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Traitement des stades IV

  • Soins de support et administration de la chimiothérapie

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les cancers bronchiques primitifs sont diagnostiqués au stade métastatique dans au moins 50% des cas. Parmi les patients diagnostiqués à ce stade, seuls ceux dont le PS est ≤2 sont justiciables d'une chimiothérapie (cliquer ici). Pour ce qui est des patients ayant une mutation ciblable, il n'y a pas de pré-requis concernant le PS initial.

    Les auteurs de cet article se sont attachés à évaluer l'impact des soins de support sur l'administration de la chimiothérapie chez les patients issus de la Veteran's Health administration atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB/IV.  Il soulignent d'emblée que malgré les recommandations internationales, des patients ayant un PS >= 3 reçoivent de la chimiothérapie ce qui est généralement très dommageable pour eux.

    La pratique précoce des soins de support est également une recommandation émise par l'ASCO (cliquer ici) de façon à soulager les symptômes, améliorer la qualité de vie mais aussi de façon à réduire l'agressivité des soins en fin de vie et finalement à augmenter la survie.

    Dans cette étude rétrospective, les auteurs ont repris une cohorte de 23 566 patients de la Veterans administration atteints d'une cancer bronchique primitif de stade IIIB/IV et diagnostiqués entre 2007 et 2013. Ils ont défini le groupe ayant eu accès aux soins de support comme étant ceux des patients ayant rencontré au moins une fois un professionnel des soins palliatifs (ou de support?) dans les 3 mois suivant le diagnostic de leur cancer bronchique.

    Ont été considérées comme "chimiothérapie", les dogues suivantes : Bevacizumab, carboplatine, cetuximab, cisplatine, crizotinib, cyclophosphamide, docetaxel , doxorubicine, erlotinib, étoposide, gemcitabine, ifosfamide, irinotecan, nab-paclitaxel, paclitaxel, pemetrexed, temozolomide, topotécan, vinblastine, vinorelbine. 

    Par ailleurs, les auteurs ont défini a priori ce qu'ils ont considéré comme étant une "chimiothérapie de haute intensité":

                -l'administration de plus de 4 cycles d'induction par un doublet à base de sel de platine

                -l'administration de 3 lignes ou plus de chimiothérapie

                -l'utilisation d'un triplet comportant du bevacizumab

                -l'utilisation d'erlotinib avant le 1er janvier 2011 (car elle n'était pas guidée par la recherche de mutations d'EGFR

                -l'administration d'une chimiothérapie 30 jours ou 14 jours avant le décès. 

    Parmi les 23 566 patients, il y avait 98% d'hommes, 71% de blancs. L'âge moyen était de 68 ans. Parmi ces patients, 37%, soit 8 638 ont eu des soins palliatifs (au sens de soins de support) dans un délai moyen de 26 jours après le diagnostic de cancer du poumon. Douze pour cent de l'ensemble des patients ont eu une chimiothérapie dans les 30 jours avant leur décès et 6% dans les 14 derniers jours de vie. Quarante cinq pour cent (soit 10501) ont reçu une chimiothérapie (34% de ceux qui ont eu des soins de support précoces et 51% de ceux qui n'en ont pas eu), et ce, dans un délai moyen de 36 jours et 49 jours respectivement. La plupart des patients ont eu un doublet à base de platine. Le délai entre la dernière administration de chimiothérapie et le décès était en moyenne de 83 jours et 140 jours respectivement. Les patients ayant eu des soins de support ont eu moins fréquemment de la chimiothérapie que ceux n'en ayant pas eu, ils ont aussi eu moins souvent plus de 4 cycles d'induction et moins souvent 3 lignes ou plus de chimiothérapie de même que de l'erlotinib. Curieusement, en revanche, ils ont eu plus fréquemment encore de la chimiothérapie durant leur dernier mois de vie et même durant les 14 derniers jours de vie (36% et 18% respectivement) contre 29 et 11% pour ceux qui n'ont pas eu des soins de support. 

    S'il est indiscutable que trop de patients reçoivent de la chimiothérapie dans les derniers jours de leur vie, il est pour le moins curieux que ceux-là même qui ont bénéficié de soins de support précoces sont plus fréquemment dans ce cas de figure.

    En fait cet article pêche par beaucoup de points. La définition des soins palliatifs (ou de support?) retenue était la rencontre avec un professionnel spécialisé dans les 3 mois suivant le diagnostic d'un cancer bronchique. Il est tout de même plus que probable que tous les patients ont reçu des soins de support ne serait-ce que pour soulager les symptômes inhérents à la maladie ou bien induits par le traitement. Par ailleurs, la définition de "chimiothérapie" est pour le moins curieuse (correspond davantage à ce qu'on appellerait actuellement un traitement systémique), de même que celle qui est donnée de la "chimiothérapie de haute intensité". L'adjonction de bévacizumab, qui certes ne peut être systématique dans les adénocarcinomes est-elle vraiment à  considérer comme telle? Et l'administration d'erlotinib, volontiers donné en 3ème ou 4ème ligne chez les non mutés est-elle réellement abusive (les auteurs considèrent visiblement la "chimiothérapie de haute intensité" comme abusive).

    En résumé, cet article n'apporte pas tellement d'eau au moulin des soins "palliatifs" ou de "support" précoces probablement par les définitions retenues que nous avons vues plus haut.

  • Atezolizumab et métastases cérébrales : une analyse effectuée à partir des données de l’étude OAK

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Les données d’efficacité et de tolérance des immunothérapies (IO) chez les patients ayant des métastases cérébrales sont très limitées, et sont le plus souvent le fruit de séries rétrospectives. Ces patients sont rarement inclus dans les essais thérapeutiques et lorsqu’ils le sont, sont tellement sélectionnés (asymptomatiques, pré-traités, n’ayant pas besoin de corticothérapie à des posologies supérieures à 10 mg/j)….qu’il est difficile de tirer des conclusions solides. En pratique courante, l’utilisation d’un inhibiteur de point de contrôle de l’immunité chez des patients ayant des métastases cérébrales non prétraitées peut faire craindre une majoration initiale de l’œdème périlésionnel et explique une certaine frilosité.

    Les données rapportées dans la publication de Gadgeel  et al concernent l’analyse en sous-groupe des patients de l’étude OAK ayant des métastases cérébrales à l’inclusion. Il s’agit pour mémoire d’un essai de phase III qui comparait l’atezolizumab (anti PDL1 administré IV à 1200 mg toutes les 3 semaines) au docetaxel, chez des patients en 2eme ou 3eme ligne de CBNPC toute histologie et sans sélection sur le statut PD-L1  (cliquer ici) et (cliquer ici). Les patients inclus avec des métastases cérébrales devaient avoir été prétraités et être asymptomatiques. Ces patients avaient un scanner cérébral initial et en suivi tous les 6 semaines jusqu’à 36 semaines puis toutes les 9 semaines au-delà. Seules les métastases supra tentorielles étaient autorisées. Au total, environ 14% des patients de chaque bras avaient des antécédents de métastases cérébrales prétraitées  (61/425 dans le bras atezolizumab et 62/425 dans le bras docetaxel). Les lésions cérébrales ayant été prétraitées, elles étaient considérées comme « non cibles » et il n’a pas été réalisé d’évaluation de la réponse à ce niveau.

    En terme de toxicité, il est noté très peu d’évènements indésirables de grade 3-4 chez les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales, que ce soit dans le bras docetaxel ou atezolizumab. Il n’y a eu aucun grade 5. Les toxicités rapportées sont plus fréquemment des céphalées sous atezolizumab et des neuropathies sous docetaxel.

    En termes de survie globale, on note une tendance à une amélioration de la survie globale  chez les patients sous IO, avec 16.0 mois versus 11.9 mois dans le bras docetaxel (HR = 0.74, 95% CI: 0.49–1.13; = 0.1633). Ces résultats semblent tout à fait intéressants, avec bien sur la limite du caractère exploratoire et de la taille des effectifs, mais ils semblent supérieurs à ce qui est retrouvés chez les patients de l’études sans métastases cérébrales (13.2 mois dans le bras atezolizumab vs 9.3 mois dans le bras docetaxel ; HR = 0.74, 95% CI: 0.63–0.88; = 0.0007).

    Le temps jusqu’à détection d’une nouvelle lésion cérébrale (dans le sous-groupe des patients ayant des antécédents de métastases cérébrales prétraitées) est significativement augmenté chez les patients sous atezolizumab  par rapport au docetaxel  (HR = 0.38, 95% CI: 0.16–0.91; = 0.0239). Ceci n’est pas constaté pour les autres patients de l’étude. On rappellera toutefois que pour les patients sans métastases cérébrales connues à l’inclusion le scanner de réévaluation ne comprenait pas de façon obligatoire un scanner cérébral (sauf si signe clinique). Un plus long suivi et un effectif plus important permettraient d’obtenir des données plus solides.

    L’efficacité des IO pourraient s’avérer supérieure sur les lésions cérébrales du fait d’un profil mutationnel souvent plus important que ce qui est retrouvé dans la tumeur primitive. Par ailleurs, les antécédents de radiothérapie (comme c’était le cas pour la plupart des patients inclus dans cet essai) pourraient constituer la première étape de la réactivation de la réaction immunitaire, pourraient majorer la charge mutationnelle et pourraient améliorer l’accès de l’IO au lésions cérébrales en altérant la barrière hémato-méningée. 

    La survie supérieure, quel que soit le bras de traitement, observée chez les patients aux antécédents de métastases cérébrales par rapport aux autres patients de l’étude, laisse penser également que ce phénotype de patient est différent. Ceci a notamment été constaté dans d’autre types histologiques, tels que le mélanome par exemple.

    Il s’agit de résultats, certes issus d’une analyse post hoc rétrospective et impactés par un design d’étude qui ne permet pas d’évaluer la réponse intracérébrale, mais qui semblent à la fois rassurants  en terme de toxicité et prometteurs en termes d’efficacités.

     

     

     

     

  • Pembrolizumab associé au CC-486 pour le traitement de deuxième ligne des cancers bronchiques non à petites cellules : une étude de phase II randomisée

    1.02
    Revue: European Journal of Cancer

    Cette étude de phase II internationale randomisée compare en deuxième ligne, chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules étendus, l ‘association de pembrolizumab et de CC-486 à une association de pembrolizumab et de placebo. Le CC-486 est un dérivé oral de l’azacitidine.  L’azacitidine, un agent épigénétique,  est un inhibiteur de l’ADN méthyltransférase  qui est utilisé dans le traitement du syndrome myélodysplasique et de certaines leucémies.

    Pour être inclus, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique et au moins une lésion mesurable. Ils doivent avoir reçu une seule ligne de chimiothérapie comportant du platine et avoir un PS ≤1. Ils étaient randomisés pour recevoir : 

    • Soit 300 mg de CC-486 per os de J1 à J14 et du pembrolizumab 200 mg à J1 de cycles de 21 jours,
    • Soit du pembrolizumab aux même doses associé à un placebo. 

    L'objectif principal était la survie sans progression. Les objectifs secondaires étaient la survie globale, le taux de réponse et la tolérance. Il fallait 90 patients pour détecter une augmentation de 2,5 mois de la survie sans progression médiane. 

    C’est finalement 100 patients qui ont été inclus et randomisés. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

    Les patients inclus dans le bras expérimental ont eu un traitement plus court (15 vs 4,1 semaines). 

    La survie sans progression médiane des patients du bras expérimental était de 2,9 mois et celle des patients du bras contrôle était de 4 mois (HR = 1,37 (90% CI, 0,92-2,03)). Cette différence n’était pas significative (p=0,17). Le taux de survie sans progression à 12 mois était de 8% dans le bras expérimental et de 29% dans le bras placebo. Ces résultats ont conduit le comité indépendant à lever l’anonymat et cesser l’administration de CC-486. 

    La survie des patients du bras expérimental était également inférieure sans que cette différence n’atteigne la significativité. Le taux de réponses était de 19 % dans le bras expérimental versus 14 % dans le bras placebo et le taux de contrôle de la maladie était de 25 % dans le bras CC-486 versus 38 % dans le bras placebo. Dans chaque bras, les patients qui avait un statut PD-L1 élevé avaient en général une plus longue survie que les autres. 

    La plupart des toxicités étaient plus fréquentes dans le bras expérimental avec surtout un excès de toxicités digestivescomme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Pembrolizumab + CC-486

    Pembrolizumab + Placebo

     

    Tous grades (%)

    Grades 4/4 (%)

    Tous grades (%)

    Grades 4/4 (%)

    Nausées

    37 (72,5)

    7 (13,7)

    13 (26,5)

    1 (2)

    Vomissements

    35 (68,6)

    6 (11,8)

    9 (18,4)

    0

    Diarrhées

    20 (39,2)

    5 (9,8)

    12 (24,5)

    3 (6,1)

    La démonstration de la supériorité d’activité de cette association par ailleurs plus toxique n’a donc pas pu être apportée par cette étude totalement négative. 

     

     

     

     

     

     

     

  • Résultats à long terme d’une étude de phase II sur les cancers oligométastatiques.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    il y a un peu plus de 6 ans, nous avions commenté sur ce site les résultats d’une étude de phase II monobras de Dirk de Ruysscher et al qui rapportait la survie de 40  patients qui, atteints de cancers oligométastatiques synchrones (moins de 5 métastases), recevaient des traitements locaux tels qu’une chirurgie ou une radiothérapie (cliquer ici)

    Sur les 40 patients inclus, 39 étaient évaluables : 21 femmes et 18 hommes dont l’âge médian était de 62 ans. Une grande majorité (74%) présentaient une extension ganglionnaire N2 ou N3 et 44% avaient des métastases cérébrales, osseuses (18%) ou surrénalienne (10%). Presque tous (87%) n’avaient qu’une lésion métastatique et 95% ont reçu une chimiothérapie. 

    Lors de la premier publication, avec un suivi médian de 27,7 mois, la médiane de survie était de 13,5 mois, et les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement à 56, 23 et 17%. La survie sans progression médiane était de 12,1 mois, et à 1, 2 et 3 ans respectivement les taux de PFS étaient de 51, 13 et 13%.

    Le but de l’étude publiée ici est de présenter les résultats actualisés de ce travail avec un suivi actualisé à 7 ans. Le montre le tableau ci-dessous résume les données de survie à 4, 5 et 6 ans :

     

    à 4 ans (%)

    à 5 ans (%)

    à 6 ans (%)

    Taux de survie

    10,4

    7,7

    5,1

    Taux de PFS 

    7,7

    7,7

    2,5

    Les auteurs indiquent les principales caractéristiques des 3 patients dont la survie sans progression a dépassé 5 ans :

    • Le premier avait un cancer épidermoïde cT2N2 et une métastase osseuse prouvée du sternum. Il a développé un adénocarcinome controlatéral dans l’autre poumon 71 mois plus tard.
    • Le deuxième avait un cancer indifférencié de type cancer de type non précisé (NOS) cT4N0 avec une seule métastase surrénalienne qui a été opérée. A 70 mois il a développé un cancer épidermoïde de la langue.
    • Le troisième avait un adénocarcinome cT1N2 avec un deuxième adénocarcinome controlatéral. Il est toujours indemne de récidive. 

    Les auteurs concluent que cette étude est la seule étude prospective qui montre des résultats à long terme et ils affirment que, si aucune étude prospective n’est disponible, il est actuellement légitime d’offrir aux patients qui ont des cancers oligométastatiques synchrones des traitements locaux. 

    Ces résultats nous conduisent  à souligner combien il  est regrettable que peu d’études prospectives  se soient intéressées à cette problématique car beaucoup de questions demeurent, notamment :

    • A combien faut-il limiter le nombre de lésions pour proposer des traitements locaux ? Les auteurs ont choisi le nombre de 5, mais 87% des malades n’avaient qu’une lésion métastatique et les 3 longs survivants n’en avaient qu’une. Ceci ne permet nullement de conclure car cette constatation peut être aussi bien due au fait que seuls les malades qui n’ont qu’une métastase dépassent 5 ans, mais elle peut aussi être due au fait que presque tous les malades inclus dans cette étude n’avaient qu’une seule métastase. 
    • Faut-il inclure les malades qui ont une extension ganglionnaire N2 dans ces études ? Beaucoup pensent que non. Lors de la première publication les auteurs écrivaient  que 12 malades (30,8%) avaient une extension N2 et 11 (28,2%) une extension N3. Ce nombre semble différent  dans cette deuxième  publication qui compte maintenant 29 patients (74%) qui ont une extension N2 et N3 … De plus,  il s’agit d’une extension ganglionnaire clinique dont on ne peut pas tirer des informations suffisamment précises sur le statut ganglionnaire réël des patients.
    • Le niveau de preuve est-il le même pour toutes les métastases ?  Autant il  parait correctement établi pour les métastases pulmonaires, surrénaliennes et cérébrales, autant il l’est bien moins certain pour les autres métastases, osseuses ou hépatiques par exemple. 
    • A quelle date ces traitements de chirurgie ou radiothérapie stéréotaxique  doivent-ils être effectués ? Doivent-ils précéder ou suivre les traitements systémiques ?
    • Comment ces traitement doivent-ils s’intégrer aux nouveaux traitements, thérapeutiques ciblées et immunothérapie, dont l’efficacité est bien plus importante que celle e la chimiothérapie ? 

    Toutes ces questions devraient  faire l’objet d’une recherche clinique très active mais celle-ci reste difficile parce que les situations clinique sont multiples et les malades donc relativement peu nombreux dans chaque situation.  

  • Pembrolizumab et chimiothérapie à long terme : résultats actualisés de l’étude KEYNOTE 021

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les données actualisées après deux ans, de la cohorte G de l’étude Keynote 021 viennent d’être publiées. La première publication avait fait l’objet il y a un peu plus de deux ans d’une analyse sur notre site (cliquer ici).  Pour mémoire, il s’agit d’un essai qui évalue l’ajout d’un inhibiteur de checkpoint anti PD1 (le pembrolizumab donné en dose plateau à 200 mg IV toutes les 3 semaines) à une chimiothérapie par carboplatine-pemetrexed pour des cancers non épidermoïdes en première ligne. L’étude est une étude de phase 2 en ouvert ayant été conduite dans 26 centres aux USA et à Taïwan, et qui comportait plusieurs cohortes. Ce sont les données de la cohorte G qui avaient été rapportées après avoir été communiquées en session présidentielle au congrès de l‘ESMO 2016. 

    Au total, 123 patients ont été inclus dans cette cohorte, pour être randomisés soit dans le bras carboplatine-pemetrexed (n=63 dont 62 réellement traités) soit dans le bras carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab (n=60 dont 59 réellement traités).  Les patients pouvaient être inclus quel qu’était leur statut PDL1. Les résultats en terme d’efficacité semblaient dès la première publication, très en faveur de l’ajout du pembrolizumab à la chimiothérapie, avec une PFS de 13 mois dans ce groupe de patients contre 8.9 mois dans le bras chimiothérapie seule, correspondant à une réduction de presque la moitié du risque de progression  (HR 0,53, CI95% 0,31-0,91 : p=0,01). Les taux de réponse étaient de 55% sous pembrolizumab (actualisé à 56,7) contre 29% (actualisé à 30,2%) sous chimiothérapie seule (différence de 26,4%, 95%CI 8,9%-42,4% : p=0,0016). Seuls 3% des patients ont progressé sous pembrolizumab+chimiothérapie contre 17% sous chimiothérapie seule. Les données de survie globale n’étaient toutefois pas matures. 

    Les données rapportées cette fois, le sont après un suivi médian pour les deux groupes de 23,9 mois (80,8-35,1 mois). La durée médiane de traitement était de 10,1 mois pour le pembrolizumab versus 4,9 mois pour le bras chimiothérapie seule. Dans le bras pembrolizumab 72,9% des patients (n=43) ont arrêté le traitement, dont 26 pour progression. Dans le bras chimiothérapie seule 87,1% des patients (n=54) ont arrêté le traitement, dont 38 pour progression. On note dans ce bras, un taux de cross over de 46,4% pour du pembrolizumab, et 15 patients supplémentaires ont été traités par antiPD1 ou antiPDL1 en dehors du cross over.

    Les données de PFS n‘ont quasiment pas changé en terme de HR, avec une réduction du risque de progression de près de la moitié (HR 0,53, CI95% 0,33-0,86 : p=0,0049) mais les médianes sont de 24,0 mois pour le bras contenant le pembrolizumab contre 9,3 mois pour le bras chimiothérapie seule.

    Les données de survie sont maintenant suffisamment matures et confirment l’intérêt de l’association, avec une médiane d’e survie globale non atteinte dans le bras contenant le pembrolizumab et de 21,1 mois dans le bras chimiothérapie seule (HR 0,56, CI95% 0,32-0,95 : p=0,0151). L’ajout de l’immunothérapie ne semblait pas majorer les toxicités de façon rédhibitoire. L’actualisation ne retrouve pas de nouveau signal de toxicité mais des fréquences un peu plus importantes. On note respectivement 40,7%  et 16,9% d’effets secondaires de grade 3-5 et ayant conduit à l’arrêt du traitement dans le bras comprenant le pembrolizumab versus 27,4 % et 12,9% respectivement dans le bras chimiothérapie seule.

    Ces résultats ont entretemps été confirmés par la vaste étude de phase III issue de cette cohorte, l’étude keynote 189, qui a retrouvé une réduction du risque de décès tout à fait comparable (HR 0,49 ; p<0,001). Lorsqu’on regarde les réponses en fonction du statut PDL1 dans la phase II, il ne semble pas y avoir de différence entre les patients négatifs et le reste de la population (OR de respectivement 57% versus54%). Ceci a également été confirmé en phase III. 

    Il s’agit donc d’une confirmation avec un long recul, même après l’étude keynote 189, qui valide le pembrolizumab en association en première ligne avec un doublet de carboplatine/pemetred chez les patients indépendamment de leur statut PDL1. 

  • Retrouve-t-on dans la vie courante les résultats des essais cliniques ?

    1.02
    Revue: European Respiratory Journal

    On entend souvent dire qu’on ne retrouve pas dans la vie courante que certains appellent « la vraie vie »  les mêmes résultats que dans les essais thérapeutiques. Convaincus de cela, les auteurs de cette étude ont cherché à le confirmer chez des malades atteints de cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques. 

    Pour ce faire, ils ont travaillé à partir des données d’un registre qui recueille de façon prospective, de 7 hôpitaux non universitaires hollandais qui prennent en charge plus de 12% de la population hollandaise. Ces données ont été analysées pour les cancers métastatiques inscrits dans ce registre pour la période 2008 à 2014. Elles comportent des informations assez complètes, notamment sur le stade, le PS et les comorbidités. 

    Le traitement de première ligne est défini comme le premier traitement systémique et tout deuxième  traitement, instauré à partir de 90 jours après la fin du traitement de première ligne, est considéré comme un traitement de deuxième ligne. 

    Pour chaque patient, la survie a été calculée à partir de la date du premier traitement et comparée à la médiane de survie de grands essais ayant exploré le traitement qu’a reçu le malade.

    A partir de ce registre, 2989 patients ont été diagnostiqués dont seulement 1214 (41%) ont reçu un traitement systémique de première ligne. Leur âge médian était de 63 ans, 57% étaient des hommes, et respectivement 54%, 26%, 19% et 2% avaient 0, 1, 2-3 ou ≥4 comorbidités. Quant au PS, il était à 0-1 dans 84% des cas, ≥2 dans 11% des cas et inconnu dans 5% des cas. 

    Neuf groupes de traitement de première ligne ont été constitués : cisplatine et pemetrexed ou gemcitabine, carboplatine et pemetrexed, ou gemcitabine, ou paclitaxel et bevacizumab ou docetaxel, gefitinib et erlotinib chez des mutés EGFR et «autres».     `

    Pour chaque groupe de traitement, les survies des patients de ce registre étaient significativement inférieures à celles des durées médianes de survie des essais cliniques et cela qu’il s’agisse des chimiothérapie (par exemple pour les patients traités par cisplatine pemetrexed la survie médiane de ces patients était à 8,9 mois vs 10,19 mois dans les essais cliniques) ou pour le gefitinib à 21,19 mois vs 24,9 mois). De ce fait pour l’ensemble de ces malades la durée médiane de survie était de 8,02 mois, vs 10,94 mois pour les malades des essais cliniques. 

    Les auteurs concluent que la survie des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques et traités dans ce qu’ils appellent la « vraie vie » est presque de 25% plus courte que celle des malades traités dans les essais cliniques. 

    On peut penser,  comme beaucoup le pensent que ces résultats sont dus essentiellement à une « meilleure sélection » des patients. 

    En fait, la lecture attentive de cet article et des tableaux qui l’accompagnent montre  que les malades de ce registre ne sont pas les mêmes que ceux des essais cliniques et surtout qu’ils n’ont pas été traités exactement de la même façon.

    Les malades de ce registre n’ont notamment pas exactement les mêmes PS que ceux des essais cliniques mais ces différences ne sont pas importantes. Ils  n’ont pas non plus  le même stade que les malades inclus dans les essais clinique comme le montre le tableau ci-dessous. La population étudiée ici ne comporte que des stades IV alors que les essais cliniques incluent aussi des cancers de stades III traités par traitement systémique exclusif (du fait d’une contre-indication à la radiothérapie et à la chirurgie) et ces malades ont en général un meilleur pronostic.

     

    Stades IV %

     

    Essais cliniques

    Cette population

    DDP-PEM 

    87,8

    100

    DDP-GEM

    72,1

    100

    CADDP-PEM

    82

    100

    CADDP-GEM

    67,9

    100

    CADDP-PAC-BEVA

    89,3

    100

    CADDP-DOC

    72

    100

    Gefitinib 

    87,6

    100

    Erlotinib 

    89

    100

    De plus, les malades traités dans cette étude ont moins souvent reçu la totalité du traitement qu’ils auraient dû recevoir (tableau ci-dessous) et moins souvent reçu de traitement de deuxième ligne   

     

    Pourcentage de patients 

     

    Essais cliniques

    Cette population

    Malades ayant reçu la totalité du traitement prévu

    61

    56

    Malades ayant reçu un traitement de deuxième ligne 

    46

    34

    Or ces différences de durée du traitement et de traitement de deuxième ligne peuvent influer aussi de façon importante sur la survie. 

    Enfin, dans les essais cliniques la survie est calculée à partir de la date d’inclusion et elle est ici calculée à partir de la date de début du traitement ce qui est différent. 

    On voit bien à la lecture de ces résultats combien comparer les malades d’un registre à ceux des essais randomisés est hasardeux. Le but que nous devons poursuivre n’est donc pas de dire toujours que les malades des essais sont sélectionnés mais de traiter les malades qui ne sont pas dans les essais mais qui ont les mêmes caractéristiques que ceux des essais exactement comme dans les essais … Et il n’y a alors aucune raison pour que nous ne reproduisions pas dans la « vraie vie » les résultats des essais cliniques. 

     

     

     

     

     

     

  • Recommandations de L’ESMO pour les cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques

    2.01
    Revue: Annals of Oncology

     

    Tous ceux qui s’intéressent à la cancérologie thoracique doivent télécharger, lire et utiliser ces recommandations européennes très complètes sur le diagnostic et le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques. 

     

  • Nedaplatin et Docetaxel : une nouvelle étude de phase III

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le Nedaplatin est un analogue du cisplatine qui a été développé dans le but de trouver une alternative au cisplatine qui soit moins toxique. Nous avions déjà commenté sur ce site il y a 7 ans une étude de phase II dans laquelle étaient associés du docetaxel à 60 mg/m2 et du nedaplatin 100 mg/m2 à J1 (J1 = J22). Treize (62%) réponses partielles et 6 (29%) stabilisations ont été observées. La PFS médiane était de 7,4 mois et la survie médiane de 16,1 mois, avec un taux de survie à un an de 66,7% mais il y avait 86% de neutropénies de grade ≥ 3, 24% de neutropénies fébriles et un décès attribué au traitement (cliquer ici).

    Plus tard nous avions commenté une étude de multicentrique japonaise de phase III promue par le West Japan Oncology Group dans laquelle les patients atteints de cancers épidermoïdes étendus  étaient randomisés entre nedaplatin (100 mg/m2) et docetaxel (60 mg/m2) et cisplatine (80 mg/m2)  et docetaxel (60 mg/m2) toutes les 3 semaines. L’objectif principal, la  survie globale, passait de 11,4 à 13,6 mois mais la survie sans progression n’était curieusement pas augmentée   (cliquer ici).

    Voici ici une autre étude de phase III randomisée qui a été réalisée dans 12 hôpitaux chinois de 2013 à 2015 chez des patients atteints de cancers épidermoïdes étendus indemnes de métastases cérébrales. Ils étaient randomisés pour recevoir des doses différentes de chimiothérapie :

    • Soit 75 mg/m2 de docetaxel et 80 mg/m2 de nedaplatin à J1,
    • Soit 75 mg/m2 de docetaxel et 75 mg/m2 de cisplatine à J1

    L'objectif principal était la survie sans progression et il fallait 143 malades dans chaque groupe pour démontrer une amélioration de la survie sans progression de 4 mois dans le bras standard à 5,5 mois dans le bras expérimental. Les objectifs secondaires étaient la réponse le temps jusqu’à progression et la toxicité 

    Résultats

    Au total, 286 patients ont été randomisés, 142 dans le bras expérimental et 144 dans le bras standard, et les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

    En analyse en intention de traiter, le nombre médian de cycles de chimiothérapie reçus était significativement plus élevé dans le bras expérimental que dans le bras standard (3,7 vs 3,3).  

    La survie sans progression médiane n’était pas significativement modifiée  passant de 4,23 mois dans le bras standard à 4,63 mois dans le bras expérimental. En revanche les taux de réponse (51,5 vs 38,1%) et de contrôle de la maladie (96,2 vs 82,5% étaient significativement supérieurs dans le bras expérimental. 

    Les toxicités hématologiques de grades 3 et 4 ne différaient pas significativement mais les nausées et vomissements de grades 3 et 4 (0 vs 5%)  différaient significativement. Il y avait sous nedaplatin significativement moins d’élévations de la créatinine de grade 1 et 2 (3,5 vs 9,4%)  mais pas de grade 3 ou 4 (0 vs 0,7%).  Aucun décès n’a été attribué au traitement. 

    A la lecture de ces deux études de phase III, nous ne sommes pas certains que ces minimes  différences de toxicité et toxicité permettent au nedaplatin d’avoir une place dans le traitement des cancers épidermoïdes. 

     

     

     

  • Prise en charge des compressions médullaires : une importante revue de la littérature.

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Les compressions médullaires métastatiques sont présentes au cours de l’évolution de 2,5 à 5% des patients qui meurent d’un cancer et dans la moitié des cas il s’agit d’un cancer du poumon, de la prostate ou du sein. De ce fait cette revue de la littérature est particulièrement intéressante pour ceux qui exercent de façon quotidienne l’oncologie thoracique. 

    Symptomatologie clinique et radiologique

    Les principaux symptômes sont bien connus, mais il n’est pas inintéressant de rappelér que les douleurs dorsales sont rapportées par 80 à 95% des patients, et que des douleurs ont certaines caractéristiques telles que leur plus grande intensité nocturne et matinale.  Leur exacerbation  lors de la toux , des éternuements, de la manœuvre de Vasalva et lorsque le patient est couché à plat sont des signes qui doivent évoquer une instabilité du rachis dorsal ou de la jonction dorso-lombaire.  

    Un déficit moteur est objectivé dans 35 à 75% des cas. Ils est le plus souvent symétriques dans les déficits supérieurs et asymétrique dans les déficits inférieurs, par exemple une atteinte cervicale peut se traduire au début par un déficit ou des paresthésies d’une seule main. Le niveau de déficit sensitif est en général mal corrélé avec le niveau de compression médullaire et l’incontinence urinaire ou fécale est rare au début. 

    L’IRM est le gold standard avec une sensibilité de 93% et une spécificité de 97%. Il faut réaliser une IRM de la totalité du rachis car 25 à 35% des patients ont une atteinte multiple avec des lésion non contiguës.  La myélographie est réservée aux contre-indications à l’IRM. La TEP-FDG n’a pas de place ici. 

    Prise en charge initiale

    Les corticoïdes doivent faire partie du traitement initial à la fois pour préserver l’état neurologique et traiter la douleur et la dexaméthasone est le standard. Les doses qu’il faut utiliser ne sont pas clairement établies et le groupe Cochrane affirme qu’il n’est pas démontré que de très hautes doses  de dexaméthasone (autour de 100 mg par bolus) qui ont une importante toxicité aient un bénéfice supérieur à celui obtenu par des doses inférieures (bolus de 10-16 mg). La pratique des auteurs et de commencer par des bolus de 10 mg de dexaméthasone[1] par voie intraveineuse puis de continuer par des bolus de 4 à 6 mg intraveineux toutes les 6 heures (avis d’experts). 

    L’analgésie doit être assurée également par des opiacés et éventuellement des anticonvulsivants tels que la gabapentine (Neurontin*) et la prégabaline (Lyrica*) .  

    Du fait de ces traitements, mais aussi de l’immobilisation et de la compression médullaire, ces patients ont un risque élevé de constipation qui doit être prévenue. 

    Chirurgie

    Diverses techniques peuvent être utilisées allant de la simple décompression à des interventions plus sophistiquées pour assurer la stabilité du rachis. 

    La détermination de la stabilité du rachis est une étape essentielle dans la discussion chirurgicale. 

    Elle peut être facilement appréciée par le spine instability neoplastic score qui a une sensibilité excellente supérieure à 95%. Il inclue 6 caractéristiques associées à la stabilité : le siège des lésions, les caractéristiques de la douleur, le fait que la lésion osseuse soit lytique ou non, l’alignement vertébral, le degré de tassement vertébral et le degré d’envahissement des structures vertébrales.

    Un score de 0 à 6 indique des lésions stables, des 7 à 12, des lésions potentiellement instables et de 13 à 18 des lésions instables.  

    La présence d’un déficit neurologique est en général considéré comme une indication chirurgicale qui peut aussi être discutée avec l’aide de plusieurs scores prenant en compte la présence ou l’absence de métastases viscérales, de lésions médullaires multiples et le siège du cancer primitif (le cancer du poumon étant considéré comme celui qui, dans ce score,  prédit la plus mauvaise survie.  

    Chirurgie et radiothérapie ou radiothérapie exclusive ? 

    Une seule étude prospective randomisée a été réalisée chez des patients dont la paraplégie était installée depuis moins de 48h et qui avaient un pronostic d’au moins 3 mois et publiée en 2005 (cliquer ici pourun accès gratuit) :  

    • une proportion significativement supérieure de patients restant ambulatoires a été observée chez les patients traités par chirurgie puis radiothérapie (84 vs 57%). 
    • De même les patients non ambulatoires randomisés dans le bras chirurgie avaient significativement plus de chances de redevenir ambulatoires (62 vs 19%). 

    Les résultats de cette étude ont été critiqués notamment parce qu’elle a mis 10 ans pour inclure 101 patients. Ces résultats  n’ont pas été confirmés dans une autre étude rétrospective menée chez des patients appariés. 

    Radiothérapie

    De nombreux schémas ont été proposés et 5 d’entre eux, comportant des doses et des nombres de séances variables, ont été comparés : l’amélioration immédiate ne différait pas mais le taux de récidives à 2 ans dans le champ d’irradiation était plus élevé quand le nombre de séances était réduit. 

    Peu de données sont disponibles concernant la ré-irradiation. L’utilisation de la radiothérapie stéréotaxique doit être réservée aux patients de bon pronostic. 

    Ainsi cette excellente mise au point doit faire partie des documents à conserver car elle peut servir à éclairer la discussion obligatoirement multidisciplinaire de ces cas. Cette discussion doit prendre en compte de multiples éléments liés à la fois à l’appréciation du pronostic de la maladie indépendamment de la compression médullaire et à l’extension et à la stabilité des lésions médullaires appréciée au mieux par un index facile à utiliser lors de nos RCP.  

     

    [1]Ce qui correspond environ à 50 mg de méthyprednisolone (solumédrol*). 

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  • Pembrolizumab et chimiothérapie pour le traitement des cancers épidermoïdes métastatiques en première ligne : résultats de l‘étude KEYNOTE-407

    3
    Revue: New England Journal of Medicine

    Il y a 6 mois qu’étaient publiés dans le New England Journal of Medicine les résultats de l’étude KEYNOTE-189 qui comparait pemetrexed et sels de platine associés à pembrolizumab à cette même chimiothérapie associée à un placebo chez des malades atteints de cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes étendus (cliquer ici)

    Cette étude internationale et randomisée de phase III à promotion industrielle a pour but d’explorer l’association d’une immunothérapie par pembrolizumab à une chimiothérapie pour le traitement des patients atteints de cancers épidermoïdes métastatiques non antérieurement traités pour ce cancer métastatique.

    Méthodes

    Pour être inclus, les patients devaient avoir un PS à 0 ou 1, ils ne devaient pas avoir de métastases cérébrales symptomatiques, de pneumopathies non infectieuses traitées par corticoïdes ni de maladies auto-immunes. 

    Quatre cycles de chimiothérapie étaient administrés (J1=J22) associant du carboplatine AUC 6 à J1 et :

    • soit du paclitaxel à 200 mg/m2 à J1,
    • soit du nab-paclitaxel à 100 mg/m2 à J1, 8 et 15 selon le choix des investigateurs.

    Ils étaient randomisés sur un mode 1/1 pour recevoir à J1 de chaque cycle et jusqu’à 35 cycles :

    • soit du pembrolizumab à 200 mg 
    • soit un placebo. 

    La randomisation était stratifiée sur le statut PDL (≥1 % versus < 1 %), le choix du texane, et la région géographique (est de l’Asie ou non).

    Deux objectifs principaux étaient retenus la survie globale et la survie sans progression à lecture centralisée.  Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse, la durée de réponse, l’expression de PD-L1.    

    L’objectif était de démontrer un hasard ratio de progression ou de décès de 0,70. Il fallait 560 patients. Deux analyses intermédiaires étaient prévues. 

    Résultats

    Les principaux résultats qui objectivent un bénéfice significatif de survie et de survie sans progression pour le bras contrôle sont indiqués ci-dessous :

     

    Chimiothérapie + pembrolizumab

    Chimiothérapie + placebo

    p

    Durée médiane de survie (mois)

    15,9

    13 ,3

     

    HR de décès (95% CI)

    0,64 (0,49-0,85)

    <0,001

    Survie à 1 an (%)

    65,2

    48,3

     

    Survie sans progression (mois) 

    6,4

    4,8

     

    HR de PFS  (95% CI)

    0,56 (0,45-0,70)

    <0,001

    Réponse (%)

    57,9

    38,4

     

    Durée médiane de réponse (mois)

    7,7

    4,8

     

    Des analyses de sous groupes réalisées,  on retient que le bénéfice de survie en faveur du traitement combiné est observé quelque soit l’expression de PD-L1  (pour les PD-L1  <1% le HR est à 0,61 (0,38-0,98) et pour tous les autres facteurs à l’exception de l’âge. A plus de 65 ans ce bénéfice existe mais n’est pas significatif. 

    Pour la survie sans progression, le bénéfice est observé pour tous les sous-groupes de patients. 

    La fréquence des événements secondaires de tous grades et de grades ≥3 dans les deux groupes était très proche. Les événements secondaires les plus fréquents étaient l’anémie l’alopécie est la neutropénie. Parmi les événements de grade ≥3, les pneumopathies (7 vs 3), les colites (6 vs 3)  et les hépatites (5 vs 0)  étaient plus fréquents dans le groupe comportant une immunothérapie. 

    Cette étude démontre donc que l’association d’une immunothérapie par pembrolizumab à une chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel ou nab-paclitaxel prolonge significativement la survie des malades atteints de cancer épidermoïde métastatique. Il est probable que cette association va très vite devenir l’un des standards de traitement de ces malades. 

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