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Traitement des stades IV

  • Avelumab ou Docetaxel : les résultats de l’étude JAVELIN Lung 200

    3
    Revue: Lancet oncology

    Le développement des anti-PD-1 et anti-PD-L1 dans le cancer bronchique non à petites cellules est toujours passé par une étape incontournable : la démonstration de la supériorité de leur activité en deuxième ligne par rapport au docetaxel considéré comme un standard. Ainsi le lecteur pourra relire sur ce site les  commentaires des études de phase III qui comparaient au docetaxel :

    • En 2015 le nivolumab dans les cancers épidermoïdes (cliquer ici) et dans les cancer non épidermoïdes (cliquer ici).
    • En 2016 le pembrolizumab dans les épidermoïdes et les non épidermoïdes  (cliquer ici).
    • Et en 2017 l’atezolizumab également dans les épidermoïdes et les non épidermoïdes (cliquer ici).

    Ces 4 études montraient un bénéfice significatif de survie de l’immunothérapie sur le docetaxel. 

    L’avelumab est un anti PD-L1  qui a une activité durable et un bon profil de tolérance dans plusieurs tumeurs solides (cliquer ici) et notamment dans le cancer bronchique non à petites cellules (cliquer ici)

    Cet article, dont Fabrice Barlési est le premier auteur,  publie les résultats de l’étude de phase III qui compare l’avelumab au docetaxel. 

    Il s’agit d’une étude internationale multicentrique de phase III à promotion industrielle menée chez des patients progressifs après un doublet à base de platine dont le PS est à 0 ou I. Les patients qui présentaient une mutation de l’EGFR ou une translocation ALK-EML4 étaient inéligibles ainsi que les patients atteints de métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques. L’expression de PD-L1  (≥1% vs <1%) et l’histologie (épidermoïdes versus non épidermoïde) étaient les 2 critères de stratification.

    Les participants du bras avelumab recevaient 10 mg/kg  de ce traitement toutes les 2 semaines et ceux du bras docetaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Dans le bras docetaxel, le crossover vers l’avelumab n’était pas autorisé. 

    L'objectif principal était la survie globale. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, le taux de meilleure réponse, et la qualité de vie. 

    Il était prévu d’inclure 750 patients (dont on estimait que 522 auraient une expression de  PD-L1 positive  et d’observer 337 événements. 

    De mars 2015 à janvier 2017, 792 patients ont été randomisés : 396 ds le bras  avelumab et  396 dans le bras docetaxel.  L’expression de PDL1 était positive chez 264 (67%) participants du bras  avelumab et 265 (67%) du bras docetaxel. Les autres caractéristiques des patients des deux groupes étaient également bien réparties. 

    La durée médiane de suivi de l’ensemble de la population était de 18,9 mois.

    Pour l’ensemble de la population comme chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était positive, la durée médiane de survie était plus élevée dans le bras avelumab mais n’atteignait pas la significativité. Ainsi chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était positive, la durée médiane de survie globale était de 11,4 mois (95% CI : 9,4-13,9) dans le bras  avelumab versus 10,3 mois (8,5-13,0) dans le bras docetaxel. Le HR était à 0,90 (96% CI : 0,72-1,12).  Cette différence en faveur du bras avelumab n’atteignait donc pas la significativité (p=0,16).  

    Dans une analyse réalisée chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était d’au moins 50% la durée médiane de survie était en revanche significativement supérieure à 16,6 mois vs 9,2 mois ainsi que chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était d’au moins 80% (17,1 mois vs 9,3 mois). 

    Pour l’ensemble de la population, comme chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était positive, la durée médiane de survie sans progression était plus élevée dans le bras docetaxel mais cette différence n’atteignait pas la significativité. En revanche, chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était d’au moins 50% la durée médiane de survie sans progression était significativement supérieure dans le bras avelumab. 

    Pour la population dont l‘expression de PD-L1 était positive, les taux de réponse étaient significativement  plus élevés dans le bras avelumab   (19% vs 12%) . En revanche, chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était d’au moins 50% la durée médiane de survie sans progression était significativement supérieure dans le bras avelumab. Chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était d’au moins 50% et d’au moins 80% les taux de réponse étaient significativement supérieurs dans le bras avelumab (25% vs 10% et 31% vs 10%). 

    L’avelumab était responsable de moins d’événements secondaires rapportés au traitement et d’avantage de ceux-ci étaient de bas grade. Les principaux  événements secondaires rapportés au traitement grade ≥3  pour le bras avelumab étaient les réactions à la perfusion (2%) et l’augmentation de la lipase (1%). Pour le bras docetaxel les neutropénies (14%) et les neutropénies fébriles (10%) étaient les plus fréquents.

    Cette étude est donc négative sur puisque son objectif principal. On retiendra néanmoins qu’une activité significativement supérieure au docetaxel est démontrée chez les patients qui expriment fortement PD-L1. 

    Deux différences avec les études précédentes peuvent expliquer que ces supériorités de survie dans le bras avelumab ne soient pas assez importantes pour atteindre la significativité :

     1) l’expression de PD-L1 dans la tumeur a été évaluée par une méthode différente de celles utilisées pour les autres anti PD-1 et anti PD-L1 et il est possible que cette méthode soit plus sensible. Les « positifs » de cette étude ne seraient pas exactement les mêmes que ceux des autres études.

    2) On note que 26%  des patients du bras docetaxel ont reçu ensuite une immunothérapie devenue disponible dans beaucoup de pays (ce qui n’était pas le cas des études antérieures). Cet important crossover pourrait expliquer ce résultat et on retiendra en faveur de cette hypothèse que la survie des patients du bras docetaxel est plus élevée que dans les 4 études citées plus haut.   

  • Brigatinib ou Crizotinib en première ligne : ALTA 1L, une étude de phase III

    3
    Revue: New England Journal of Medicine

    Il y a 5 ans que l’étude PROFILE 1007 démontrait chez les patients traités en deuxième ligne et dont la tumeur présentait une translocation ALK-EML4 que la survie sans progression observée sous crizotinib était plus du double de cette observée sous chimiothérapie (cliquer ici) et il y a 4 ans que l’étude PROFILE 14 démontrait qu’en première ligne  la survie sans progression observée sous  crizotinib était également aussi plus longue que celle observée sous chimiothérapie (10,9 vs 7 mois) (cliquer ici).  

    Depuis la recherche clinique qui concerne les patients dont la tumeur présente une translocation ALK-EML4 est extrêmement active du fait du développement de plusieurs nouveaux médicaments.  

    Le brigatinib, un nouvel anti ALK prometteur (cliquer ici) est l’un d’entre eux et son efficacité a été démontrée par l’étude ALTA  chez les patients prétraités par le crizotinib (cliquer ici)

    Voici maintenant publiés les premiers résultats de l ‘étude ALTA 1L, une étude internationale de phase III  randomisés qui compare en première ligne le brigatinib au crizotinib. 

    Pour être éligibles, les patients devaient avoir au moins 18 ans, un cancer bronchique non à petites cellules avancé ou métastatique avec au moins une lésion mesurable et ne devaient pas avoir reçu antérieurement de traitement anti ALK. Ils pouvaient être inclus même s’ils présentaient des métastases cérébrales non traitées et asymptomatiques. 

    Cette étude a été conduite dans 124 centre répartis dans 20 pays. Les patients étaient stratifiés selon qu’ils avaient reçu ou non une chimiothérapie et qu’ils avaient ou non des métastases cérébrales.

    Ils étaient randomisés sur un mode 1/1 pour recevoir :

    • Soir 90 mg une fois par jour de brigatinib pendant 7 jour puis 180 mg, 
    • Soit 250 mg 2 fois par jour de crizotinib. 

    Dans le bras crizotinib, le cross over vers le brigatinib était autorisé en cas de progression confirmée par un comité indépendant. 

    L'objectif principal était la survie sans progression. Pour que l’essai soit positif, il fallait obtenir une augmentation de survie sans progression : la PFS attendue dans le bras standard était de 10 mois et il fallait obtenir une PFS augmentée d’au moins 6 mois (HR=0,625) : 198 événements étaient nécessaires pour le démontrer. 

    Résultats

    Les résultats publiés ici sont ceux de la première analyse intermédiaire prévue. 

    Au total, 275 patients ont été randomisés entre avril 2016 et août 2017 et les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. Dans  les deux groupes le taux de métastases cérébrales à l’inclusion étaient identiques 29 et 30%). 

    En février 2019, 69% des patients du groupe brigatinib et 43% du groupe crizotinib continuaient à recevoir le traitement initial et les temps médians de suivi étaient de 11 et 9,3 mois. 

    Lors de la première analyse intermédiaire, 99 événements (progression ou décès) étaient observés chez 26% des patients du bras brigatinib et 46% de ceux du du bras crizotinib. 

    La durée médiane de survie sans progression est comme prévu de 9,8 mois dans le bras crizotinib et n’est pas atteinte dans le bras brigatinib. 

    Le taux de survie sans progression à 12 mois, apprécié par un comité indépendant, était de 67% dans le groupe expérimental et de 43% dans le groupe standard. Le HR de progression ou décès était largement inférieur à ce qu’il devait être pour que l’essai soit positif puisqu’il était à 0,49 (95% CI : O,33-0,74). Cette différence était significative (p<0,001). La survie sans progression appréciée par les investigateurs était comparable. 

    Les taux de réponses objectives confirmées, également appréciés par un comité indépendant, étaient de 71 et 60%. Et ceux de réponses non confirmées étaient de 76 et 73%. Les taux de durée de réponse confirmées à un an étaient respectivement de 78 et 48% dans le groupe brigatinib et dans le groupe crizotinib. 

    Les taux de réponse cérébrales confirmées chez les 39 patients qui avaient des métastases cérébrales mesurables étaient respectivement de 78 et 29% dans le groupe brigatinib et dans le groupe crizotinib. Le taux de progressions cérébrales était inférieur chez les patients qui recevaient du brigatinib (9 vs 19%). Enfin, à un an,  les taux estimés de survie sans progression cérébrale étaient de 78% dans le bras brigatinib et de 61% dans bras crizotinib. 

    La durée médiane de survie n’est pas atteinte et les taux de survie à un an sont de 85 et 86%. 

    Les événements secondaires sont décrits dans un tableau extrêmement détaillé : les symptômes gastro-intestinaux, dominés par les diarrhées, sont les plus fréquents. 

    L’augmentation de la créatine kinase, la toux, l’HTA et l’augmentation de la lipase sont plus fréquents avec le brigatinib. Les nausées, la diarrhée, la constipation, les œdèmes périphériques, les vomissements, une augmentation des transaminases, une anorexie, la photopsie, la dysgueusie, et les troubles visuels étaient plus fréquents sous crizotinib. 

    Sept patients dans chaque groupe sont décédés et aucun de ces décès n’a été attribué au traitement. On retiendra enfin que des pneumopathies interstitielles diffuses de grade 3 et 4 sont survenues chez 3% des patients du bras brigatinib et 0,7% du bras crizotinib.   

    Cette importante étude de phase III à promotion industrielle qui compare en première ligne le brigatinib au crizotinib montre donc une augmentation importante et significative de la survie sans progression sous brigatinib sans excès de toxicité attribuable à ce traitement. On va disposer ainsi d’un quatrième traitement pour ces patients qui présentent une translocation ALK-EML4, puisque le brigatinib vient s’ajouter au crizotinib, au ceritinib et à l’alectinib. 

    On retiendra que, comme pour l’alectinib qui donne aussi une survie sans progression supérieure à celle obtenue par le crizotinib (cliquer ici), l’efficacité de ce traitement est particulièrement intéressante chez les patients qui présentent des métastases cérébrales. 

    Il est difficile de prédire quels seront dans l’avenir les standards de traitement de ces patients : ils dépendront probablement des durées de survie prolongée observés avec ces nouveaux médicaments et d’une meilleure connaissance des mécanismes de résistance qui ne sont probablement pas les mêmes.

     

     

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  • Atezolizumab et chimiothérapie en première ligne : les résultats d’une étude de phase I.

    1.02
    Revue: European Journal of Cancer

    L’atezolizumab est un anti PD-L1 qui, comparé en deuxième ligne au docetaxel dans une étude de phase III,  prolonge significativement la survie (cliquer ici)

    L’étude multicentrique à promotion industrielle dont une partie des résultats sont présentés ici (ceux des bras C, D et E) est une étude de phase IB qui évalue l’efficacité de l’association de 3 régimes de chimiothérapie à base de carboplatine à l’atezolizumab en première ligne. Les résultats des autres bras seront présentés séparément. 

    Pour être inclus dans cette étude les malades devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB ou IV, un PS à 0 ou 1 et pas de chimiothérapie antérieure. Ils ne devaient pas avoir de métastases cérébrales. Ils ne devaient pas non plus avoir d’antécédents de maladie auto-immune. 

    Ces patients ont reçu tous du carboplatine AUC 6 toutes les 3 semaines et de l’atezolizumab toutes les 3 semaines d’abord à 15 mg/kg puis à une dose fixe de 1200 mg ainsi que :

    -      Dans le bras C du paclitaxel à 200 mg/m2 toutes les 3 semaines, 

    -      Dans le bras D du pemetrexed à 500 mg/m2 toutes les 3 semaines, ce bras étant réservé aux non épidermoïdes, 

    -      Et dans le bras E du nab-paclitaxel à 100 mg/m2 toutes les semaines. 

    Ce traitement était administré pendant quatre à six cycles, les investigateurs pouvant poursuivre l’atezolizumab  ensuite. 

    L'objectif principal était la tolérance. Les objectifs secondaires étaient les taux et durées de réponse. 

    Respectivement 25, 25 et 26 patients ont été inclus dans les 3 bras. 

    Les toxicités de grade ≥3 sont indiquées dans le tableau ci-dessous. Les plus fréquentes étaient la neutropénie, l’anémie, la fatigue et les thrombopénies. 

    Les 4 décès ont été attribués à l’atezolizumab. Il s’agissait d’une candidose grave compliquant une pancytopénie prolongée dans le bras B, de deux pneumopathies dans le bras C, et d’une hépatite auto-immune dans le bras E.

    Sur ce même tableau ci-dessous sont indiquées les données qui concernent l’efficacité.

     

    Bras C

    Bras D

    Bras E

    Nombre

    25

    25

    26

    Toxicité

    Grade 3 (%)

    11(44)

    8(32)

    18(69)

    Grade 4 (%)

    7(28)

    4(16)

    5(19)

    Grade 5 (%)[1]

    1(4)

    1(4)

    0

    Effets adverses sévères (%) 

    8(32)

    6(24)

    6(23)

    Efficacité

    Réponses (%)

    36

    68

    46

    Contrôle de la maladie (%)

    84

    76

    73

    Durées de réponses médianes (mois)

    18 ,9

    16,1

    13,2

    Durées de PFS médianes (mois)

    7,1

    8,4

    5,7

    Durées de survie médianes (mois)

    12,9

    18,9

    17

    L’expression de PD-L1 n’a été objectivée que chez 40,8% des patients. La survie médiane des TC1/ 2/3 ou IC1/2/3 était de 15 mois et celle des TC0 ou IC0 était de 12,9 mois.

    Ces résultats sont intéressants mais ils portent sur un petit nombre de patients. De plus, ces résultats perdent un peu de leur intérêt puisque nous disposons depuis l’ASCO 2018 des résultats de l’étude de phase III IMPOWER 150.  Cette étude compare l’association de d’atezolizumab, carboplatine, paclitaxel ± bevacizumab à cette même association sans atezolizumab  dans les cancers non épidermoïdes (cliquer ici). La survie globale est significativement augmentée dans le bras comprenant de l’atezolizumab (19,2 vs 14,7 mois) chez les patients en analyse en intention de traiter et sans mutation. 

     

     

    [1]Deux autres décès sont survenus plus d’un mois après l’arrêt de l’atezolizumab 

  • Une corticothérapie qui précède l’immunothérapie a-t-elle une influence sur l’efficacité de celle-ci ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Les corticoïdes sont fréquemment utilisés au cours du traitement des cancers bronchiques non à petites cellules avec des indications très variées telles que par exemple la fatigue, la dyspnée, l’anorexie, ou les métastases cérébrales symptomatiques. Mais la corticothérapie a une fonction immunosuppressive et les études cliniques explorant l’immunothérapie dans le cancer du poumon considérent l’utilisation d’une corticothérapie avant le traitement comme un facteur d’exclusion. Pourtant la corticothérapie mise en œuvre au cours du traitement pour un effet secondaire immunologique ne semble pas avoir d’effet délétère. Alors faut-il continuer à faire de la corticothérapie en cours lors du début de l’immunothérapie une contre-indication à celle-ci ? C’est la question à laquelle se proposent de répondre les auteurs de ce travail à partir de 2 cohortes de patients traités par un seul agent (pembrolizumab, nivolumab, atézolizumab ou durvalumab) dans deux grands centres, le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (n=455) et Gustave Roussy (n=185). 

    Parmi ces 640 patients, au moment du début de l’immunothérapie :

    • 90 (14%) recevaient au moins 10 mg (ou l’équivalent) de  prednisone
    • Et 17 (3%) recevaient moins de 10 mg. Ils ont été inclus dans le groupe de patients qui ne recevaient pas de corticoïdes. 

    Les caractéristiques des patients des deux groupes recevant ou non des corticoïdes étaient bien réparties à l’exception d’un mauvais PS et des métastases cérébrales qui étaient plus fréquents chez les malades qui recevaient des corticoïdes. 

    Les résultats pour chaque cohorte sont montrés le tableau ci-dessous :

     

    Memorial Sloan Kettering

    Gustave Roussy

     

    CT

    Pas de CT

    p

    CT

    Pas de CT

    p

    Réponses (%)

    6

    19

    0,02

    8

    18

    0,2

    PFS médiane (mois)

    1,9

    2,6

    0,001

    1,7

    1,8

    <0,001

    Survie médiane (mois)

    5,4

    12,1

    <0,001

    3,3

    8,4

    <0,001

    Dans l’analyses de deux cohortes regroupées, toutes les différences étaient significatives. 

    Une analyse multivariée a été réalisée sur les 640 malades intégrant le tabagisme, le PS et les antécédents de métastases cérébrales : le fait de recevoir une corticothérapie avant la mise en œuvre de l’immunothérapie restait associé à une diminution significativement du taux de réponse, de la survie sans progression et de la survie globale. L’effet était comparable que les patients aient reçu > 20mg ou 10 à 20 mg de corticoïdes. Enfin lorsque les patients recevaient des corticoïdes et les avaient interrompus dans les 30 jours qui précédaient le début de l’immunothérapie la diminution d’efficacité était moins importante. 

    Cependant 6 patients qui recevaient une corticothérapie palliative au moment du début de l’immunothérapie ont cependant répondu dont 4 d’entre eux pendant plus de 15 mois. Leurs caractéristiques cliniques ne différaient pas de celles des autres patients. 

    Cette étude démontre qu’une corticothérapie palliative reçue, avant le début d’une immunothérapie, diminue fortement les chances d’efficacité de celle-ci. Ces prescriptions palliatives doivent donc être réfléchies et administrées uniquement quand elles sont indispensables car beaucoup de nos patients  sont amenés à recevoir au cours de l’évolution de leur maladie une immunothérapie. 

      

     

     

    Étiquette:
  • Traitement de maintenance par pemetrexed : attention à la fonction rénale !

    1.02
    Revue: European Respiratory Journal

    L’altération de la fonction rénale chez les patients traités pour un cancer métastatique n’est pas rare et est souvent liée à plusieurs facteurs parmi lesquels la chimiothérapie a une place importante. Par ailleurs l’association cisplatine et pemetrexed, qui est l’une des chimiothérapies les plus utilisées pour le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes, est néphrotoxique.  De plus, le pemetrexed en maintenance est susceptible d’augmenter le risque de complications rénales. Ce risque d’altérations de la fonction rénale est cependant faible dans les études cliniques telles que l’étude PARAMOUNT par exemple qui a démontré un bénéfice significatif de la maintenance par pemetrexed sur la survie sans progression  (cliquer ici) et sur la survie (cliquer ici)

    Les auteurs hollandais de ce travail considèrent cependant que les patients inclus dans ces essais sont très sélectionnés et que ce risque rénal qui est observé en réalité est bien plus important. Pour le démontrer,  ils ont réalisés une étude prospective de cohorte chez des patients traités par des doses recommandées de cisplatine ou carboplatine et de pemetrexed soit pour cancer du poumon soit pour un mésothéliome entre 2012 et 2014. Ils ont ensuite validé ces résultats entre 2014 et 2016 par une deuxième étude de cohorte. 

    Au total 190 patients ont été inclus dans ces cohortes, 

    • 149 dans la première cohorte de patients qui étaient observés dès la chimiothérapie d’induction dont 44 ont reçu au moins un cycle de maintenance 
    • et 41 dans la cohorte de validation qui ne comprenait que des malades ayant reçu un traitement de maintenance. 

    La fonction rénale était estimée à partir de la créatininémie qui était mesurée avant l’administration de la chimiothérapie et une semaine après durant l’induction et une et deux semaines après durant la maintenance. Le débit de filtration glomérulaire était estimé selon l’équation Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) exprimée en ml/min/1,73m2  (cliquer ici pour un accès gratuit)

    Une insuffisance rénale aigue (IRA) était définie :

    • Soit par une diminution du débit de filtration glomérulaire estimé à une valeur <60 ml/min/1,73 m2 en 3 mois,
    • Soit par une diminution de ce débit > 35%,
    • Soit par une augmentation de la créatinine d’au moins 50% en moins de 3 mois. 

    Une insuffisance rénale chronique (IRC) était définie par une diminution du débit de filtration glomérulaire estimé à une valeur inférieure à  60 ml/min/1,73 m2 depuis plus de  3 mois

    L’âge moyen des 105 patients qui n’ont reçu qu’un traitement d’induction était de 63,7 ans et celui des patients qui ont reçu un traitement de maintenance était de 62,8 et 62,9 ans dans les 2 cohortes. Le BMI moyen était normal. Le tabagisme cumulé était plus élevé chez les patients qui n’ont pas reçu de maintenance (36 PA)  que chez ceux qui en ont reçu  (34 PA). Seulement 80 % des patients qui n’ont pas reçu de maintenance présentaient un cancer métastatique alors que tous les patients qui en ont reçu avaient un cancer métastatique. Tous les traitements étaient administrés en première ligne. Le pourcentage des patients qui recevaient du cisplatine était plus faible chez ceux qui ne recevaient pas de maintenance (62 %) que chez ceux qui en recevaient (73  et 75%). 

    La fonction rénale initiale était comparable chez les patients qui n’ont pas ou ont reçu une maintenance. Il y avait enfin un taux élevé de comorbidités cardiovasculaires (40% environ) et de diabètes (9 à 16%). 

    Résultats pour la première cohorte

    Lors du traitement d’induction le débit de filtration glomérulaire estimé a significativement davantage diminué chez les patients qui ont reçu du cisplatine que chez ceux qui ont reçu du carboplatine (-9,1 vs -2). 

    Lors du traitement de maintenance (nombre médian de 5 cycles), 13/44 patients (29,5%) ont développé une IRA (comme définie plus haut) et celle-ci était significativement plus importante chez les malades qui avaient, avant de débuter la maintenance, un débit de filtration glomérulaire estimé<90 ml/min.  

    La fonction rénale de ces patients diminuait souvent au-dessous du seuil recommandé d’administration du pemetrexed (<45 ml/min). Une diminution du débit de filtration glomérulaire estimé durant l’induction était associée à une augmentation du risque d’insuffisance rénale. 

    Huit des 13 patients chez lesquels une IRA a été observé durant le traitement de maintenance ont ensuite eu une IRC (comme définie plus haut).

    Résultats pour la deuxième  cohorte

    Pour cette cohorte le nombre médian de cycles de maintenance était de 4. La moitié des patients ont développé une IRA dont la moitié a eu ensuite une IRC. 

    Les auteurs insistent en conclusion sur la fréquence élevée de ces insuffisances rénales dans cette population qu’ils estiment être plus proche de la « vraie vie » que celle des malades inclus dans les essais cliniques. Ils soulignent que ces insuffisances rénales risquent souvent de compromettre l’accès aux traitements ultérieurs. 

    Cet article fournit des données intéressantes et attire notre attention sur la sélection des patients qui sont candidats à un traitement de maintenance.  Il est vrai que ces patients doivent avoir les critères d’inclusion identiques à ceux des études cliniques. Ils soulignent également qu’il faut prendre en compte la dégradation de la fonction rénale pendant le traitement d’induction qui est prédictive de dégradation pendant la maintenance. C’est un point important.  Il est aussi important de rappeler que chez les patients candidats à la maintenance, la fonction rénale doit être étroitement surveillée et l’administration du pemetrexed doit être interrompue en cas de dégradation. Tous ces points doivent être pris en compte pour la discussion du rapport bénéfice/risque que nous devons avoir dans nos RCP.  N’oublions pas pour cette discussion que la maintenance par pemetrexed fait passer la survie à un an de ces malades de 45 à 58% et à 2 ans de 21 à 32%, ce qui est loin d’être négligeable. 

    Retenons aussi que cet article n’envisage que la responsabilité de la maintenance dans la dégradation la fonction rénale, alors que beaucoup d’autres facteurs associés ne sont pas mentionnés, tels que par exemple  :

    • Les comorbidités : par exemple un pourcentage non négligeable de ces patients étaient diabétiques ou présentaient des comorbidités cardio-vasculaires. 
    • Les nombreux médicaments associés potentiellement néphrotoxiques et trop souvent négligés, tels que par exemple les anti-inflammatoires non stéroïdiens qui ne devraient jamais être associés au pemetrexed. 
    • Les injections répétées des produits de contraste iodés. 

     

  • Bithérapie du sujet âgé : une vaste étude de cohorte coréenne.

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Il y a peu de temps, nous commentions sur ce site deux études italiennes dont les résultats semblaient remettre en cause la supériorité de la bithérapie comportant un sel de platine chez les patients âgés atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IV et nous discutions les raisons qui nous semblaient pouvoir expliquer  ces résultats (cliquer ici) puisque  la bithérapie est maintenant validée (cliquer ici) et recommandée. 

    Quoi qu’il en soit, il est incontestable que ce débat persiste, et s’il persiste c’est parce que la toxicité supérieure de la bithérapie, et surtout de certaines bithérapies, influence encore beaucoup de médecins qui pensent inutile d’infliger aux patients un excès de toxicité pour un bénéfice qu’ils estiment peu important. Ceux-ci pensent que les résultats des grands essais randomisés ont été obtenus chez des patients sélectionnés et qu’ils ne sont pas reproductibles dans ce qu’ils appellent la « vraie vie ». 

    Dans ce débat, l’étude que publie ce mois-ci Lung Cancer n’est pas inintéressante car elle concerne justement des malades de la « vraie vie »,  qui bénéficient en  République de Corée,  d’un système d’assurance qui couvre 95 à 97% de la population et qui, dans ce cadre, sont inscrit dans un registre qui couvre presque toute la population. 

    Cette étude porte sur tous les patients d’âge ≥70 ans chez lesquels un nouveau diagnostic de cancer bronchique non à petites cellules avancé a été porté entre 2007 et 2012. Les auteurs ont retenu ainsi 41276 patients atteints de cancer broncho-pulmonaire et exclus ceux qui avaient un cancer localisé, ceux qui avaient un cancer bronchique à petites cellules, ceux qui n’ont pas reçu de chimiothérapie et ceux qui ont été traités par chimiothérapie mais dont les données étaient manquantes.  Ainsi c’est 7298 patients qui ont finalement été inclus dans cette analyse. 

    Parmi ceux-ci, plus des 3/4 (77,2%) ont reçu un doublet (le plus souvent avec un sel de platine et de la gemcitabine ou du paclitaxel) et les 22,8% restant une monothérapie (le plus souvent gemcitabine, docetaxel ou pemetrexed). L’âge moyen des patients étai un petit peu plus jeune que celui des patients qui ont reçu un doublet (73,5 vs 74,1 ans). 

    Avec un suivi médian de 48,7 mois, la durée médiane de survie était de 10,8 mois pour les patients qui ont reçu un traitement combiné est de 9,7 mois pour ceux qui ont reçu une monothérapie. Cette différence était significative (p=0,0024). Dans une cohorte appariée par la méthode des scores de propension cette différence était également significative (10,9 vs 9,7 mois; HR = 0,89; 95% CI 0,80–0,98, p = 0,019).

    En analyse univariée, une longue survie était associée avec un traitement combiné, le sexe féminin, l’âge, et l’index de comorbidités. En analyse multivariée seuls le traitement combiné et le sexe étaient des facteurs pronostiques indépendants. 

    Les auteurs se sont aussi intéressés aux aspects économique. Ils ont notamment regardé si le nombre de consultations en urgence n’était pas supérieur chez les patients qui recevaient du platine : il ne l’était pas. En revanche les dépenses médicales étaient un peu supérieures (22980 vs 20992 $). 

    Cette étude, réalisée sur une très importante cohorte de patients âgés, traités pour un cancer bronchique non à petites cellules, confirme que si un patient âgé est éligible à une chimiothérapie, une bithérapie incluant un sel de platine entraîne une survie significativement prolongée. Cette cohorte de patients a été obtenue à partir d’un registre couvrant presque toute la population coréenne. Elle est donc particulièrement informative pour le traitement de nos malades âgés qui sont éligibles à une chimiothérapie. 

     

     

  • La survie des malades atteints de cancer bronchique non à petites cellules dépend de l’activité du centre qui le prend en charge.

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Plusieurs études ont montré un lien entre le nombre de patients traités et la survie des patients atteints de cancers broncho-pulmonaires de stades I à III opérés. Ceci a bien été démontré en France notamment en ce qui concerne les complications post-opératoires des patients inclus dans le registre EPITHOR (cliquer ici) ou PMSI (cliquer ici). Il n’y a en revanche pas d’étude concernant les patients atteints de stades IV qui font l’objet de cette publication. 

    Les auteurs ont réalisé cette étude à partir de la National Cancer Data Base américaine qui recueille les données d’environ 70% des patients atteints de cancer aux USA. A partir de 1 400 000 malades atteints de cancer bronchique non à petites cellules traités de 2004 à 2015, ces auteurs  ont retenu les données de 338 445  malades atteints de cancers de stade IV après avoir exclu diverses catégories de malades telles que ceux qui ont été traités dans plusieurs centres, qui ont plusieurs cancers ou pour lesquels certaines données, concernant notamment le suivi, manquaient.  

    Le nombre médian des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IV et  pris en charge dans les établissements  chaque année était de 37. Ces établissements ont été classés en 4 groupes : groupe 1 : 1 à 23 malades, groupe 2 : 24 à 36, groupe 3 : 37 à 55 et groupe 4 : > 56. Les caractéristiques des patients de ces 4 groupes d’établissement n’étaient pas exactement les mêmes mais différaient peu. 

    La première donnée intéressante est que les patients des centres à forte activité avaient plus de chance de recevoir un traitement.

    La deuxième donnée importante est qu’en analyse multivariée le volume d’activité apparait comme un facteur pronostique indépendant. 

    La durée médiane de survie des patients de groupe 1 et 2 était de 6 mois, celle des patients du groupe 3 était de 7 mois et celle des patients de groupe 4 était de 8 mois. 

    Les taux de survie à 1 an, 3 ans et 5 ans étaient extrêmement proches dans les 4 types d’établissements chez les malades qui ne recevaient pas de traitement mais étaient, chez les malades qui recevaient un traitement systémique,  nettement plus élevés dans les centres à forte activité comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Survie des malades non traités (%)

    Survie des malades traités (%)

     

    1 an

    3 ans

    5 ans

    1 an

    3 ans

    5 ans

    Groupe 1

    10

    3

    -

    36

    9

    5

    Groupe 2

    10

    3

    -

    36

    9

    4

    Groupe 3

    11

    4

    -

    39

    11

    6

    Groupe 4

    11

    3

    -

    43

    13

    6

    Des différences en faveur des centres les plus actifs existent donc aux Etats Unis pour les cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques comme elles existent pour les cancers localisés. Toutefois, ces différences n’étaient, pour cette période de 2004 à 2015, pas très importantes, surtout si on se limite à l’examen des  durées médianes de survie. 

    Il est  cependant probable que, dans les pays où tous les centres ne sont pas égaux dans l’accès aux médicaments innovants (thérapeutiques ciblées, immunothérapie),  ces écarts vont se creuser dans les prochaines années au fur à mesure que des médicaments de plus en plus efficaces verront le jour. L’organisation des soins doit permettre à tous les malades d’accéder à l’innovation, dans le cadre des essais cliniques notamment, mais aussi des programmes d’accès avant AMM. Cette organisation, permettant à tous l’accès à l’innovation, doit donc être plus que jamais une priorité. 

     

  • Bavituximab et Docetaxel en deuxième ligne : une importante étude de phase III

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le bavituximab est un anticorps monoclonal IgG1 qui cible la phosphatidylsérine et qui aurait des actions synergiques avec la chimiothérapie et stimulerait l’immunité. L’addition de cette molécule au docetaxel dans un essai de phase II a montré un bénéfice non significatif de survie ce qui a conduit à l’essai dont les résultats sont publiés ici.   

    Il s’agit d’un essai multicentrique international de phase III randomisé et à promotion industrielle comparant en deuxième ligne, chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde, de PS 0 ou 1, sans antécédent hémorragique et ayant progressé après une ligne de chimiothérapie comportant du platine : 

    • Soit du docetaxel à 75 mg/m2 (J1-J22) et placebo
    • Soit ce même traitement et bavituximab 3 mg/kg iv toutes les semaines. 

    L'objectif principal est la survie. Les objectifs secondaires sont la survie sans progression, la réponse et la toxicité. Il fallait 473 évènements pour détecter une augmentation de survie médiane passant de 7 à 9,1 mois.  Des analyses intermédiaires étaient prévues.    

    En un peu plus de 2 ans, 597 patients ont été randomisés dont les caractéristiques étaient bien réparties dans les deux groupes.  Lors de la première analyse intermédiaire le comité de surveillance indépendant conseilla de cesser les inclusions pour futilité, mais l’ensemble des inclusions avaient été effectuées. 

    La survie médiane était de 10,5 mois dans le bras docetaxel et bavituximab et de 10,9 mois dans le bras docetaxel et placebo. Il n’y avait pas de différence significative de réponse ou de survie sans progression. 

    Une analyse (non prévue semble-t-il) a été réalisée chez les patients qui avaient des taux de ß2GP1 élevés et dans ce sous-groupe de patients la survie était meilleure dans le bras expérimental mais cette différence n’atteignait pas la significativité. 

    Les auteurs soulignent que chez les 93 patients qui ont reçu ensuite une immunothérapie, la durée médiane de survie des patients du bras expérimental était plus longue. 

    Enfin les toxicités étaient similaires dans les deux bras : dans le bras expérimental, 97% des patients ont eu un effet adverse dont 68% un effet de grade 3 ou 4 vs 94 et 60% dans le bras placebo. 

    Cette étude de phase III n’a donc pas réussi, malgré des effectifs importants, à mettre en évidence une quelconque augmentation d’activité lors de l’addition de bavituximab à une chimiothérapie de deuxième ligne par docetaxel. 

     

     

     

     

     

     

    Étiquette:
  • Traitement des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques du sujet âgé : deux études italiennes de phase III

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Cet article rapporte l’analyse combinée de deux essais de phase III randomisés, multicentriques et académiques italiens menés chez des sujets âgés atteints de cancer bronchique non à petites cellules, les essais MILES-3 et MILES-4.

    Ces essais ont été menés chez des patients âgés de 70 ans ou plus atteints de cancers bronchiques non à petites cellules étendus dont le PS était à 0 ou 1 : 

    -      L’étude MILES-3 a été conduite chez les patients de toutes histologies. Il comparait gemcitabine à l’association cisplatine + gemcitabine.

    -      L’étude MILES-4 a été restreinte aux patients atteints de cancers non épidermoïdes non mutés. Il comparait 4 bras de chimiothérapie : les 2 bras de l’essai MILES-3 et 2 autres bras avec pemetrexed  ou une association de cisplatine et  pemetrexed (tableau ci-dessous) :

    MILES-3

     

    Bras A

    Bras B

    Bras C

    Bras D

    Gemcitabine 

    1200 mg/m2 J1-J8

    1000 mg/m2 J1-J8

     

     

    Cisplatine 

     

    60 mg/m2 J1

     

     

    MILES-4

     

    Gemcitabine

    1200 mg/m2 J1-J8

    1000 mg/m2 J1-J8

     

     

    Pemetrexed 

     

     

    500 mg/m2 J1

    500 mg/m2 J1

    Cisplatine 

     

    60 mg/m2 J1

     

    60 mg/m2 J1

     

    L'objectif principal de ces deux essais était la survie. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, la toxicité et la qualité de vie. 

    Pour déceler un HR de décès en faveur des traitements combinés de 0,75 il fallait 480 patients pour MILES-3 et 550 pour MILES-4. 

    Résultats

    En 5 ans et demi, 299 patients ont été inclus dans MILES- 3 et 232 dans MILES- 4 avant que les deux essais ne soient interrompus pour lenteur d’inclusion. Les auteurs présentent donc ici les résultats de l’analyse combinée de tous les patients inclus dans  ces deux essais comparant :

    • Les 268 malades traités par une monothérapie par gemcitabine ou pemetrexed, 
    • Et les 263 traités par un traitement combiné. 

    L’âge médian de ces patients était de 75 ans et les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

    Avec un suivi médian de deux ans, les principaux résultats sont indiqués sur le tableau ci-dessous :

     

    Monothérapie

    Bithérapie

    p

    Survie médiane (mois) ;

    7,5

    9,6

    0,14

    HR de survie (95% CI)

    0,86 (0,70-1,05)

     

    PFS médiane (mois)

    3

    4,6

     

    HR de PFS (95% CI)

    0,76 (0,63-0,92)

    0,006

    Neutropénies de grade ≥3 (%)

    4,3

    12,1

    0,001

    Neutropénies fébriles (%)

    0,08

    6,7

    <0,001

    La survie et la survie sans progression médianes étaient augmentées mais seule la différence de survie sans progression atteignait la significativité et les résultats étaient les mêmes si les scores ADL et IADL étaient pris en compte. La toxicité notamment hématologique était plus élevée dans les bras combinés et la qualité de vie n’était pas plus améliorée sous bithérapie que sous monothérapie. 

    L’analyse combinée de ces 2 études ne montre donc pas de bénéfice de survie significatif en faveur de la bithérapie à base de cisplatine.  Cette conclusion est différente de celle de l’étude française de phase III IFCT 05-01 comparant carboplatine et paclitaxel hebdomadaire à vinorelbine ou gemcitabine qui montrait un bénéfice de survie important et significatif en faveur de la bithérapie (6,2 vs 10,3 mois) (cliquer ici) sans que la bithérapie ne détériore la qualité de vie (cliquer ici). Pourquoi ces résultats sont-ils divergents ? II est possible que cette différence soit liée au fait que les toxicités du ciplatine et du carboplaine ne sont pas les mêmes. Il est possible aussi qu'elle soit liée au fait que les doses de cisplatine utilisées dans ces deux essais étaient trop basses pour être efficaces. Il est possible enfin que l’association du carboplatine et du paclitaxel hebdomadaire, déjà précédemment testée en phase II (cliquer ici pour un accès gratuit) soit particulièrement adaptée aux sujets âgés.  

    En tout cas, comme le souligne l’éditorial de Paul Bunn qui accompagne cet article (cliquer ici), ces études ne doivent pas  conduire à modifier les règles actuelles du traitement des sujets âgés en bon état général et pour lesquels il n’y a pas d’indication à un traitement ciblé ou à une immunothérapie : le traitement doit reposer sur un doublet incluant du carboplatine.  Ces règles reposent sur une littérature dont le niveau de preuve est élevé. 

     

  • Quelle est la meilleure technique de drainage pleural par un cathéter à demeure : quotidienne ou à la demande ?

    2.01
    Revue: Lancet Respiratory Medicine

    La mise en place d’un cathéter intra pleural à demeure est une technique de plus en plus utilisée pour le traitement des pleurésies néoplasiques mais quand on a recours à cette technique, faut-il recommander un drainage quotidien ou uniquement en fonction des symptômes ? Cette question est controversée,  certains préférant le drainage quotidien qui améliore le contact des deux feuillets pleuraux et donc favorise la symphyse pleurale,  et d’autres préférant le drainage en fonction des symptômes qui diminuerait  les risques iatrogènes, notamment infectieux,  en diminuant le nombre de manipulations. 

    Cette étude internationale, principalement réalisée en Australie et Nouvelle Zélande a posé cette question dans une étude randomisée comparant les deux techniques. 

    Le type de cancer (mésothéliome ou non), le PS (0-1 vs 2), la présence d’un poumon rétracté ou non et l’existence ou non d’une tentative de symphyse étaient des critères de stratification. 

    L'objectif principal était le score de dyspnée recueilli tous les jours pendant 60 jours sur une échelle analogique de 10cm.

    Les objectifs secondaires étaient les taux de pleurodèse spontanée et la qualité de vie. 

    L’étude était conçue pour inclure au moins 86 patients. Ce nombre était nécessaire pour détecter une différence de score de dyspnée entre les deux groupes d’au moins 14 mm. 

    En un an et demi, 87 patients ont été inclus. Leur âge médian était de 66 ans. Les trois principaux types de cancer à l’origine de ces pleurésies néoplasiques étaient le cancer broncho-pulmonaire, le mésothéliome et le cancer de l’ovaire. 

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. Dans le groupe « aggressif », 43 patients ont été inclus pour lesquels un nombre médian de 39 drainages par participant ont été réalisé. Dans le groupe de 44 patients pour lesquels le drainage était guidé par les symptômes un nombre médian de seulement 11 drainages ont été réalisés.  Cette différence du nombre de drainage était significative.

    Les scores de dyspnée des 2 groupes ne différaient pas significativement (13,1mm vs 17,3mm) rendant cette étude négative sur son objectif principal.  

    Il n’y avait pas non plus de différence significative concernant les scores de douleurs. Les taux de décès à 6 mois ne différaient pas significativement.  Enfin les taux d’ événements secondaires sévères ne différaient pas non plus et le taux d’infections était le même. 

    Cependant davantage de patients du groupe « aggressif » ont eu une pleurodèse dans les 60 premiers jours (37 vs 11%) et à 6 mois (44 vs 15%) et ces différences étaient significatives. Ces différences expliquent probablement que la qualité de vie était aussi significativement meilleure dans le groupe « aggressif ». 

    L'objectif principal de cette étude est donc négatif et on peut donc considérer que les deux procédés ont une efficacité très proche. Toutefois le drainage quotidien qui améliore le taux de symphyse pleurale améliore significativement la qualité de vie. Il devrait donc être prioritairement proposé. 

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