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Traitement péri-opératoire

  • Dans l’étude ADJUVANT/CTONG1104 les sites de récidive des CBNPC EGFR mutés sont influencés par le traitement adjuvant reçu.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Il y a un peu plus d’un an, nous commentions sur ce site les résultats de l’étude ADJUVANT/CTONG1104 menée en chine (cliquer ici). Cette étude de phase III s’intéressait à des patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade pII ou pIIIA, totalement réséqués et qui présentaient une mutation activatrice de l'EGFR. Ils étaient randomisés entre soit gefitinib à 250 mg/jour pendant 2 ans, soit 4 cycles de cisplatine à 75 mg/m2 (J1-J22) et vinorelbine. La survie sans maladie des patients qui ont reçu un traitement était significativement supérieure dans le bras gefitinib (28,7 vs 19,3 mois, HR = 0,70 (0,49-0,99), p=0,044) mais, dans une analyse de sous groupes, ce bénéfice n’était significatif que pour les pN2.

    L’étude publiée ici porte sur les modalités de récidive à long terme dans cette étude en se référant toujours à la population en « intention de traiter modifiée », c'est à dire aux 87 malades qui ont reçu une chimiothérapie et aux 106 qui ont reçu du gefitinib. 

    Les sites de récidive figurent sur le tableau ci-dessous : 

     

    Chimiothérapie

    Gefitinib

    p

    N

    87

    106

     

    Récidive locale (%)

    3 (3,4%)

    3 (2,8)

    1,00

    Métastases cérébrales   (%)

    21 (24,1)

    29 (27,4)

    0,61

    Métastases extra-cérébrales 

    32 (36,8)

    24 (22,6)

    0,031

    On constate que, si les pourcentages de récidives locales et de métastases cérébrales ne différaient pas significativement, il y avait en revanche davantage de métastases extra-cérébrales chez les malades traités pas chimiothérapie. 

    Par ailleurs les survies sans maladies :

    • Ne différaient pas significativement chez les malades qui ont développé des métastases cérébrales (HR: 0,75, 95% CI: 0,43–1,33; p = 0,14).
    • Mais étaient significativement plus longues sous gefitinib chez ceux qui ont développé des métastases extra-cérébrales (HR: 0,39, 95% CI: 0,22–0,68; p =  0,001). 

    Quand on regarde les modalités de récidive dans le temps, on constate que dans les 21 premiers mois qui suivent la chirurgie, il y a moins de récidives dans le bras gefitinib que dans le bras chimiothérapie. On constate aussi que les métastases extra-cérébrales apparaissent plus tard sous gefitinib que sous chimiothérapie : le pic de métastases extra-cérébrales le plus élevé se situe entre 12 et 18 mois sous chimiothérapie et 24 et 36 mois sous gefitinib.

    Ces résultats apportent plusieurs données intéressantes :

    1. Le traitement adjuvant par gefitinib ne diminue pas le nombre de métastases cérébrales, pas plus qu’il n’en retarde l’apparition. Il est probable que les résultats de l’étude de phase III ADAURA, conduite avec l’osimertinib et actuellement en cours (cliquer ici pour un accès gratuit), seront différents.  En effet, l’action de l’osimertinib sur les métastases cérébrales est très supérieure à celle des inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération (cliquer ici) ce qui fait espérer de meilleurs résultats.
    2. En revanche ce traitement adjuvant par gefitinib diminue la fréquence des métastases extra-cérébrales et en retarde l’apparition. Le fait que ces métastases extra-cérébrales apparaissent après l’arrêt du gefitinib peut conduire à s’interroger sur la durée du traitement adjuvant. Elle était de 21,9 mois dans cette étude, il faudra probablement explorer des durées de traitement plus longues. 

    Souvenons nous enfin que cet essai a inclus un grand nombre de cancers comportant un extension ganglionaire N2 et que le bénéfice de survie dans cette étude n’est démontré que pour les N2. 

     

      

     

     

  • Dans le bras Placebo, l’incidence des événements secondaires est élevée, même pour les grades 3 et 4.

    2.01
    Revue: Journal of the American Medical Association

    Le but de cette étude est de rapporter la fréquence des événements secondaires rapportés au traitement dans les bras placebo dans de grands essais cliniques récents explorant en adjuvantles thérapies ciblées ou l’immunothérapie.

    A partir de 731 publications, 26 ont été sélectionnées et 10 finalement retenues et incluses dans cette méta-analyse. Elles concernaient 10 essais randomisés de phase III portant sur de très grands nombres de patients et conduits dans 4 types de tumeurs : le mélanome (n=4), le cancer bronchique non à petites cellules  (n=1[1]), les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) (n=1) et le cancer du rein (n=4). Il y avait 64% d’hommes, presque tous les patients avaient un PS à 0 (76,9%) ou 1 (22,3%). Ces études comprenaient au total 11 143 patients dont 6270 (56,3%) âgés en moyenne de 55,6 ans dans les groupes traitement et 4873 (43,7%) âgés en moyenne de 55,9 ans dans les groupes placebo. 

    L’incidence moyenne des événements secondaires de tous grades rapportés au traitement dans le groupe placebo était de 85,1%. 

    L’incidence moyenne des événements secondaires de grade 3 et 4dans les bras placebo était de 19% quand il s’agissait d’un placebo oral et 17% quand il s’agissait d’un placebo injectable. Cette incidence comme on le voit sur le tableau ci-dessous était de 18% dans les mélanomes et 19% dans les cancers du rein avec une hétérogénéité élevée.   Les plus fréquents étaient l’HTA, la fatigue et la diarrhée. 

     

    N d’essais

    N de malades

    Fréquence (95%CI)

    Mélanome

    4

    1655

    0,18 (0,14-0,23)

    Cancer bronchique non à petites cellules 

    1

    757

    0,15 (0,13-0,18)

    GIST 

    1

    345

    0,18 (0,15 -0,23)

    Cancer du rein 

    4

    2116

    0,19 (0,14-0,25)

    La fréquence de ces événements était corrélée avec le traitement (placebo ou traitement expérimental) .

    A noter enfin que ces événements secondaires ont conduits à l’arrêt du placebo dans 3,9% des cas.  

    Il est bien connu que la prise d’un médicament qui ne contient aucun principe actif peut améliorer les symptômes dans un pourcentage de cas qui atteint 20 à 30%. Il est connu aussi que la prise d’un médicament qui n’a aucun principe actif peut entraîner des symptômes qui sont alors considérés comme des événements secondaires rapportés au traitement. La plupart de ces évènements apparaissent alors qu’ils sont décrits dans la feuille d’information. Par exemple, si la céphalée est décrite comme un événement secondaire du traitement expérimental, sa survenue dans le bras placebo sera le plus souvent rapportée au traitement. 

    Cette étude a été menée à partir de 10 grands essais de phase III dans différents cancers et chez des malades a priori peu symptomatiques, puisqu’il s’agit de traitements adjuvants. Elle montre bien la fréquence élevée de ces événements dont près de 20% sont de grade 3 ou 4 et dont 5% dans certaines études conduisent à l’arrêt du traitement. 

    Cette étude, qui intéressera tous les acteurs de la recherche clinique, permet de souligner combien il est difficile d’attribuer avec certitude un événement secondaire à un traitement expérimental.  

     

    [1]il s’agit de l’étude Mage A3

  • Quels marqueurs pour prévoir la réponse à l’immunothérapie des patients atteints de cancers épidermoïdes de stades précoces ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’utilisation des inhibiteurs de points de contrôles de l’immunité en situation néo adjuvante ou adjuvante pour la prise en charge des formes localisées de cancers bronchiques non à petites cellules, amène à tenter d’isoler des facteurs prédictifs de réponse. L’objet de l’étude commentée ici était d’évaluer chez des patients atteints de carcinomes épidermoïdes opérés :

    • le taux de marquage PDL1 (cut offretenu de 50%), évalué par test Dako 22C3 chez 255 patients.
    • La charge mutationnelle (estimée par séquençage génomique sur un panel représentant 1537 gènes) évaluée chez 199 des 255 patients (les détails sur le panel feront l’objet d’une publication à part).
    • Une signature génique de lymphocytes T effecteurs et d’interféron gamma (CD8A, CXCL9, CXCL10, INFG, GZMA, GZMB, EOMES, TBX21).

    On retrouve dans cette population issue de 6 centres américains (chaque centre devant identifier des pièces opératoires d’environ 50 patients décédés de leurs cancer ou ayant un recul d’au moins 3 ans dans leur maladie) un taux de PDL1>50% chez seulement 9.8%.  Ceci est consistant avec les données de la littérature pour les stades précoces, qui laisseraient penser que la proportion d’expression de PDL1 augmente avec la progression de la maladie, peut-être par un phénomène de sélection qui fait qu’au fil du temps, les cellules qui n’expriment pas PDL1 sont éliminées par les lymphocytes et ne restent que les PDL1+. 

    On note une corrélation quasi linéaire entre les taux d’ARNm pour PDL1 et PDL2 et l’expression protéique en surface des cellules  (PDL1 : p < 0.0001, r = 0.62) et PD-L2 : p < 0.0001, r = 0.45). 

    Ceci était également retrouvé sur les cellules infiltratives (TILs p = 0.033 pour PDL1 et PDL2). Le nombre médian de mutations somatiques par MégaBases (Mb) était de 31 (17–195). La valeur moyenne était de 35 par Mb. La signature génétique (basée sur les huit gènes détaillés avant) visait à évaluer l’environnement tumoral. Il n’est pas identifié de corrélation entre cette signature et les caractéristiques cliniques ou pronostiques.

    Au total, chacun de ces marqueurs semble indépendant des autres et aucun n’est corrélé à la survie globale. L’absence de lien significatif avec PDL1 est peut être liée  au faible pourcentage de patients positifs (9.8%) à plus de 50%. Quoi qu’il en soit, il semble indispensable de développer des biomarqueurs composites pour tenter d’identifier les meilleurs candidats en néo adjuvant.

  • Va-t-on pouvoir enfin concevoir la recherche clinique sur les traitements adjuvants de façon différente ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Tous ceux qui s’intéressent aux traitements péri-opératoires des cancers bronchiques non à petites cellules devrait lire ce court article qui figure à la rubrique « commentaires et controverses » du Journal of Clinical Oncology. 

    Les éléments qui conduisent à cet article sont liés à notre insatisfaction concernant les traitements adjuvants en cancérologie en général et en cancérologie pulmonaire en particulier. Nos principales insatisfactions tiennent aux deux points suivants : 

    • Le gain de survie lié à ces traitements est extrêmement réduit : par exemple 5% à 5 ans dans les cancers bronchiques non à petites cellules de stade II et IIIA.
    • Les essais de chimiothérapie adjuvante demandent beaucoup de temps : il faut beaucoup de malades pour objectiver un tel bénéfice et il faut beaucoup de temps pour attendre les événements qui définissent la survie globale et même la survie sans maladie ou la survie sans récidive. Rappelons pour illustrer cela que l’essai IALT, dont les résultats avaient été publiés en 2004, avait inclus son premier patient au début de 1995 (cliquer ici pour un accès gratuit). Dans cet essai international, 148 centres avaient inclus 1867 patients et certains peuvent penser que la longueur de cet essai est liée à ses effectifs. Il n’en est rien puisque c’est exactement la même chose dans les essais nationaux à effectifs moindres : dans l’essai français TILT, le premier malade a été inclus en août 2007 et les résultats ont été publiés en octobre 2018, plus de 10 ans après (cliquer ici). Aucun essai adjuvant n’échappe donc à cette contrainte qui se retrouve pour tous les autres types de cancers.  

    Deux pistes pourraient permettre de raccourcir ces délais :

    • Soit il faudrait que nous soyons capables d’identifier les patients  à risque de récidive pour nous débarrasser de ce que les auteurs appellent le paradigme du « traitez les tous pour en sauver quelques-uns ». 
    • Soit il faudrait que nous disposions de critères substitutifs (surrogate endpoints) plus précoces que la survie sans maladie ou la survie sans récidive. Nous n’avons pas en matière de traitement adjuvant de critères qui, comme la réponse dans le cancer métastatique, soit prédictif de la survie. 

    Pour mieux identifier les patients  à risque de récidive, les auteurs suggèrent que l’étude de l’ADN circulant tumoral (ADNct) pourrait permettre d’identifier les patients à risque de récidive et donc de changer radicalement le développement des traitements adjuvants. Ils pensent que l’ADNct pourrait jouer un rôle identique à celui des marqueurs du cancer du testicule dont la non normalisation après chirurgie fait faire prévoire la récidive. Parmi d’autres études dans le cancer du sein ou dans le cancer colo-rectal, ils citent deux études menées dans le cancer du poumon qui font état de sensibilités de l'ADNct à 93% et de spécificité à 90 et 96%.  Le problème est qu’il s’agit d’études à petits effectifs et que la variabilité des techniques utilisées reste un problème encore non résolu. 

    Il est temps, pensent ces auteurs,  de mettre en place des études de phase II portant sur des cohortes de moins de 100 patients qui exploreraient de nouveaux traitements chez des patients chez lesquels persisteraient de l’ADNct. Mieux encore, la clearance de l’ADNct pourrait servir à préciser l’efficacité de ces traitements et même à envisager des ajustements de traitements (changements ou escalades de doses) si des taux détectables persistent.  

    De nombreuses questions demeurent mais il est certain que s’ouvrent là des perspectives passionnantes pour la recherche clinique concernant les traitements péri-opératoires. 

  • Chimiothérapie ou radiochimiothérapie préopératoire des CBNPC de stades III : résultats à 10 ans de 3 études du SAKK

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    En octobre 2015 nous commentions sur ce site les résultats d’une importante étude de phase III, prospective et multicentrique du groupe suisse SAKK de radiochimiothérapie pré-opératoire menée chez des patients atteints de  cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA/N2, prouvé par médiastinoscopie, échoendoscopie ou ponction ganglionnaire endoscopique. Ils étaient randomisés entre chimiothérapie ou radiochimiothérapie. 

    Alors que 232 patients étaient inclus cet essai a été interrompu pour futilité par un comité de surveillance indépendant lors d’une troisième analyse intermédiaire.  

    A ce moment , la durée de survie sans événement était de 12,8 mois dans le bras chimioradiothérapie et 11,6 dans le bras chimiothérapie. La durée médiane de survie globale était de 37,1 mois dans le bras chimioradiothérapie et 26,2 mois dans le bras chimiothérapie et ces différences n’atteignaient pas la significativité  (cliquer ici)

    Cette étude faisait suite à deux études de phase II dont les résultats ont été poolés avec cette étude de phase III pour évaluer les résultats à long terme. Ces trois essais concernaient tdes patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA ou IIIB opérables. 

    Les 368 patients de ces trois essais ont tous reçu un traitement d’induction avant chirurgie 

    • Soit par cisplatine et docetaxel (n=205).
    • Soit par cisplatine, docetaxel  et radiothérapie (22 fractions de 2Gy) (n=163). 

    Leur âge médian était de 60 ans, 45,9% présentaient un cancer de stade IIIA et 50,8% de stade IIIB selon la huitième classification TNM. Un peu plus du quart des patients a été opéré par pneumonectomie et 77% ont eu une résection complète. Quinze % avaient une réponse complète pathologique, dont 14,5% pour les malades traités par chimiothérapie néoadjuvante et 16,4% pour ceux qui ont été traités par radiochimiothérapie. 

    La durée médiane de suivi était de 8 ans (0-16 ans).  

    Les durées de survie dans la huitième classification TNM sont indiquées sur le tableau ci-dessous :

     

    Stades IIIA

    Stades IIIB

    Taux de survie à 5 ans (%)

    41

    35

    Taux de survie à 10 ans (%)

    29

    27

    Taux de survie à 5 ans sans événements (%)

    23

    24

    Taux de survie sans événements à 10 ans (%)

    18

    14

    Durée médiane de survie (mois)

    34

    26

    Il est intéressant de noter qu’après 5 ans on comptait davantage de seconds cancers que de récidives. 

    Les durées médianes de survie des patients qui avaient ou non reçu une radiothérapie ne différaient pas significativement comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Chimiothérapie

    Radiochimiothérapie

    p

    Durée médiane de survie (mois)

    28

    37

    0,9

    Durée médiane de survie sans événements (mois)

    12

    13

    0,71

    En analyse multivariée, les facteurs associés avec la survie à 5 ans étaient l’âge jeune, le fait d’avoir subi une résection complète R0 et la réponse complète histologique. 

    Le principal intérêt de cette étude est qu’elle démontre que, dans un cancer bronchique non à petites cellules de stade III opérable, l’association d’une chimiothérapie ou d’une radiochimiothérapie  d’induction à une chirurgie permet d’obtenir à 10 ans un taux de survie supérieure à 25 %. Le fait d’ajouter une radiothérapie à la chimiothérapie d’induction ne prolonge pas significativement la survie comme l’avaient déjà montré l’étude de phase III du SAKK et l’études de M Thomas et al  (cliquer ici). Enfin cette étude montre, une fois de plus, l’impact pronostique de la réponse complète histologique constatée lors de la thoracotomies (cliquer ici).

                

     

     

     

     

  • Traitement néoadjuvant du cancer du poumon : le retour.

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cet article a été rédigé à l’issue d’un workshop organisé par la FDA et l’IASLC qui a réuni un certain nombre d’experts pour faire le point sur le traitement néoadjuvant du cancer broncho-pulmonaire. Le lecteur trouvera là une revue de la littérature très complète qui rappelle un certain nombre de points très classiques et qui ouvre aussi de nouvelles perspectives :

    Rappel des données importantes de la littérature :

    • La chimiothérapie néoadjuvante à base de platine augmente significativement la survie comme la chimiothérapie adjuvante et le bénéfice de ces deux traitements est comparable. 
    • Quatre cycles sont en général administrés. 
    • Aucune donnée sur le remplacement du cisplatine par le carboplatine n’est disponible. 
    • Aucune étude n’a démontré que la chimiothérapie néoadjuvante permet d’augmenter la résécabilité ou d’effectuer une intervention moins étendue. 
    • La radiochimiothérapie néoadjuvante n’augmente ni le taux de réponse, ni la survie mais augmente la toxicité.

    Ouverture de nouvelles perspectives :

    • Les auteurs récapitulent les avantages de ce traitement en les actualisant :
      • L’action précoce sur les micrométastases, son intérêt pour apprécier plus tôt la sensibilité au traitement, la supériorité de la compliance au traitement néoadjuvant sur la compliance au traitement adjuvant sont des points fréquemment mis en avant.
      • D’autres points moins fréquemment soulignés sont énumérés tels que :
        • L’intérêt pour apprécier précocement la résistance à un traitement et donc ne pas continuer un traitement inutile.
        • L’obtention possible d’une réponse complète histologique qui, dans la mesure où elle est prédictive de la survie, peut permettre, si elle est prise comme critère de jugement,  de raccourcir la durée des essais cliniques. 
        • Le délai qui précède la chirurgie peut être un moment privilégié pour obtenir un sevrage tabagique dont on sait l’impact sur les complications post-opératoires. 
        • Le traitement  néoadjuvant  permet un temps d’observation  supplémentaire pour déceler les métastases précoces et certaines comorbidités pouvant rendre la chirurgie inutile ou dangereuse. 
      • L’avènement des nouveaux traitements ouvre beaucoup de nouvelles perspectives :
        • L’immunothérapie a déjà été étudiée dans étude pilote dont les premiers résultats ont été publiés récemment.  Cette étude  incluait 21 malades atteints de cancers de stades précoces (cliquer ici). Les premiers résultats d’une étude menée chez 14 patients ont été également rapportés cette année.
        • En ce qui concerne l’utilisation néoadjuvante des thérapies ciblées, on ne dispose pour l’instant que de cas cliniques qui montrent la faisabilité de cette approche. Le Lung Cancer Mutation Consortium a proposé  l’étude “PROMISE umbrella trial”  pour rechercher des drivers oncogéniques chez les patients qui ont un cancer bronchique non à petites cellules résécable  et guider un traitement néoadjuvant.   
        • Plus encore que pour la chimiothérapie les réponses sont mal évaluées par le scanner. Elles pourraient l’être mieux par la TEP-FDG mais aucun critère de réponse n’est actuellement validé. 
        • De nouveaux critères de jugement doivent être utilisés dans ces études : ce sont principalement la réponse histologique complète (aucun tissu tumoral résiduel) ou la réponse histologique majeure (moins de 10% de cellules malignes résiduelles). D’autres critères histologiques (fibrose, pourcentage de nécrose, néovascularisation, infiltration lymphocytaire, etc) doivent être explorés. Dans la mesure où ces critères seraient prédictifs de la survie, ils permettraient de raccourcir énormément les essais cliniques explorant les nouveaux agents en péri-opératoire. 

    Certains ont prédit il y a 10 ans la fin de la chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du poumo et on peut constater qu’ils se sont lourdement trompés. Au contraire, le traitement néoadjuvant dans lequel beaucoup en France se sont impliqués autour d’Alain Depierre depuis 30 ans, connait un considérable et passionnant regain d’intérêt. Ceux qui n’en sont pas encore convaincus doivent lire cet article. 

     

  • SELECT : un nouvel essai de phase II explorant l’administration d’un traitement adjuvant par erlotinib chez les patients présentant une mutation activatrice de l'EGFR

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le traitement adjuvant des malades opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules présentant une mutation activatrice de l'EGFR est toujours l’objet d’une active recherche clinique : après  les résultats de l’étude de phase III RADIANT (cliquer ici) qui avait démontré dans une étude de sous groupe menée chez 161 patients une importante augmentation de la survie sans maladie avec un HR à 0,60 (95% CI : 0,36-0,97), résultat cependant négatif du fait du choix initial d’utiliser une méthode séquentielle hiérarchique, nous avons commenté deux études prospectives menées en Chine exclusivement chez des malades présentant une mutation activatrice de l'EGFR  :

    • Une étude randomisée de phase III , comparant une chimiothérapie adjuvante par cisplatine et vinorelbine au gefitinib, l’essai  ADJUVANT/CTONG1104 (cliquer ici) qui  montrait une augmentation significative de la survie sans maladie sous gefitinib mais les 2/3 des patients  présentaient un cancer de stade IIIA  et dans une  analyse de sous-groupes,  le bénéfice n’était significatif que pour les N2. 
    • Et une étude randomisée de phase II, l’étude EVAN comparant, chez des patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA cette même chimiothérapie à l’erlotinib. Le taux de survie sans maladie à 2 ans était significativement plus élevé dans le bras erlotinib à 81,4% vs 44,6% (cliquer ici).

    Voici maintenant une troisième étude adjuvante réservée  aux patients qui ont une mutation de l’EGFR qui est cette fois conduite aux Etats-Unis.

    Il s’agit d’une étude de phase II dont le but est de déterminer l’efficacité et la tolérance de l’erlotinib administré en adjuvant de façon prolongée chez des patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IA à IIIA (7e TNM) et présentant une mutation activatrice de l'EGFR. Malheureusement cette étude ne comporte pas de bras comparateur. 

    Pour être éligibles, les patients devaient avoir un cancer totalement réséqué (R0) et un PS de 0 à 2. Le délai autorisé était particulièrement long, puisqu’il pouvait, aller jusqu’à 9 mois si les patients avaient reçu une chimiothérapie et une radiothérapie adjuvantes et jusqu’à 6 mois s’il avaient reçu une chimiothérapie adjuvante.

    Les patients recevaient 150 mg d’erlotinib de façon continue jusqu’à deux ans (ou, du fait d’interprétations différentes du protocole, 24 cycles de 28 jours, c'est à dire 22 mois) 

    L'objectif principal était la survie sans maladie (DFS) à 2 ans dont on espérait qu’elle dépasserait d’au moins 10% celle d’une série historique, c'est à dire qu’elle passerait de 76 à 86%.  Les objectifs secondaires étaient la toxicité, la tolérance et la survie globale. 

    Résultats

    Cent patients ont été inclus en 4 ans dans 7 centres. L’âge médian était de 63 ans, plus des ¾ étaient des femmes et 59 étaient non-fumeurs. Quarante-cinq patients ont été opérés d’un cancer de stade I, 27 de stade II et 28 de stade IIIA. 

    La durée médiane de traitement était de 23 mois et 69% des patients ont reçu au moins 22 mois de traitement. Une réduction de doses à 100 mg a été nécessaire chez 40% des patients et à 50 mg chez 16%. La toxicité était celle qui était attendue avec notamment 74% de rash dont 13% de grade 3 , 71% de diarrhées dont 3% de grade 3, 48% de sécheresses cutanées de grade 1 ou 2, et 46% de fatigue dont 2% de grade 3. Aucune toxicité de grade 4 ou 5 n’a été observée. Notons enfin une toxicité pulmonaire de grade 1. 

    Avec un suivi médian de 5,2 ans, tous les patients étaient évaluables pour leur objectif principal : Celui-ci était atteint puisque le taux de survie sans maladie  à 2 ans était de 88% : 96% pour le stades I, 78% pour les stades II et 91% pour les stades IIIA. Le taux de DFS à 5 ans était de 56% et le taux de survie à 5 ans était de 86%. La durée médiane jusqu’à la récidive après l’arrêt de l’erlotinib était de 25,4 mois et les 40 patients qui ont eu une récidive avait reçu significativement moins longtemps ce traitement adjuvant. Parmi 24 patients qui ont été biopsiés à la récidive, le statut EGFR a pu être déterminé dans 20 cas : tous gardaient leur statut mutationnel  initial et seulement un avait acquis une mutation de résistance T790M. Parmi ces 40 patients qui récidivaient, 26 ont été retraité pas erlotinib  pendant une durée médiane de 13,1 mois. 

    Cet essai ouvert de phase II n’a pas le pouvoir bien sûr de démontrer qu’un traitement adjuvant par erlotinib est susceptible de prolonger significativement la survie sans maladie car la comparaison à des données historiques n’est absolument pas fiable. Rappelons par exemple que le taux de survie à 5 ans  des malades du bras contrôle de l’étude MAGRIT, opérés d’un cancer de stade IB à IIIA, était de 59% alors que celle des malades de l’étude IALT qui pourtant avaient les mêmes caractéristiques était de 50% (cliquer ici).

    Néanmoins, un certain nombre de points intéressants sont à signaler : 

    • La compliance des patients dans cet essai est extrêmement élevée, puisque presque tous les malades ont pu recevoir un traitement d’au moins 22 mois, ce qui est dfférent de l’essai RADIANT (11,9 mois), mais proche de l’essai ADJUVANT/CTONG1104 (21,9 mois) et de l’essai EVAN (23,9 mois). Administrer pendant 2 ans un traitement adjuvant est donc tout à fait faisable et ceci est maintenant démontré par deux essais chinois et un essai américain.
    • On entend souvent objecter que la mise d’un traitement adjuvant par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR pourrait favoriser l’émergence de résistances compromettant le traitement des récidives. On retiendra contre cette hypothèse qu’un seul patient  avait acquis lors de la récidive une mutation de résistance T790M et que les récidives étaient sensibles à la reprise de l’erlotinib.
    • Enfin, une des singularités de cette étude est d’avoir autorisé des inclusions jusqu’à 9 mois après la chirurgie.  L’élimination des décès ou récidives précoces n’est peut-être pas étrangère à cette longue survie sans maladie.   

    Rappelons que deux autres études sont en cours avec un inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération, l’étude ALCHEMIST-EGFR qui compare chez 450 patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stades IB à IIIA  (et traités par chimiothérapie adjuvante si indication) erlotinib à placebo. L'objectif principal est la survie. Cette étude a débuté en 2014 et le recueil des données finales pour l’objectif principal (primary completion date) est attendu pour fin 2020. (cliquer ici)  et l’étude WJOG6410L menée au Japon qui inclue des patients de stades II et III et qui compare vinorelbine et cisplatine à gefitinib  (cliquer ici)

    Une troisième étude de phase III est en cours, l’étude ADAURA avec l’osimertinib. La fin des inclusions des 700 participants est prévue pour 2021 (cliquer ici)

     

  • Faut-il irradier l’encéphale après l’exérèse chirurgicale de métastases cérébrales ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le Journal of Clinical Oncology s'enrichit d'une nouvelle rubrique : "Oncology Grand Rounds". Il s'agit de présenter un cas clinique suivi d'une discussion des enjeux diagnostiques et thérapeutiques en les plaçant dans le contexte d'une revue de la littérature. Le but de cette série est d'aider les lecteurs à mieux comprendre comment appliquer les résultats des études-clés aux patients qu'ils ont vus dans leur pratique clinique.

    Ici, le cas clinique est celui d'une femme de 67 ans chez laquelle un diagnostic d'adénocarcinome bronchique de stade IIIB a été porté 17 mois plus tôt. Elle n'avait pas de mutations ciblables et a donc été traitée par chimiothérapie et radiothérapie thoracique. C'est à l'occasion de troubles neurologiques qu'on découvre une métastase cérébelleuse gauche de 3,2 cm de diamètre avec oedème périlésionnel et 3 autres petites localisations corticales, chacune mesurant moins de 1,2cm de diamètre sans effet de masse. Il n'y avait aucune progression de la maladie par ailleurs.

    Une craniotomie a été réalisée avec métastasectomie de la lésion cérébelleuse gauche qui a permis de confirmer le diagnostic de métastase de son cancer bronchique. Après une nouvelle IRM 3 semaines plus tard qui confirme les 3 lésions résiduelles et fait suspecter un échec de la chirurgie, elle est adressée pour radiothérapie.

    Ce scénario est indiscutablement une situation clinique fréquente. Il n'y a eu que très peu d'études randomisées concernant la valeur de la métastasectomie cérébrale pour des lésions uniques et elles sont déjà anciennes. Elles sont en faveur de la chirurgie en comparaison de l'irradiation de l'encéphale in toto. Il semble également que l'irradiation post-opératoire de l'encéphale in totodiminue le risque de rechute intra-crânienne. Cette vision classique a été revisitée avec le développement de l'irradiation stéréotaxique. Dans un essai randomisé comparant irradiation stéréotaxique du lit opératoire après métastasectomie à l'irradiation de l'encéphale in toto, il y avait un temps plus long jusqu'à détérioration cognitive avec la stéréotaxie mais en revanche un plus fort taux d'échec local et un délai plus court jusqu'à progression intra-crâniale.

    Devant ce double souci d'une détérioration cognitive plus rapide et d'un risque de rechute plus important et plus précoce, peut-on reporter l'irradiation post-opératoire à la progression ou la rechute intra-crânienne?  C'est l'objet d'un essai randomisé publié dans le même numéro du JCO et déjà commenté sur ce site au moment de sa parution en juillet dernier  (cliquer ici). Cet article portait sur des patients ayant eu une ou métastasectomie cérébrale et ayant au maximum 3 autres lésions métastatiques cérébrales comparant irradiation de l'encéphale in totoà une irradiation stéréotxique différée à la progression. La médiane de survie était identique dans les deux bras (15,6 mois) mais la survie sans progression intra-crânienne était supérieure dans le bras irradiation de l'encéphale in toto(10,4 mois versus 4,0 mois). Il n'y avait pas de différence cognitive à 12 mois. La conclusion des auteurs qui est que l'irradiation de sauvetage par stéréotaxie n'est pas inférieure à l'irradiation de l'encéphale in toton'est valable qu'en ce qui concerne la survie. En effet, l'analyse de cet essai de non infériorité est un peu difficile car les 40% de patients ayant d'autres métastases cérébrales que celle réséquée ont bénéficié en général d'une irradiation stérotactique avant d'intégrer l'étude et donc l'irradiation stéréotactique n'a été différée que chez les 60% de patients sans tumeur résiduelle sur le lit opératoire et sans autres localisations. Par ailleurs un très fort pourcentage de patients assignés au bras radiothérapie stéréotactique ont en fait arrêté le traitement pour inefficacité (nouvelles localisations cérébrales, survenue d'une méningite carcinomateuse) et seuls 18% des patients sont restés dans l'étude. Il semble donc bien qu'éviter la radiothérapie ou la différer n'est pas une bonne stratégie. Certes, la longueur de la survie n'est pas affectée par une irradiation post-opératoire mais en revanche la différer ou l'éviter  entraine en un échec intra-crânien rapide. 

    Cette irradiation doit-elle être stéréotaxique, globale ou mixte? L'évitement de l'hippocampe dans l'irradiation encéphalique in toto pourrait en améliorer la tolérance. L'immunothérapie et les thérapies ciblées vont sans nul doute affecter l'histoire naturelle des métastases cérébrales et la prolongation de survie observée doit d'autant plus nous rendre attentif au déclin cognitif induit par la radiothérapie.

    Pour en revenir au cas clinique, la patiente a eu le choix entre une radiothérapie stéréotaxiuque immédiate et une irradiation de l'encéphale in totoou une irradiation stéréotaxique seule et a choisi cette deuxième option. A 3 mois, il n'y a pas de signe de progression.

    Ceci signifie que pour l’auteur il n’y a pas de traitement standard dans ce contexte même si beaucoup d’équipes pratiquent la radiothérapie stéréotaxique  adjuvante qui  améliore le contrôle local par rapport à la seule chirurgie (cliquer ici) et entraine moins de détérioration des fonctions cognitives que la radiothérapie de l’encéphale in toto (cliquer ici)

     

     

     

  • Traitement adjuvant par Erlotinib des cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA-N2 : l’étude de phase II EVAN.

    1.02
    Revue: Lancet Respiratory Medicine

    Il y a 3 ans nous analysions les résultats de l’étude internationale de phase III RADIANT qui n’était pas parvenue à démontrer un bénéfice significatif de survie sans maladie ou de survie globale  d’un traitement adjuvant par erlotinib  chez près de mille  patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules (cliquer ici). Il n’y avait dans cette étude que 161 patients qui présentaient une mutation activatrice de l'EGFR. Chez ces patients la DFS était très augmentée avec un HR à 0,60 (95% CI : 0,36-0,97) mais ce résultat était négatif du fait du choix initial d’utiliser une méthode séquentielle hiérarchique  

    Il y a un an, nous commentions  les résultats d’une étude prospective de phase III n’incluant que des patients EGFR-mutés, l’étude ADJUVANT/CTONG1104 (cliquer ici). Cette étude menée en Chine comparait chez 222 patients une chimiothérapie par cisplatine et vinorelbine à un traitement adjuvant par gefitinib mené pendant 2 ans. La survie sans maladie était significativement plus élevée dans le bras expérimental mais les données de survie n’étaient pas matures au moment de la publication. Nous notions que cet essai avait  inclus 2/3 de patients présentant un cancer de stade IIIA, ce qui est très supérieur aux grands essais historiques de chimiothérapie adjuvante et, qu’en analyse de sous-groupes,  le bénéfice n’était significatif que pour les N2. 

    Voici maintenant les résultats d’une étude randomisée de phase II,  également menée en Chine, l’étude EVAN qui compare,  chez des patients mutés EGFR (délétion 19 ou mutation 21), opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA et  dont la résection a été complète (R0) :

    • Quatre cycles de vinorelbine à 25 mg/m2 à J1 et J8 et  cisplatine à 75 mg/m2 à J1.
    • Et Erlotinib, 150 mg par jour pendant 2 ans. 

    L'objectif principal était le taux de survie sans maladie à 2 ans. Les objectifs secondaires étaient la survie sans maladie médiane, la survie globale et la toxicité. 

    Résultats

    Au total 102 patients ont été inclus, 51 dans le bras erlotinib et 51 dans le bras chimiothérapie. Tous ont été analysés en intention de traiter. Un patient du bras erlotinib et 8 du bras chimiothérapie n’ont pas reçu le traitement prévu et 15 déviations protocolaires majeures, dont 11 dans le bras chimiothérapie, ont été observées. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient également réparties.  Les deux tiers des patients étaient des femmes, l’âge médian était de 58 ans, 91 patients avaient un adénocarcinome, la majorité avait une délétion de l’exon19 et presque tous les patients (n=99) ont eu une lobectomie. La durée médiane de suivi était de 33 mois. 

    À la date de point, 16 patients du groupe erlotinib et 22 du groupe chimiothérapie étaient en progression. L’objectif principal était atteint puisque la différence de survie sans maladie à 2 ans était significativement très supérieure dans le bras expérimental comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Erlotinib

    Chimiothérapie

    p

    Survie sans maladie (DFS) à 2 ans : % (95%CI)

    81,4 (69,6-93,1)

    44,6 (26,9-62,4)

     

    RR de DFS à 2 ans 95%CI)

    1,82 (1,19-2,7)

    0,0054

    DFS à 3 ans :   % (95%CI)

    54,2 (35,1-73,4)

    19,8 (1,5-38,1)

     

    RR de DFS à 3 ans 95%CI)

    2,73 (1,01-7,34)

    0,046

    DFS médiane

    42,4 (31,7-NA)

    31 (12,3-32,4)

     

    HR de DFS (95%CI)

    0,26 (0,13-0,53)

    <0,0001

    Dans une analyse de sous-groupes prévue, la survie sans maladie restait significativement supérieure dans le groupe erlotinib pour les adénocarcinomes, les mutations de l’exon 19 et les non-fumeurs et ne l’était pas pour les non-adénocarcinomes, les mutations de l’exon 21 et les fumeurs.

    Les médianes de survie ne sont pas atteintes mais la courbe de survie des patients traités par erlotinib est pour l’instant très supérieure à celle des patients traités par chimiothérapie. 

    La fréquence des événements secondaires de tous grades était moins élevée chez les patients traités par erlotinib (58 vs 65%) de même que la fréquence des événements secondaires de grade ≥3 (12 vs 26%). Aucun décès rapporté au traitement n’a été observé. 

    Cette étude de phase II n’a malheureusement pas la puissance qu’aurait pu avoir une étude de phase III randomisée incluant plusieurs centaines de malades et le bénéfice significatif de survie sans maladie qu’elle démontre est observé après une durée médiane de suivi qui n’atteint pas 3 ans. De plus on observe des problèmes méthodologiques concernant le nombre de déviations au protocole et notamment de malades non traités.  

    Néanmoins les résultats de cette étude rejoignent ceux de l’étude ADJUVANT/CTONG1104 (cliquer ici) qui avait inclus 143 malades de stade IIIA-N2 et dans laquelle le HR de survie sans maladie était significativement en faveur du bras gefitinib à  0,52 (0,34–0,80).  

    Deux autres études sont en cours :

    -      L’étude ALCHEMIST-EGFR qui compare chez 450 patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stades IB à IIIA  (et traités par chimiothérapie adjuvante si indication) erlotinib à placebo. L'objectif principal est la survie. Cette étude a débuté en 2014 et le recueil des données finales pour l’objectif principal (primary completion date) est attendu pour fin 2020. (cliquer ici).

    -      Et l’étude WJOG6410L menée au Japon qui inclue des patients de stades II et III et  qui compare vinorelbine et cisplatine à gefitinib (cliquer ici)

    A notre connaissance, nous disposons donc pour l’instant seulement de cette seule étude qui soit menée dans les cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA-N2. 

    Ces résultats sont bien entendu insuffisants pour modifier nos référentiels, d’autant que la plupart des patients présentant un cancer N2 sont, conformément aux référentiels américains (cliquer ici) et européens (cliquer ici), traités soit par radiochimiothérapie, soit par chirurgie précédée d’un traitement néoadjuvant et nous ne disposons, et disposerons dans un avenir proche, d’aucune étude pour ces malades. 

     

     

     

     

     

    Étiquette:
  • Quelle est la pratique de la chimiothérapie adjuvante dans 3 pays européens ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Cette étude européenne observationnelle et rétrospective dont Christos Chouaid est le premier signataire a été conduite dans 14 centres français, 14 centres anglais et 11 centres allemands de catégories différentes et qui pour 80% d’entre eux déclaraient prendre en charge plus de 40 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules par mois. Il s’agit d’une étude à promotion industrielle,  le promoteur s’étant impliqué, en collaboration avec les auteurs,  dans la conduite de l’étude et l’analyse des données. 

    L'objectif principal de cette étude est de préciser les modalités du traitement des malades opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IB à IIIA dans ces 3 pays. Le deuxième objectif était d’évaluer les modalités évolutives des malades inclus dans cette étude. 

    Pour être éligibles les patients devaient avoir été opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules complétement réséqué de stades IB à IIIA dans la 7e classification. 

    En 3 ans (2009-2011), ces 39 centres ont inclus 868 patients dont 831 étaient éligibles à l’analyse. La durée de suivi médian de ces malades était de 26 mois.  

    Il s’agissait en majorité d’hommes, 67% avaient plus de 65 ans, la répartition par stades était à peu près la même, plus de 95% avaient un PS de 0 ou 1. Ils avaient pour 40% d’entre eux des comorbidités cardio-vasculaires et plus de 25% avaient une BPCO ou un asthme. Enfin 11 % avaient des antécédents de cancers d’une autre histologie.    

    Au total, 402 patients c'est à dire 48,4% ont reçu une chimiothérapie adjuvante (61,8% en France).  L’utilisation de celle-ci augmentait avec le stade comme le montre le tableau ci-dessous qui indique le pourcentage de malades de chaque stade recevant une chimiothérapie :

    Stades

    Ensemble

    France

    Patients recevant une chimiothérapie (%)

    IB

    15,1

    17,2

    IIA

    52

    56,4

    IIB

    58,2

    69,6

    IIIA

    71,4

    84,3

    Les raisons de ne pas recevoir de chimiothérapie adjuvante étaient le refus du patient (12,6%), les comorbidités (11,9%), les complications chirurgicales et les délais depuis la chirurgie (8,4%)  et le PS (7%). 

    Au total, 272 (32,7%) patients ont récidivé dont 126 à distance sans récidive locale et 238 (28,6%) sont décédés pendant la durée de l’étude. La médiane de survie n’était pas atteinte et la DFS médiane était de 48 mois. 

    Cette étude fournit des données précises sur la pratique de la chimiothérapie adjuvante en vie réelle et montre qu’un malade sur deux en Europe occidentale ne reçoit pas le traitement adjuvant. Il existe des disparités entre les trois pays et la France se situe à un niveau un peu meilleur puisque plus de la moitié des cancers de stade II et plus du tiers des cancers de stade IIIA ont reçu une chimiothérapie adjuvante. Si on peut facilement comprendre que le pourcentage des patients présentant un cancer de stade IB soit faible puisqu’une seule étude a démontré un bénéfice chez les malades qui ont un cancer de plus de 4 cm, on ne comprend pas pourquoi ces résultats pour les cancers de stade II et IIIA. On ne comprend pas non plus pourquoi l’usage de la chimiothérapie augmente des IIA aux IIB et des IIB aux IIIA car cette pratique n’est en rien justifiée par la littérature. 

    Cette étude comporte des biais liés à son caractère rétrospectif et ce d’autant que seulement certains malades ont été inclus. En effet, 32/39 centres ont déclaré recruter plus de 40 patients par mois atteints de cancer bronchique non à petites cellules et si on admet que les cancers de stade IB à IIIA représentent 30% on peut estimer que les 868 patients inclus dans cette étude ne représentaient qu’environ 5% de leur recrutement.  

    Il n’en reste pas moins que plusieurs études ont montré des résultats comparables, en France notamment : 

    • l’étude de Christophe Massard menée dans 4 centres parisiens il y a une dizaine d’années  (cliquer ici pour un accès gratuit) montrait pour la première fois que 40% seulement des patients de ces 4 centres recevaient une chimiothérapie adjuvante.
    • Et plus récemment l’étude TILT dans laquelle moins de 30% des malades opérés d’un cancer de stade II ou III ont reçu une chimiothérapie adjuvante (cliquer ici)

    Les raisons invoquées pour expliquer l’absence de traitement adjuvant sont multiples mais ne sont pas suffisantes pour expliquer ces pratiques probablement encore trop hétérogènes d’un centre à l’autre.  Peut-être sont-elles, dans certains centres,  la conséquence de problèmes organisationnels ? Peut être sont elles liées au manque de convictions de certains médecins qui jugent le bénéfice trop faible en regard des inconvénients ?  

    Souvenons nous pourtant que la démonstration du bénéfice de survie lié à la chimiothérapie adjuvante, - qui repose sur plusieurs étude de phase III et leur méta-analyse -,  n’est plus à faire. Ce bénéfice est important : par exemple dans la dernière analyse de l’étude JBR-10, avec un temps de suivi médian de près de 10 ans, le taux de survie à 5 ans des patients atteints de cancers opérés d’un cancer de cancer de stade IB ou II passait de 56% dans le bras observation à 67% dans le bras chimiothérapie (cliquer ici pour un accès gratuit).  On réalise combien ne pas faire de chimiothérapie à ces malades représente une réelle perte de chance.

     

     

     

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