 2 ou 3 ont reçu une chimiothérapie adjuvante. 

    La survie globale n’était pas significativement différente dans les deux groupes :

    • Le HR était à 1,24, (95%CI : 0,92-1,68 ; p=0,17).  
    • Le taux de survie à 5 ans était :
      • Dans le bras contrôle de 74,2% (95%CI : 68,9-79,9%).
      • Et dans le bras expérimental de 68,2% (95%CI : 62,5-74,4%). 

    Les taux de mortalité par cancer du poumon et l’incidence cumulée de récidive ne différaient pas significativement.

    Deux événements hémorragiques sévères sont survenus dans le bras expérimental et aucun dans le bras standard et des saignements peu importants sont survenus significativement plus fréquemment dans le bras expérimental (7,1 vs 0,4%, p<0,001). Aucune différence significative de survenue d’événements thrombo-emboliques symptomatiques n’a été observée (6,7 vs 7,1%).  

    Parmi les 220 patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante l’utilisation de la tinzaparine était associée avec une diminution significative de survie (HR = 1,78, (95%CI : 1,13-2,81 ; p=0,03) et aucune différence n’a été observée chez les malades qui n’ont pas reçu de chimiothérapie. 

    Cette étude multicentrique française dont la méthodologie est excellente ne permet donc pas de conclure que la tinzaparine prolonge significativement la survie des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules.  Ces résultats vont dans le même sens que ceux de l’étude FRAGMATIC citée plus haut.  Les HBPM n’ont donc aucune place dans le traitement curatif des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules à tous stades lorsqu’ils sont indemnes de complications thromboemboliques. 

      

     

     

     

    [1]A l’inverse de la survie sans maladie (DFS), la RFS ne tient pas compte des deuxièmes cancers

     

  • Après neurochirurgie, faut-il faire une radiothérapie de la totalité de l’encéphale ou une radiothérapie stéréotaxique « de rattrapage ».

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Il est en général admis que la radiothérapie panencéphalique prolonge le temps jusqu’à progression et la survie des malades opérés de métastases cérébrales et encore beaucoup d’équipes considèrent cette attitude comme un standard même si la radiothérapie panencéphalique entraine beaucoup plus de complications que la radiothérapie stéréotaxique.   La place de la radiothérapie stéréotaxique  après chirurgie reste controversée : nous avons sur ce site commenté il y a un an deux études randomisées de phase III intéressantes sur ce point :

    • L’une comparait une radiothérapie stéréotaxique  à une simple surveillance et démontrait que, chez les patients opérés d’une, deux ou trois métastases cérébrales, la radiothérapie stéréotaxique diminuait significativement les taux de récidive locale (cliquer ici).
    • L’autre comparait la radiothérapie stéréotaxique  post-opératoire à la radiothérapie panencéphalique et confirmait que la radiothérapie de la totalité de l’encéphale était beaucoup plus toxique mais que le temps de progression cérébrale des patients traités par radiothérapie stéréotaxique  était plus court (cliquer ici). Néanmoins,la survie médiane sans détérioration des fonctions cognitives était significativement plus longue chez les malades qui avaient reçu une radiothérapie stéréotaxique.  De ce fait  de plus en plus d’équipes pratiquent la radiothérapie stéréotaxique  adjuvante car elle améliore le contrôle local par rapport à la seule chirurgie et entraine moins de détérioration des fonctions cognitives. 

    Les auteurs japonais de l’article que nous commentons ici ne comparent pas vraiment la radiothérapie stéréotaxique  adjuvante à la radiothérapie de la totalité de l’encéphale considérée comme le standard.  Ils comparent,  dans un essai académique de non infériorité :

    • La radiothérapie panencéphalique, 
    • A la radiothérapie stéréotaxique « de rattrapage » c'est à dire immédiate s’il existe un résidu tumoral, ou lors de la progression s’il n’y en avait pas.

    Pour être inclus les patients devaient avoir un PS ≤2 (et même 3 si l’altération du PS était liée aux symptômes neurologiques), être âgés de moins de 80 ans. Ils devaient avoir étés opérés au maximum de 4 métastases cérébrales de divers cancers primitifs dont une seule pouvait mesurer plus de 4 cm.  Ils étaient randomisés dans les 21 jours qui suivaient la résection et étaient stratifiés sur le PS, le siège du cancer primitif, le nombre de métastases cérébrales et la présence ou non de métastases pulmonaires ou hépatiques. Dans les 2 bras, une IRM cérébrale était réalisée tous les 2 mois. 

    L'objectif principal était la survie globale. Les objectifs secondaires était la survie sans progression intra-craniale et la toxicité (y compris le MMSE).  

    Entre 2006 et 2014, 271 patients traités dans 32 institutions japonaises ont été randomisés.

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. Près de la moitié (48 et 47%) avaient un cancer primitif du poumon, 19% du sein, 13 et 14% du colon et 19% d’un autre siège. Autour de 60% n’avaient pas de tumeur résiduelle après la neurochirurgie. Environ 60% recevaient par ailleurs un traitement systémique. 

    La durée médiane de survie était de 15,6 mois dans le bras radiothérapie panencéphalique et de 15,6 mois dans le bras radiothérapie stéréotaxique. 

    La survie sans progression intra-cérébrale était de 10,4 mois dans le bras radiothérapie de la totalité de l’encéphale et seulement de 4 mois dans le bras radiothérapie stéréotaxique. 

    La proportion de patients dont le score MMSE ne s’est pas aggravé à 6 ou 12 mois était pratiquement la même dans les deux bras. 

    La conclusion de cette étude est qu’après la chirurgie, la radiothérapie stéréotaxique  « de sauvetage », c'est à dire lorsqu’existe un résidu tumoral ou lors de la progression,  n’est pas inférieure à la radiothérapie adjuvante de la totalité de l’encéphale. 

    On voit ainsi qu’au fil des études, les connaissances dans ce domaine évoluent rapidement. On peut, nous semble-t-il, résumer ces acquis sur la radiothérapie post-opératoire en trois points : 

    1. la radiothérapie de la totalité de l’encéphale n’est plus un  standard.
    2. Lorsque la résection laisse en place un résidu tumoral, la radiothérapie stéréotaxique est le traitement de référence.
    3. S’il n’existe pas de résidu tumoral (exérèse R0), deux traitements sont aussi efficaces mais moins toxiques que la radiothérapie de la totalité de l’encéphale, la radiothérapie stéréotaxique adjuvante des berges de la cavité ou la radiothérapie stéréotaxique  lors de la progression mais on ne peut dire actuellement si l’une ou l’autre est supérieure ou si elles sont équivalentes. 

     

  • La prise en charge ambulatoire des granulopénies fébriles est possible après une évaluation hospitalière à condition de connaitre et de respecter un certain nombre de règles précises : les recommandations de l’ASCO

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Cette actualisation des recommandations extrêmement bien documentée élaborées par des experts de l’ASCO venant de plusieurs disciplines doit faire partie des articles que tous ceux qui pratiquent l’oncologie doivent télécharger et conserver. Elles concernent les patients qui consultent en urgence pour de la fièvre et qui ont reçu une chimiothérapie durant les 6 dernières semaines. 

    Les quelques points suivants nous ont semblé essentiels mais ils ne remplaceront pas la lecture complète de ce texte. 

    Quelques définitions pour savoir de quoi on parle :

    -      Il s’agit des patients qui consultent en urgence dans un hôpital publique ou privé et qui ont une neutropénie fébrile, c'est à dire :

    -      Un nombre de polynucléaires neutrophiles <1000/µL et on parle de :

    o   Neutropénie sévère quand ce chiffre est <500,

    o   Et profonde quand il est inférieur à 100. 

    -      Et une température orale ≥ 38.3° à une prise ou à 38° maintenue pendant une heure.

    Il est bien précisé que ces patients consultent en urgence dans un hôpital, ce qui sous-entend qu’ils ne doivent être pris en charge ni dans une simple consultation médicale ou pire faire l’objet d’un simple avis donné au téléphone. 

    La justification de cette prise en charge initiale à l’hôpital devient évidente lorsqu’on lit les examens que doivent avoir ces patients dont la fièvre doit être a priori considérée comme d’origine infectieuse 

    -       NFS, Iono, bilan rénal et hépatique. 

    -       Au moins 2 jeux d’hémocultures dans des sites différents incluant le cathéter veineux central s’il existe et cultures d’autres sites si elles sont cliniquement indiquées.

    -       Imagerie pulmonaire si symptômes d’infections broncho-pulmonaires.

    -       Prélèvements nasopharyngés si syndrome grippal (un large panel de virus doit être testé chez les malades atteints d’affections hématologiques malignes et transplantés).

    Il est précisé que cette pris en charge doit intervenir dans les 15 minutes qui suivent la toute première évaluation à l’arrivée de ces patients («triage») +++.

    De plus, si l’évaluation du risque n’a pas encore été déterminée dans la première heure qui suit ce «triage» une antibiothérapie empirique selon des règles détaillées doit être administrée. 

    L’évaluation rapide du risque est essentielle c’est d’elle que dépendent les modalités de prise en charge.

    Pour identifier ces patients en premier lieu le «jugement clinique» est essentiel. Une liste des différents facteurs qui vont conduire à exclure le patient d’une prise en charge ambulatoire est indiquée au tableau I.

    De façon plus facile le clinicien peut s’aider du score MASCCqui, s’il est ≥ 21 indique un risque médical bas de complications (tableau ci-dessous)

     

    Score

    Peu ou pas de symptômes liés à la neutropénie fébrile

    5

    PA systolique ≥90 

    5

    Pas de BPCO

    4

    Tumeur solide ou hémato sans antécédent d’infections fungiques

    4

    Pas de déshydratation nécessitant une perfusion

    3

    symptômes liés à la neutropénie fébrile modérés

    3

    Patient ambulatoire

    3

    Age <60 ans

    2

    La classification de Talcott encore plus simple considère que seuls les patients dont la granulopénie fébrile survient en ambulatoire, qui ont un cancer contrôlé et qui n’ont pas de comorbidité ont un risque médical bas de complications. 

    Finalement, le retour du patient à son domicile après cette évaluation du risque ne doit être proposé qu’à plusieurs conditions. Il faut :

    - Que le patient ait passé au moins 4 heures en milieu hospitalier. 

    - Que la première antibiothérapie ait été administrée en milieu hospitalier. Il s’agit d’une antibiothérapie orale associant amoxicille/acide clavulanique et fluoroquinolone. 

    - Que le patient ait un risque médical bas de complications. 

    - Qu’un certain nombre de conditions psycho-sociales soient réunies :

         Résidence à moins d’une heure ou 50 km de l’hôpital

         Adhésion du médecin traitant ou de l’oncologue à une prise en charge ambulatoire.

         Capacité à venir fréquemment à l’hôpital.

         Membres de la famille ou aide à domicile présents 24h/24.

         Accès au téléphone et aux transports 24h/24.

    - Pas de notions antérieures de mauvaise compliance au traitement. 

    Enfin, si une prise en charge ambulatoire est décidée et que la fièvre persiste après 2 ou 3 jours, l’hospitalisation doit être envisagée. 

    On comprendra à la lecture de ces recommandations combien il est important de se conformer à ces règles et combien la réponse téléphonique qui est encore trop souvent faite à ces malades  «voyez votre médecin traitant» est inadaptée et dangereuse. Elle l’est d’autant plus que ces épisodes surviennent souvent lors des premiers cycles de chimiothérapie, à un moment ou une longue survie peut encore être espérée. 

  • Faut-il proposer une chimiothérapie adjuvante aux malades opérés d’un carcinome neuroendocrine à grandes cellules de stade I ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Parce qu’une étude rétrospective a montré que la chimiothérapie adjuvante prolongeait la survie des patients opérés d’un cancer bronchique à petites cellules de stade pT1-2 N0 M0 (cliquer ici), les auteurs de cette étude ont voulu se poser la même question pour les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules. Une seule étude s’est intéressée à cette question (cliquer ici pour un accès gratuit). Cette étude monocentrique japonaise avait une méthodologie très discutable  puisqu’elle comparait la survie de seulement 15 patients porteurs de carcinome neuroendocrine à grandes cellules opérés et recevant un traitement adjuvant par cisplatine et étoposide à celle de patients, issus d’une série historique, qui avaient été uniquement opérés : la survie des patients qui avaient reçu une chimiothérapie adjuvante était significativement supérieure. 

    L’étude publiée ici est aussi une étude rétrospective mais qui est multicentrique et qui porte sur un nombre très important de malades issus de la National Cancer Data Base américaine qui recueille les données d’environ 70% des patients atteints de cancer aux USA. Dans cette base de données ont été identifiés les patients opérés d’un carcinome neuroendocrine à grandes cellulesde stade I et R0 en pTNM.  

    Son objectif principal  était d’objectiver une différence de survie à 5 ans entre les patients traités par chirurgie et chimiothérapie et ceux  traités par chirurgie exclusive. Les auteurs ont effectué une analyse multivariée prenant en compte l’âge, le sexe, l’origine ethnique, le grade tumoral, la taille de la tumeur, le nombre de ganglions examinés, les revenus, le niveau d’éducation, le type d’établissement et l’année du diagnostic.  Une analyse par les scores de propension a été également réalisée. 

    Sur 1984 patients opérés  d’un carcinome neuroendocrine à grandes cellulesde stade I entre 2004 et 2013, 1232 étaient éligibles pour cette étude et ont donc été inclus. Les 3/4 ont été simplement opérés et le dernier quart ont reçu une chimiothérapie adjuvante, il s’agissait de patients qui avaient des tumeurs significativement plus volumineuses 30 vs 23 mm, p<0,001).

    Les résultats sont montrés sur le tableau ci-dessous :

     

     

    Chimiothérapie et chirurgie

    Chirurgie

    p

    Taux de survie à 5 ans (%)

    Stades I

    64,5

    48,5

     

    Stades IA

    59,4

    50 ,4

     

    Stades IB

    68,7

    44,7

     

    Analyse multivariée 

    HR (95% CI)

    Stades I

    O,54 (0,43-0,68)

    <0,001

    Stades IA

    O,64 (0,46-0,89)

    0,008

    Stades IB

    O,46 (0,33-0,64)

    <0,001

    Scores de propension

    HR (95% CI)

    Stades I

    0,58 (0,45-0,76)

    <0,001

    Stades IA

    0,63 (0,43-0,92)

    0,08

    Stades IB

    0,55 (0,38-0,79)

    0,001

    On voit sur ce tableau que la survie était significativement améliorée chez les malades qui ont reçu une  chimiothérapie adjuvante en analyse multivariée et après ajustement par le score de propension. En analyse multivariée l’âge élevé, la taille de la tumeur, le score de Charlson et le type de résection étaient les principaux facteurs qui étaient aussi liés à la survie.

    Cette étude est limitée par le fait qu’elle est rétrospective et parce qu’on ne trouve pas certaines informations pourtant importantes telles que le PS, le type de chimiothérapie ou la toxicité de celle-ci. Néanmoins, parce que cette étude rétrospective porte sur un nombre important de malades elle devrait permettre de guider notre attitude  actuelle, en l’absence d’autres données. Il nous semble donc qu’à la suite de cette étude il soit difficile de ne pas proposer à ces malades – et au moins pour ceux qui ont un stade IB pour lesquels la réduction du risque de décès à 5 ans est particulièrement importante – une chimiothérapie adjuvante 

     

      

     

  • Traitement adjuvant par Uracil-tegafur (UFT) ou carboplatine et paclitaxel. Une étude de phase III japonaise

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’association cisplatine et vinorelbine représente le traitement adjuvant de référence des cancers bronchiques non à petites cellules. 

    Néanmoins d’autres chimiothérapies ont été explorées notamment :

    • L’association carboplatine et paclitaxel qui a été comparée à la seule chirurgie dans l’essai CALGB 9633 consacré aux cancers de stade IB. Cet essai était globalement négatif mais une analyse exploratoire a montré un bénéfice pour les malades dont la tumeur mesurait plus de 4cm.
    • Et l’uracil-tegafur (UFT) dont l’activité en adjuvant pour les cancers de stade I à III a été démontrée au Japon. 

    La comparaison de l’UFT, a priori moins toxique qu’une bithérapie, à une association de carboplatine et de paclitaxel était donc possible dans ce contexte. 

    Cet essai académique japonais de phase III comparait donc :

    • Soit quatre cycles de carboplatine (AUC 5) et de paclitaxel (175 mg/m2) à J1, toutes les 3 semaines (bras A).
    • Soit de l’UFT par voie orale 2 à 3 fois par jour, au total 300 à 500 (bras B).   

    L'objectif principal était le taux de survie à 5 ans, Les objectifs secondaires étaient la survie sans récidive (en choisissant ici la RFS qui ne tient pas compte des deuxièmes cancers) et la toxicité. 

    Deux cent patients par bras étaient prévus pour cet essai conçu comme un essai de supériorité (et non d’équivalence) du bras A sur le bras B. Une analyse intermédiaire était prévue pour la toxicité après les 200 premiers patients. 

    Résultats

    Entre novembre 2004 et novembre 2010,  402 patients ont été inclus  par 40 institutions japonaises.

    Caractéristiques des patients 

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient comparables : l’âge médian était un peu plus élevé dans le bras carboplatine et paclitaxel (bras A) que dans le bras UFT (bras B). Il y avait environ 35% de femmes, les 3/4 avaient un PS à 0 et presque tous les autres un PS à 1. Il y avait 65% d’adénocarcinomes, 23 et 27% d’épidermoïdes et le reste de cancers indifférenciés. Il y avait enfin une majorité de cancers de stades IB (57%), 14% de cancers de stade IIIA et le reste de cancers de stades II. 

    Doses reçues 

    Plus de 85% des patients randomisés dans le bras A ont reçu les 4 cycles de  chimiothérapie et un peu plus de 10% ont eu une réduction de doses ou un retard de traitement. 

    En ce qui concerne l’UFT, les 3/4 ont reçu ce traitement pendant au moins un an et 35% pour 2 ans avec des taux comparables de réduction de doses ou de retard de traitement. 

    Efficacité

    Avec un suivi médian de 6,5 ans, les survies globales et RFS ne différaient pas significativement comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Carboplatine Docetaxel

    UFT

    p

    Survie à 5 ans (%)

    70 (63-76)

    73(66-78)

     

    HR de survie 

    0,92 (0.55–1.41)

    0,69

    RFS à 5 ans (%)

    56 (47-61)

    57 (50-64)

     

    HR de RFS 

    0,92 (0,63–1,34)

    0,50

    Tolérance

    Les toxicités de tout grade observées dans le bras A (95,7% vs 76,5%) et de grade IV (22,1% vs 1%) étaient significativement plus fréquentes que dans le bras B. 

    Aucun décès toxique n’a été observé. 

    Cette étude démontre, avec une excellente méthodologie, que la chimiothérapie adjuvante par l’association carboplatine et paclitaxel n’est pas plus efficace que l’UFT. Cette démonstration n'est pas très utile en France où l’UFT n’est pas utilisé et où beaucoup d’équipes restent fidèles à l’association platine et vinorelbine dont l’efficacité a été la mieux démontrée. 

    Elle démontre aussi que ces deux traitements adjuvants sont l’un et l’autre bien tolérés et on retiendra qu’aucun décès lié à la chimiothérapie n’a été observé dans les deux bras. Cette constatation,  différente des essais historiques avec cisplatine et vinorelbine, nous parait  particulièrement importante puisqu’en situation adjuvante, où une fraction importante des malades sont déjà guéris par la chirurgie, les décès toxiques sont particulièrement intolérables (c’était déjà le cas de l'association carboplatine et paclitaxel dans l’essai CALGB 9633). 

     

     

     

     

  • Pemetrexed et carboplatine pour la chimiothérapie néoajuvante ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Le bénéfice de la chimiothérapie néoadjuvante a été démontré par plusieurs études prospectives randomisées et par une méta-analyse sur données individuelles et il est au moins égal à celui de la chimiothérapie  adjuvante (cliquer ici). Diverses types de chimiothérapie ont été utilisés dans ces études notamment une trithérapie par  Mitomycine, Ifosfamide et Cisplatine (cliquer ici), ou une bithérapie par  cisplatine et gemcitabine (cliquer ici)  ou carboplatine et paclitaxel (cliquer ici)  et (cliquer ici). Malheureusement, jusqu’à présent, on ne disposait d’aucune donnée sur l’association cisplatine ou carboplatine  et pemetrexed qui est devenue, à la fois du fait de son efficacité et du fait de sa tolérance l’un des standards de traitement des cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes de stade IV. 

    C’est donc l’intérêt de cette étude multicentrique ouverte de phase II à laquelle ont participé 10 sites aux USA. 

    Les patients éligibles pouvaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde jugé résécable de stade T2N0 de taille ≥4cm,  ou de stade II (T1-2 N1), ou de stade  IIIA à condition que s’ils étaient N2 l’extension ganglionnaire se limite à une seule chaine. Les patients étaient évalués à 2 cycles et recevaient en tout 4 cycles de chimiothérapie s’ils n’étaient pas en progression à 2 cycles. La chimiothérapie associait toutes les 3 semaines 500 mg de pemetrexed et carboplatine AUC6. 

    L'objectif principal était le taux de survie à 3 ans qui, avec un recrutement de moins de 20% de cancers de stade IB, devait atteindre 50% pour qu’on puisse considérer que cette étude démontre l’intérêt de cette chimiothérapie. Le recrutement de 50 patients était nécessaire pour atteindre cet objectif. 

    Entre août 2009 et juillet 2013, 46 patients d’âge médian 65 ans ont été inclus. La majorité avaient un cancer de stade II (n=17) ou IIIA (n=23).

    Vingt cinq (54%) ont reçu les 4 cycles et ont été opérés (le plus souvent par lobectomie). Deux autres ont aussi été opérés après moins que 4 cycles. Par ailleurs 19 n’ont pas été opérés, 12 (dont 6 ont progressé) parce qu’ils ont été jugés non résécables et 7 pour « d’autres raisons » dont 2 pour toxicité de la chimiothérapie. 

    Onze patients ont dû avoir des réductions de doses de pemetrexed et 12 des réductions de carboplatine. 

    Alors que les 46 patients étaient tous évaluables, 19 (41 %) ont eu une réponse partielle et 22 (48 %) une stabilité. Aucune réponse complète post-chirurgicale n’a été observée.

    Le taux de survie de de l’ensemble des malades à trois ans était de 46 %. La durée médiane de survie était de 37 mois (35,6 mois pour les 5 patients qui présentaient un stade IB, 17,8 mois pour ceux qui présentaient un stade II et 28,7 mois pour ceux qui avaient un cancer de stade III.

    La toxicité était importante avec notamment :

    -       17% de thrombopénies de grade 3 et 24% de grade 4,

    -       Et 17% de neutropénies de grade 3 et 20% de grade 4. 

    Le taux de complications post-opératoires n’a pas été anormalement élevé. 

    A la lecture de cette étude on a le sentiment que l’administration toutes les 3 semaines de 500 mg de pemetrexed et de carboplatine AUC6 n’est pas une une chimiothérapie néoadjuvante très efficace à la fois parce que moins de 60% des malades (27/46) ont été opérés, parce que la toxicité était importante et parce qu’il n’y a eu aucune réponse complète histologique alors qu’il y en avait 8,3% dans deux études de phase III française utilisant 3 autres régimes de chimiothérapie (cliquer ici pour un accès gratuit)

    Néanmoins deux biais peuvent peut-être expliquer ces résultats : 1) La résécabilité initiale des patients a certainement été mal évaluée, sinon comment expliquer que 6 patients aient été jugés non résécables alors qu’ils n’ont pas progressé. 2) la chimiothérapie était probablement trop toxique et il nous parait vraisemblable qu’avec du carboplatine à AUC 5 les résultats auraient été différents. 

    Dans l’état actuel les associations cisplatine gemcitabine et carboplatine paclitaxel doivent donc être préférentiellement utilisées pour la chimiothérapie néoadjuvante. 

     

     

  • Traitement néoadjuvant par immunothérapie : les résultats d’une étude pilote

    1.02
    Revue: New England Journal of Medicine

    Deux centres américains se sont unis pour réaliser cette étude pilote chez 22 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules résécables de stades I-IIIA avec deux objectifs principaux la faisabilité et la tolérance de deux administrations de 3 mg/kg de nivolumab en pré-opératoire. 

    Parmi ces patients,  21 étaient éligibles. Ils avaient un âge moyen de 66,9 ans, 62% présentaient un adénocarcinome et 29% un épidermoïde. Quatre (19%) avaient un cancer de stade I, 10 (48%) un stade II et 7 (33%) un stade III. 

    Des événements secondaires de tous grades rapportés au traitement sont survenues chez 5 patients (23%)  dont un seulement était de grade ≥3. 

    Il n’y a eu aucun retard à la chirurgie et un seul patient dont le cancer était de stade IIIA n’a pas bénéficié d’une résection complète compte tenu d’un envahissement trachéal. 

    Deux réponses partielles (10%) ont été observées et 18 (86%) stabilités. Une seule progression a été observée. En tout huit « down-staging » ont été constatés.

    Neuf patients ont présenté une réponse pathologique majeure définie par la présence de 10% ou moins de cellules résiduelles viables au sein de la tumeur réséquée. Trois patients ont eu une réponse complète pathologique au sein de la tumeur primitive (mais l’un d’entre eux avaient encore des cellules tumorales au sein des ganglions hilaires.  Chez ces malades dont la tumeur était en réponse majeure, l’examen anatomopathologique objectivait un grand nombre de lymphocytes et de macrophages associés à une nécrose tumorale témoins d’un mécanisme immunologique de cette réponse.

    L’immunohistochimie PD-L1 n’a été effectuée que chez 15 patients : ses résultats n’étaient pas corrélés avec la réponse pathologique. La corrélation de la réponse et de la charge mutationnelle  a pu être évaluée chez 11 patients : Une charge mutationnelle élevée était associée aux réponses histologiques majeures.

    Enfin les auteurs ont pu montrer que les tumeurs réséquées qui avaient une réponse histologique majeure avaient un nombre élevé de clones de cellules T spécifiques de néoantigènes souvent même détectés dans le sang périphérique.  

    Même si ces premiers résultats portent sur un petit nombre de patients, ils sont particulièrement encourageants par le taux élevé de réponse pathologiques majeures qui ont été obtenues. On retiendra le caractère extrêmement précoce de  ces réponses et le fait que seulement deux réponses partielles ont été décelées ce qui suggère que l’imagerie  sous-estime certainement les réponses. Ces résultats  doivent nous inciter à continuer à inclure très rapidement de nouveaux patients dans l’étude IFCT-1601 IONESCO qui explore depuis déjà un an le durvalumab dans cette indication (cliquer ici).

     

     

    Étiquette:
  • Peut-on se servir de modèles pronostiques pour la décision d’un traitement périopératoire ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le but de cette étude italienne est de valider un modèle pronostique antérieurement créé sur la base d’une analyse multivariée et publié en 2015 (cliquer ici pour un accès gratuit). L’analyse de l’impact de la chimiothérapie péri-opératoire était également l’un des objectifs de cette étude. 

    Les données de 1375 patients opérés d’un cancer épidermoïde pendant une dizaine d’années dans 6 institutions italiennes ont été utilisées pour ce travail. Leur âge médian était de 68 ans, 86% étaient de sexe masculin, Près des 2/3 avaient une tumeur de stade I et II et 52% n’avaient pas d’extension ganglionnaire décelée après un curage ganglionnaire qui dans plus de 60% des cas portait sur plus de 10 ganglions. Les ¾ avaient été opérés par lobectomie ou bilobectomie, et le dernier quart par pneumonectomie. Parmi ces patients, 18,5 % avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante, 18,5% une chimiothérapie adjuvante et 6,8% une radiothérapie adjuvante (mais on ne savait pas dans 12 et 19% des cas si ces malades avaient reçu un  traitement néoadjuvant ou adjuvant.

    Les critères du modèle précédemment décrit (bas risque, risque intermédiaire et haut risque de survie sans récidive (DFS) à 3 ans) ont été appliqués sur 1097 patients évaluables pour l’analyse de la survie avec un suivi médian de 55 mois.  Dans ces conditions la survie sans récidive à 5 ans était significativement plus longue chez les patients à bas risque que chez les patients à risque intermédiaire (HR = 1,67, 95% CI : 1,40-2,01) et à haut risque (HR = 2,46, 95% CI : 1,90-3,19). Les taux de DFS à 5 ans étaient chez les patients à bas risque à 51%, à risque intermédiaire à 33% et à risque élevé à 26% (p<0,0001). De même, il existait une différence significative de survie (57, 38 et 31%) et de survie spécifique à 5 ans (83, 65 et 53%).

    La survie spécifique tendait (p =0,06) à être améliorée par la chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante chez les patients à risque élevé et intermédiaire (72 vs 60% à 5 ans) mais en revanche elle ne l’était pas chez les patients à bas risque. 

    Il nous semble difficile d’utiliser ces résultats dans la pratique quotidienne car ils émanent d’études rétrospectives et sont basés sur des paramètres qui ne sont pas utilisés de façon uniforme (grade histologique par exemple) et qui sont déjà anciens (7éme classification). Cependant ces données permettent de réfléchir aux critères pronostiques qui doivent être pris en compte pour une stratification dans de futures études prospectives. 

         

     

  • Mortalité précoce chez les malades qui reçoivent une chimiothérapie adjuvante

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    En dehors des essais cliniques, on dispose de peu de données sur les décès précoces liés à la chimiothérapie adjuvante. Pour étudier cette problématique, les auteurs ont travaillé à partir de la National Cancer Data Base américaine qui recueille les données d’environ 70% des patients atteints de cancer aux USA. Ils ont identifié dans cette base de données de 19 691 patients qui ont reçu une chimiothérapie après l’exérèse d’un cancer de stade  IB à IIIA entre 2004 et 2012. 

    Leur âge médian était de 65 ans et en moyenne leur hospitalisation postopératoire a duré six jours. Plus de la moitié d’entre eux étaient de sexe masculin et la majorité avaient un cancer non épidermoïde (60,9%) un cancer de stade II (48,9%) et ont eu une lobectomie (82,3%). 

    Le taux de mortalité cumulée à 6 mois était de 4,1% et augmentait pour chaque tranche d’âge. 

    En analyse univariée, outre l’âge, les facteurs associés avec un taux de mortalité à 6 mois étaient le sexe masculin, l’histologie épidermoïde , une intervention autre qu’une lobectomie, un stade pIIIA, une augmentation du score de comorbidité, une durée de séjour > 6 jours après l’intervention, une réadmission dans les 30 jours après la chirurgie, l’absence d’assurance privée, et la résidence dans une zone à bas revenu et bas niveau d’éducation. 

    En analyse multivariée, les facteurs indépendamment associés avec un taux de mortalité à 6 mois étaient l’âge élevé, le sexe masculin, une augmentation du score de comorbidité, une pneumonectomie, un stade élevé, une durée de séjour > 6 jours après l’hospitalisation et une réadmission dans les 30 jours après la chirurgie.   

    Les auteurs concluent cette analyse en écrivant, comme on l’entend souvent dire,  que les décisions de traitement post-opératoire sont prises souvent en extrapolant les données issues des essais cliniques à la population générale et que ces facteurs pronostiques qu’ils décrivent devraient être pris en compte lors de la discussion d’une chimiothérapie adjuvante. 

    Ceci nous semble en partie discutable pour deux raisons :

    1)   Les patients inclus dans les essais de traitement péri-opératoire ne sont pas extrêmement sélectionnés puisqu’ils ont déjà été sélectionnés pour être opérés. Déjà l’âge, le PS ou les comorbidités sont pris en compte lors de la discussion de la chirurgie et un certain nombre de patients ne sont pas opérés du fait de ces critères.

    2)   De plus, il nous semble que le taux de mortalité à 6 mois n’est qu’un reflet très partiel de la toxicité de la chimiothérapie. Par exemple, dans l’essai ANITA qui comparait cisplatine et vinorelbine à observation chez 840 patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IB à IIIA, 36 patients sont décédés dans les 20 semaines après la randomisation. Parmi ceux-ci, il y avait plus de décès précoces chez les malades qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie puisqu’on comptait 16 décès dans le groupe chimiothérapie et 20 dans le groupe observation. Plus encore, parmi les 16 patients décédés précocement dans le groupe chimiothérapie, seulement 7 sont décédés de décès toxiques (cliquer ici)

    Il ne nous semble donc pas que les conclusions apportées par cette étude soient susceptibles de modifier nos décisions concernant la chimiothérapie adjuvante puisque ces facteurs influent certainement sur la mortalité à 6 mois, mais pas forcément sur la mortalité proprement liée à la chimiothérapie.    

     

  • Faut-il opérer les CBNPC de stade III-N2 ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    La prise en charge des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA reste controversée à la fois du fait de la très grande hétérogénéité de ces cancers (allant d’un seul ganglion découvert à la thoracotomie à l’atteinte volumineuse de plusieurs chaines ganglionnaires) et aussi de l’absence de grandes études prospectives de phase III dont les résultats permettraient de trancher.

    Actuellement deux options thérapeutiques  sont recommandées : soit la radiochimiothérapie exclusive,  soit la chirurgie précédée d’une chimiothérapie ou d’une radiochimiothérapie néoadjuvantes (cliquer ici).

    Le but de cette étude rétrospective espagnole était de comparer la survie des patients traités soit par chirurgie précédée d’une chimiothérapie ou d’une radiochimiothérapie soit la radiochimiothérapie exclusive. Cette étude a été réalisée par deux groupes coopérateurs, le Radiation Oncology Clinical Research Group (GICOR) et le GOECP-SEOR (Oncologic Group for the Study of Lung Cancer-Spanish Society of Radiation Oncology) à partir des données de 15 hôpitaux espagnols.

    Les malades inclus devaient avoir été traités pour un cancer bronchique non à petites cellules T1-T3 N2 M0 (7éme classification) potentiellement résécable entre 2005 et 2014. En revanche, les patients en progression après le traitement d’induction, ceux traités par chirurgie ou radiothérapie exclusive ou radiothérapie séquentielle étaient exclus. La résécabilité de tous les cas traités par radiothérapie exclusive a été confirmée par deux chirurgiens thoraciques.

    Finalement à partir de 294 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA-N2  identifiés, 247 ont été considérés comme potentiellement résécables et inclus dans l’analyse : 129 ont reçu une radiochimiothérapie et 118 un traitement néoadjuvant puis une chirurgie. Cette population de patients représentait bien la diversité de ces cancers :

    • Il y avait des T1 (22%), des T2 (42%) et des T3 (36%),
    • Un peu plus de la moitié (51,4%) n’avaient qu’une chaine ganglionnaire envahie et les autres plus d’une chaine,
    • Dans 9% des cas la taille des ganglions atteignait ou dépassait 3 cm (bulky N2).

    Pour minimiser les possibles biais de sélection dus aux caractéristiques des patients ou de la tumeur, un ajustement par la méthode des scores de propension a été réalisée de sorte que les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties en ce qui concerne l’âge, le sexe, le PS, le tabagisme, le T, le nombre et la taille des ganglions, l’histologie et le fait que l’atteinte ganglionnaire était ou non histologiquement confirmée.

    Comme on peut le voir sur le tableau ci-dessous la survie sans progression et la survie globale étaient significativement augmentées chez les patients opérés, qu’il s’agisse de l’ensemble de la cohorte ou de la cohorte ajustée :

     

    Chirurgie

    (mois)

    Pas de chirurgie

    (mois)

    HR (95%CI)

    p

    PFS de l’ensemble des malades  

    58

    14

    0,38 (0,26-0,54)

    <0,001

    PFS des malades appariés

    46

    15

    0,46 (0,30-O,71)

    <0,001

    Survie de l’ensemble des malades  

    61

    28

    0,42 (0,30-0,60

    <0,001

    Survie des malades appariés

    56

    29

    O,51 (0,33-0,78)

    0,002

    Comme d’autres études l’ont déjà montré, ce bénéfice de survie est démontré dans le sous-groupe des patients qui ont eu une lobectomie mais pas dans celui des patients qui ont eu une pneumonectomie (chez lesquels il y avait un taux élevé de mortalité post-opératoire).

    Cette étude va dans le même sens que plusieurs études de ce type : par exemple en 2016 une étude de registre hollandaise aboutissait à des conclusions similaires : chez ces malades, la chirurgie précédée d’un traitement d’induction prolongeait la survie par rapport à une seule radiochimiothérapie (cliquer ici). Mais le caractère rétrospectif de ces études fait qu’il faut démontrer cela dans un essai randomisé de phase III. On rappelle  que l’étude randomisée de Van Meerbeeck publiée il y a10 ans n’avait pas montré de bénéfice de la chirurgie (cliquer ici) pas plus que celle de Kathy Albain, également globalement négative (cliquer ici pour un accès gratuit). Mais on se souvient aussi que ces deux études comportaient des analyses de sous-groupes, certes discutables parce qu’effectuées a posteriori, qui objectivaient toutes deux,  - chez les malades qui avaient eu une lobectomie (et dans l’étude de Van Meerbeeck qui avaient aussi une résection complète et une clearance médiastinale) - un bénéfice de survie significatif.

    Actuellement beaucoup d’équipes commencent le traitement des patients qui ont un cancer bronchique non à petites cellules de stade III-N2 par un traitement d’induction et discutent la chirurgie chez les patients qui ne progressent pas après celui-ci : en attendant les résultats d’hypothétiques études randomisées de phase III ces études de registre peuvent les renforcer dans ce choix.   

     

     

     

     

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