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Traitement des stades III

  • Peut-on améliorer la chimiothérapie par la prise en compte des résultats de la TEP-FDG ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    La chimiothérapie néo-adjuvante prolonge significativement la survie des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules opérables. Ceci a été démontré de façon définitive par une méta-analyse sur données individuelles que nous avons commentée sur ce site il y a deux ans (cliquer ici).

    Pour tenter d’améliorer encore ce bénéfice, les auteurs de cet article ont conduit une étude prospective monocentrique  de phase II dans laquelle ils ont cherché à s’aider de la TEP-FDG pour apprécier précocement la réponse et modifier le traitement néo-adjuvante-adjuvant en cas d’inefficacité.

    Méthodes

    Pour être inclus, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules de stade IB à IIIA, un PS (Karnofsky) d’au moins 70%  et être opérables.

    Après un bilan initial comportant un TEP-FDG, ils recevaient deux cycles d’un doublet associant du platine et du pemetrexed (adénocarcinomes) ou de la gemcitabine (épidermoïdes) puis une deuxième TEP-FDG était réalisée.

    S’ils avaient une diminution du pic de SUV supérieure à 35% ce traitement était poursuivi

    S’ils avaient une diminution du pic de SUV inférieure à 35%, ils étaient considérés comme non répondeurs et recevaient une deuxième ligne de chimiothérapie par docetaxel et vinorelbine.

    L’objectif était le taux de réponse à l’association docetaxel et vinorelbine chez les patients initialement non-répondeurs à la chimiothérapie initiale et la possibilité pour eux de recevoir la chimiothérapie de deuxième ligne.

    Résultats

    Quarante malades ont été inclus donc 65 % de femmes, un âge moyen à 63 ans et 38 pour 38 fumeurs ou anciens fumeurs. La majorité des patients (80 %) avaient un cancer de stade IIIA-N2).

    Les résultats concernant les 40 malades inclus sont résumés dans le tableau ci dessous :

    40 patients traités par 2 cycles de DDP+PEM ou GEM

    Diminution SUV>35%

    (n=25)

    Poursuite de la même chimiothérapie (n=23)

    Chirurgie

    (n=20)

    Sortie d’étude (n=2)

     

    Diminution SUV<35%

    (n=15)

    Vinorelbine et Docetaxel (n=13)

    Chirurgie (n=12)

    Sortie d’étude (n=2)

     

    Parmi les 32 interventions réalisées, 29 étaient classées R0, une R1 et 2 R2. Aucun patient n’a été rendu inopérable par une toxicité imputable à la chimiothérapie.

    Six patients ont eu une réponse jugée « majeure » c’est à dire estimée à 90%. Cinq de ces 6 réponses ont été observées chez les 25 patients ayant une réponse à la TEP-FDG >25%.

    Six des 29 patients classés cN2 étaient pN0 et 2 pN1.

    Quelques données de DFS sont fournies, mais la durée de suivi est très courte.

    Cette étude a surtout pour intérêt de montrer qu’une chimiothérapie néo-adjuvante « adaptative » est faisable et ne compromet pas la chirurgie. Beaucoup de questions demeurent néanmoins : pourquoi avoir choisi ce traitement de deuxième ligne ? Pourquoi avoir choisi la TEP-FDG pour apprécier la réponse alors que cet examen n’est pas validé (cliquer ici) ? Pourquoi avoir choisi ce seuil de 35% ? Et surtout, cette stratégie est-elle utile ? Le fait qu’elle soit faisable signifie en tout cas qu’une première étape est franchie ouvrant la porte à d’autres études de ce type avec d’autres traitements. 

  • Le bévacizumab dans un traitement néoadjuvant. Une étude de phase 2

    1.02
    Revue: Cancer

    Cette étude monocentrique de phase II chinoise est une étude académique qui évalue la faisabilité et l’efficacité d’un traitement d’induction par carboplatine, pemetrexed et bévacizumab chez des patients qui ont un adénocarcinome bronchique jugé non opérable.

    Pour être inclus, les patients ne devaient pas avoir plus de 65 ans, devaient avoir un adénocarcinome prouvé de stade IIIA ou IIIB et un PS de 0 ou 1.

    Après une première évaluation, les patients recevaient 4 cycles comportant carboplatine AUC 5, pemetrexed, 500 mg/m2 et bévacizumab 7,5 mg/kg. Ils étaient ensuite réévalués, l’objectif principal étant le taux de résécabilité. Les objectifs secondaires étaient le taux d’effets secondaires de cette chimiothérapie, les complications péri-opératoires, la survie sans événements (progression ou décès quelle que soit la cause) et la survie globale.

    En 2 ans, 42 patients ont été inclus. Ils étaient particulièrement jeunes (âge médian de 56 ans). Près des 3/4  avaient un PS à 0. Le tiers d’entre eux étaient  non-fumeurs. Les tumeurs étaient périphériques dans 88% des cas.

    Leur classification était IIIA, bulky N2[1] pour15 malades, T4 N2 pour 21 (50%) et N3 pour 6 malades. L’EBUS a été utilisé pour le bilan initial chez tous les patients.

    Au total 39 des 42 patients ont reçu les 4 cycles prévus et 3 n’ont reçu que 2 cycles, du fait de 2 progressions et d’un décès lié au cancer. Cinq patients ont eu un ajustement de doses.

    Toxicité

    Les principaux effets secondaires évalués chez tous les patients sont rapportés ci dessous. On notera l’absence d’hémotysies, d’événnements thromboemboliques ou  de protéinuries. Aucun décès imputable au traitement n’a été rapporté :

     

    Effets secondaires (n)

    Total

    Grade 3 ou 4

    Epistaxis

    3

    0

    HTA

    2

    1

    Fatigue

    12

    5

    Neutropénie

    11

    4

    Anémie

    4

    1

    Thrombopénie

    3

    1

     

    Efficacité

    Au total, 23 patients (54,8%) ont eu une réponse objective (22 réponses partielles et une réponse complète).  Par ailleurs 17 patients ont été jugés stables et 2 progressifs.

    Trente et un patients (73,8%) ont été opérés, dont 9 stables (avec une diminution des lésions <30%). Tous les patients en réponse partielle ont été opérés mais le patient et réponse complète ne l’a pas été. On note que 3/6 N3 ont été opérés du fait d’un « downstaging » ganglionnaire.    

    Parmi ces patients opérés, 22 ont été jugés en résection complète (RO), 20 des 22 patients en réponse partielle et  2 en stabilité.

    La plupart des patients ont eu une lobectomie ou bilobectomie (n=20) mais 11 ont eu une pneumonectomie dont 7 des 9 stables.

    Aucun décès post-opératoire n’est survenu. Douze complications ont été observées (1 empyème).

    Actuellement le suivi médian est court à 14,3 mois et la survie médiane sans événements est de 15,4 mois.

    Les réserves qu’on peut faire sur cette étude sont au nombre de deux :

    • c’est une étude monocentrique et les patients semblent extrêmement sélectionnés : ils sont jeunes, un tiers d’entre eux sont non-fumeurs et la très grande majorité d’entre eux ont des tumeurs périphériques.
    • Le suivi est pour l’instant très court.

    Avec ces réserves, cette étude dont la méthodologie est tout à fait correcte montre bien, pour les malades qui ont ces caractéristiques, que le bévacizumab peut faire partie du traitement d’induction des cancers de stades III que nous appellerions plutôt « marginally resectable » que non résécables lorsque les malades atteints d’un adénocarcinome périphérique sont jeunes et ont un bon PS.

    Notons enfin que, dans cette étude comme dans d’autres, ce sont presque uniquement les patients en réponse dont la résection est complète.     

     

    [1] Les bulky N2 étaient définis par des ganglions ayant un petit diamètre >2 cm, un envahissement extracapsulaire, une atteinte de plusieurs chaines ganglionnaires, ou un groupe de multiples petits ganglions positifs.

     

  • Chimioradiothérapie incluant le pemetrexed ou le VP16 dans les CBNPC non épidermoïdes de stades III : une étude de phase III

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Il était logique d’espérer qu’une chimioradiothérapie incluant du pemetrexed  suivie d’une chimiothérapie par pemetrexed ait une activité supérieure à un traitement standard par cisplatine et étoposide. Le pemetrexed est un bon radiosensibilisant et la chimiothérapie de maintenance par pemetrexed a démontré son acticité dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes de stade IV. L’étude PROCLAIM, une étude prospective, randomisée el multicentrique,  a de ce fait inclus des patients atteints  de cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes de stade IIIA ou IIIB, dont le PS était à 0 ou I  et dont la tumeur pouvait être incluse dans un champ d’irradiation. Ils étaient randomisés entre :

    - un bras A dans lequel ils recevaient du pemetrexed à 500 mg/m2 IV et du

    cisplatine à 75 mg/m2 IV toutes le 3 semaines  pendant 3 cycles associés à une radiothérapie et suivis de 4 cycles de pemetrexed à 500 mg/m2 IV toutes les 3 semaines,

    - et un bras B dans lequel ils recevaient de l’étoposide à 50 mg/m2

    IV de J1 à J5 toutes les 4 semaines suivi de cisplatine à 50 mg/m2 à  J1 et J8 pendant 2 cycles associés à une radiothérapie et suivis par 2 cycles d’un doublet à base de platine en consolidation laissé au choix de l’investigateur (étoposide ou vinorelbine  et cisplatine, ou paclitaxel et carboplatine). 

    La radiothérapie était administrée en fractions de 2 GY tous les jours, 5 jours sur 7 jusqu’à 60 à 66 Gy.

    L’objectif principal de cet essai de supériorité était la survie globale. Il fallait 600 patients et évènements pour détecter une réduction du risque de décès  à 0,74 (A vs B).

    Résultats

    En 4 ans, 125 institutions dans 21 pays ont inclus 598 patients.

    Lors d’une analyse intermédiaire réalisée en juillet 2012 et après l’analyse de 552 patients et de 173 décès, il a été décidé d’interrompre les inclusions pour futilité.

    Les caractéristiques des patients des deux bras étaient comparables.

    Plus de patients du bras expérimental ont achevé la chimioradiothérapie et commencé la consolidation (89 vs 74%) mais les doses/intensité de chimiothérapie d’induction et de radiothérapie étaient les mêmes.

    Les résultats en terme d’efficacité ne différaient pas, mais certaines toxicités différaient  comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    A (Pemetrexed)

    B (Etoposide)

    p

    Efficacité

    Survie médiane (mois)

    26,8

    25

    0,8

    Survie à 1, 2 et 3 ans (%)

    76, 52, 40

    77, 52, 37

     

    Survie sans progression (mois) 

    11,4

    9,8

    0,1

    Réponse (%)

    35,9

    33

     

    Première récidive locale (%)

    37,3

    45,8

    0,1

    Première récidive métastatique (%)

    50

    45,8

    0,4

    Toxicité[1]

    Toute toxicité de grade 3 ou 4 (%)

    64

    76,8

    0,001

    Neutropénie de grade 3 ou 4 (%)

    24,4

    44,5

    <0,001

    Pneumopathies  (tous grades) (%)

    17

    10,7

    <0,05[2]

    Cet essai n’a donc pas pu montrer la supériorité de survie de l’association cisplatine, pemetrexed et radiothérapie sur l’association de référence cisplatine, étoposide et radiothérapie qui reste donc un standard. Cette étude a toutefois démontré qu’à efficacité identique, l’association à base de pemetrexed avait un profil de toxicité différent et plus favorable pour la toxicité hématologique; la décision individuelle devrait donc maintenant  intégrer ces données.

     

     

     

    [1] Ne sont indiquées que les principales toxicités significativement différentes

    [2] Indiquée à 0,37 dans le texte mais comme significatif dans le tableau.

  • Faut-il ajouter une chimiothérapie avant ou après une radiothérapie : le résultats d’une étude française.

    1.02
    Revue: European Journal of Cancer

    Le traitement actuel de référence des cancers bronchiques non à petites cellules de stades III non résécables est la chimioradiothérapie concomitante qui, dans des essais randomisés, a été démontrée comme étant supérieure à l’association séquentielle de chimiothérapie puis radiothérapie qui elle même a été démontrée comme étant supérieure à la radiothérapie exclusive. 

    Peut-on améliorer les résultats de la chimioradiothérapie ? C’est la question que pose cet essai randomisé de phase II, conçu au début des années 2000 et dont l’investigateur principal est Pierre Fournel. Les centres du GFPC et de l’IFCT pouvaient y inclure des cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA ou IIIB non résécables, qui ne devaient avoir ni épanchement pleural, ni ganglion sus-claviculaire.

    Les patients étaient randomisés entre :

    - un traitement d’induction par une chimiothérapie associant cisplatine (80 mg/m2) et paclitaxel   (200 mg/m2) pendant 2 cycles (J1=J22) précédant une chimioradiothérapie associant :

    - une radiothérapie à la dose totale de 66 GY en 33 fraction

    - et une chimiothérapie par cisplatine (80 mg/m2) et vinorelbine (15 mg/m2), J1=J22.

    - et un traitement de consolidation avec la même chimioradiothérapie suivie de la même chimiothérapie. 

    Les objectifs de l’essai étaient la comparaison de la réponse et la toxicité.

    Cet essai ouvert en 2002 a été fermé en 2010, après que 132 patients provenant de 35 institutions aient été inclus. Cinq d’entre eux étaient inéligibles.

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique.

    Respectivement 66 et 71 % des patients des deux groupes ont reçu le traitement qu’il devait recevoir. La toxicité hématologique a été sensiblement la même dans les deux groupes. Il n'y avait qu'un cas de toxicité rénale dans les deux groupes. Les œsophagites  ont été plus fréquentes dans le bras consolidation que dans le bras induction (17 vs 12 %).

    Les taux de réponse sont indiqués sur le tableau ci-dessous. Ils ne différaient pas, pas plus que les données de survie :

     

    Induction (n=64)

    Consolidation (n=63)

    Taux de réponse (%)

    58

    56

    PFS médiane (mois) 

    9,7

    8,2

    Survie médiane (mois)

    19,6

    16,3

    Taux de survie à un an (%)

    70

    59

    Taux de survie à 4 ans (%)

    21

    30

    Cette étude est donc négative.  Des données assez comparables avaient été apportés en 2005 par l’étude de phase II non comparative de Belani (en accès libre sur http://jco.ascopubs.org/content/23/25/5883.long) ou par l‘étude de Berghmans publiée en 2009 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18804894).   

    La chimioradiothérapie reste donc le standard de traitement des cancers bronchiques non à petites cellules non opérables de stade III. 

  • Chimioradiothérapie pré-opératoire des cancers bronchiques non à petites cellules N2 : une étude de registre nord-américaine.

    1.02
    Revue: The Journal of thoracic and cardiovascular surgery

    Il y a quelques mois nous analysions une étude de phase III randomisée du groupe suisse SAKK (http://www.em-onco.com/contributions/faut-il-traiter-les-cbnpc-n2-operables-par-une-chimiotherapie-et-une-radiotherapie-pre) dans laquelle les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA/N2 prouvé avaient été randomisés en chimiothérapie ou chimioradiothérapie d’induction suivies de chirurgie. Cette étude confirmait la faisabilité de la chimioradiothérapie mais ne montrait pas une meilleure efficacité ce celle-ci et rejoignait donc les conclusions de l’autre étude de phase III, également menée en Allemagne (http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanonc/PIIS1470-2045(08)70156-6.pdf).

    Bien que ces données soient issues de deux études de phase III, elles n’ont pas suffi à modifier les pratiques américaines puisque 50% des équipes institutionnelles des USA ont encore recours à la chimioradiothérapie pré-opératoire.

    Cette étude rétrospective a été réalisée à partir de la National Cancer Data Base qui inclue environ 70% des cas de cancers diagnostiqués aux USA. Dans cette base de données ont été identifiés les dossiers des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules cT1-3 N2 M0 diagnostiqués entre 2003 et 2006. L’objectif principal était la détermination de la survie globale.

    Pendant cette période, 1362 patients ont été diagnostiqués avec un cancer de ce stade et ont été traités par lobectomie ou pneumonectomie après chimioradiothérapie (n=834) ou chimiothérapie (n=528) d’induction.

    Les caractéristiques des patients des deux groupes n’étaient pas réparties de façon identique : les patients traités par chimioradiothérapie étaient plus jeunes, avaient une tumeur plus étendue et ont plus souvent subi une pneumonectomie.

    Un downstaging T et N était plus fréquemment obtenu avec la chimioradiothérapie.

    Avec un suivi médian de 6,6 ans, il n’y avait aucune différence significative de survie : la chimioradiothérapie n’améliorait pas significativement la survie globale (HR : 1,03; 95%  CI, 0,89-1,18; p = 0,73) et les taux de survie à 5 ans ne différaient pas (41,4% vs 41%).

    Dans une analyse de sous groupes, restreinte aux seuls patients qui ont eu une lobectomie, cette absence de différence était également observée.

    Après deux études randomisées de phase III et cette importante  étude de registre nord américaine,  il semble maintenant solidement acquis que le traitement d’induction de référence des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA-N2 opérable reste la chimiothérapie exclusive.

     

     

     

  • Les CBNPC de stade III mutés EGFR et traités par chimioradiothérapie n’ont pas la même évolution

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cette étude rétrospective multicentrique japonaise a été réalisée pour définir la fréquence des mutations EGFR chez les patients qui présentent un cancer bronchique non à petites cellules de stade III non opérables et pour connaître l’évolution de ces cancers sous chimioradiothérapie.

    Les dossiers de 104 patients d’âge médian 62 ans, ont été revus pour cette étude. Il y avait 38% de femmes, 25% de non-fumeurs.  Tous avaient un adénocarcinome de stade IIIA (45%) ou IIIB (55%), tous ont été traités par chimioradiothérapie et chez tous le statut mutationnel était connu.  

    Il y avait 29 patients qui présentaient des mutations de l’EGFR et 75 qui n’en présentaient pas. Il y avait de façon attendue, plus de femmes et de non-fumeurs parmi les mutés. Il y avait également davantage de patients dont le PS était à 0. Les autres caractéristiques et les modalités thérapeutiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique.

    Les modalités de récidives, qui sont différentes, et les taux de réponse et de survie sont résumés sur le tableau ci-dessous :

     

    Mutés

    Non mutés

    p

    Réponse (%)

    72,4

    72

    ns

    Premier site de récidive

    Métastatique (%)

    76

    40

    0,001

    Loco-régionale (%)

    14

    35

    0,027

    Survie

    PFS (mois)

    9,8

    16,5

    0,041

    Survie globale (mois)

    51,1

    42,9

    0,6

    Survie KRAS mutés vs sauvages (mois)

    -

    21,6

    49,8

    0,024

         

     Cette intéressante étude montre donc que la survie sans progression  des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade III et traités par chimioradiothérapie qui ont une mutation de l’EGFR est inférieure à celle des non mutés et que leur modalités évolutives sont différentes : les mutés on davantage de récidives métastatiques et les non mutés de récidives loco-régionales. Ces données plaident pour la construction d’essais introduisant précocement, peut être en adjuvant, dès la fin de la chimioradiothérapie, un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR chez les mutés. 

  • Après chimioradiothérapie d’induction, faut-il opérer les CBNPC de stades IIIA et IIIB ? une nouvelle étude de phase III.

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Pour traiter les cancers bronchiques non à petites cellules de stade III, notamment les IIIA-N2 deux possibilités thérapeutiques nous sont offertes, soit une chimioradiothérapie concomitante, soit, dans les formes résécables,  un traitement d’induction suivies d’une chirurgie (/prev-em-onco/3313, /prev-em-onco/4004). Récemment nous commentions des études sur ce sujet qui concluaient que la place de la chimioradiothérapie préopératoire n’était pas démontrée (/prev-em-onco/4052) de sorte que si on opte pour un traitement d’induction suivi d’une chirurgie, le traitement d’induction, en dehors d’un essai thérapeutique, doit être une chimiothérapie.

    Voici une nouvelle étude randomisée de phase III menée pratiquement totalement en Allemagne comparant la chirurgie après une chimioradiothérapie à une chimioradiothérapie exclusive.

    Les patients inclus dans cette étude devaient avoir :

    -       soit un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA-N2 histologiquement prouvé,

    -       soit un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB à condition qu’il soit jugé résécable.  

    Le traitement d’induction comprenait 3 cycles de cisplatine (50mg/m2 à J1 et J8) et paclitaxel (175 mg/m2 à J1).  La  chimioradiothérapie comprenait une radiothérapie  limitée à 45 Gy en 2 fractions de 1,5 Gy, associée à 1 cycle de cisplatine et vinorelbine avec cisplatine à  50 mg/m2 aux  jours 2 et 9 and vinorelbine à 20 mg/m2 aux jours  2 et 9 de la radiothérapie.

    Les patients dont la tumeur restait résécable au terme d’une réévaluation effectuée juste après la radiothérapie ont été randomisés

    en :

    -       soit une chimioradiothérapie jusqu’à  65-71 Gy au total (bras A),

    -       soit une chirurgie (bras B).

    L’objectif principal était la survie globale.

    Résultats

    L’étude a duré près de 10 ans de 2004 à 2013, ce qui confirme bien combien le recrutement dans ces études est difficile. Deux analyses intermédiaires ont été réalisées à 35 et 70 événements qui n’ont pas conduit à interrompre l’étude. Celle ci l’a finalement été en 2013 pour lenteur d’inclusions à 246 malades dont 75 étaient au stade IIIA et 171 au stade IIIB. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique. Leur âge médian était de 59 ans. Près des ¾ étaient de sexe masculin. Leur PS était, à l’exception d’un malade, à 1 ou 2.

    Parmi ces patients, 237 ont reçu les 3 cycles d’induction prévus et 227 ont reçu la chimioradiothérapie prévue.

    Finalement 161 (65,4%) des patients seulement ont été randomisés :

    -       80 dans le bras chimioradiothérapie exclusive. Trois ont refusé ce traitement et ont opté pour la chirurgie, et 1 est décédé.

    -       81 dans le bras chirurgie dont 70 seulement ont été opérés. Vingt trois d’entre eux ont eu une pneumonectomie.  Parmi ceux-ci, 66 étaient en R0, 3 et 1 R1 et R2.  Le tiers de ces patients était en réponse complète pathologique (pRC).

    Les résultats sont résumés sur le tableau ci dessous (avec un suivi médian de 78 mois):

     

    Chimioradiothérapie (A)

    Chirurgie (B)

    p

    Taux de survie à 5 ans (%)

    40

    44

    0,34

    Taux de PFS à 5 ans (%)

    35

    32

    0,75

    Un tableau très détaillé des toxicités est fourni : les toxicités sont sensiblement identiques dans les 2 bras. Il n’y a pas eu de décès chez les 23 malades traités par pneumonectomie. En revanche, 4 décès ont été observés chez les 34 malades qui ont eu une lobectomie et 1 chez les 7 qui ont eu une bilobectomie. Ceci porte la mortalité chirurgicale à 7,1%.

    Les auteurs concluent cette étude en disant que ces deux traitements sont équivalents et que le rôle de la chirurgie dans le traitement des stades III reste toujours non démontré. A cette question, seule une grande méta-analyse pourra répondre.

    Nous n’en sommes pas totalement certains car les questions posées sont différentes pour chaque étude.

    Tantôt seulement des cancers de stade IIIA sont inclus comme dans l’étude de JP van Meerbeeck (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17374834, en accès libre) ou de K Albain (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19632716, en accès libre), tantôt sont inclus des patients de stade IIIA et IIIB comme dans cette étude où les stades IIIB sont même majoritaires. Beaucoup de ces cancers devaient être à la limite de la résécabilité, de sorte que les auteurs de cette étude ont cherché à répondre à deux questions distinctes à la fois, soit celle du traitement des cancers N2 résécables, soit celle des cancers qu’on cherche à rendre résécable par un traitement d’induction.    

    De même, tantôt le traitement d’induction est une chimiothérapie (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17374834), tantôt une chimioradiothérapie (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19632716), tantôt il compare les deux comme dans la récente étude du SAKK (/prev-em-onco/4052).

    On peut regretter enfin de ne pas savoir, à la lecture de cette étude, si le devenir des patients en réponse complète histologique est différent. Pourtant ce point reste particulièrement important (/prev-em-onco/2972, /prev-em-onco/3212, /prev-em-onco/3511, /prev-em-onco/4084). Il semble bien en effet, à la lecture de plusieurs études, que ce soient essentiellement les patients en réponse complète qui bénéficient de la chirurgie.

    La lenteur d’inclusion de ces études cliniques était par le passé souvent liée à la difficulté d’obtenir la preuve histologique du N. Ne peut-on pas imaginer que l’essor de l’échoendoscopie soit pour l’avenir un facteur facilitateur ? Si oui ne devrait-on pas concevoir une grande étude multicentrique qui permettrait de répondre enfin à cette question du traitement des stades IIIAN2 résécables qui reste l’objet d’une discussion passionnée à chacune de nos RCP. 

  • Réponse complète histologique après chimioradiothérapie préopératoire

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Bien qu’un essai randomisé de phase III récent n’ai pas démontré que la chimioradiothérapie préopératoire prolongeait la survie sans événements ou la survie des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade III-N2 (/prev-em-onco/4052), la chimioradiothérapie néoadjuvante reste une voie de recherche toujours très active.

    Voici encore une étude rétrospective monocentrique menée au Rush University Medical Center dans laquelle 138  patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade III, N0-N2, ont été traités par chimioradiothérapie avec ou sans chirurgie entre 2004 et 2012. Les patients traités par chimioradiothérapie exclusive (n=72) ont reçu 60 à 64 Gy, ceux traités par chimioradiothérapie et chirurgie (trithérapie) (n=66) ont reçu 44 à 46 Gy.

    L’âge médian de ces patients était de 65 ans, il y avait 50% de femmes, 90% de N2, soit T1-T3 (68%), soit T4 (22%), 54% d’adénocarcinomes, et 72% de patients dont le PS était à 0 ou 1. Une médiastinoscopie n’a été réalisée que chez 54% des patients.

    Un seul décès post-opératoire a été observé sans rapport avec la radiothérapie. Les 10 autres complications, cardiaques et infectieuses  pour la plupart, sont décrites.

    Les chiffres de survie sont indiqués dans le tableau ci-dessous :

     

    Médiane (mois)

    Survie à 3 ans (%)

    Comparaison avec la CTRT (p)

    Chimioradiothérapie

    31,8

    46

     

    Trithérapie

    81

    63

    <0,05

    Trithérapie (maladie résiduelle)

    16,1

    35

    ns

    Trithérapie (pRC ganglionnaire)

    83,2

    73

    <0,05

    La survie des malades traités par chimioradiothérapie et chirurgie était significativement plus longue que celle des malades traités par chimioradiothérapie et ce bénéfice de survie n’apparaissait que chez les patients en réponse complète. Chez ces derniers il y avait un taux de récidives locales inférieur à celui des patients traités par chimioradiothérapie ou par trithérapie avec maladie résiduelle.

    Il y a plus de 20 ans qu’était publiée une série de patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules IIIA-N2 en réponse complète histologique après chimiothérapie adjuvante,  traités au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center  chez lesquels les taux de survie et de récidive étaient très inhabituels (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8394881). Plus tard,  Betticher et al  démontrait aussi, dans un essai de phase II,  l’impact pronostique de la réponse complète ganglionnaire médiastinale (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16622435).  

    Il est maintenant démontré que la réponse complète histologique est un facteur pronostique puissant et peut même devenir un excellent marqueur de substitution de la survie comme cela a été à plusieurs reprises mentionné sur ce site (/prev-em-onco/2972, /prev-em-onco/3212, /prev-em-onco/3511).

    Cette étude, parce qu’elle est rétrospective,  présente un certain nombre de biais. La médiastinoscopie n’était pas systématique, on ne sait pas bien pourquoi certains malades ont été opérés et d’autres non. Il est vraisemblable que, comme dans beaucoup d’études rétrospectives, ce sont les malades dont les facteurs pronostiques étaient les meilleurs qui ont été opérés. Néanmoins cette étude renforce la conception de beaucoup d’équipes : ce sont les patients qui ont une réponse complète après traitement d’induction qui bénéficient de la chirurgie. 

  • Le pronostic des « skip N2 métastases » est-il différent des autres N2 ?

    1.02
    Revue: The Journal of thoracic and cardiovascular surgery

    Un certain nombre de patients, surtout ceux qui ont des adénocarcinomes, présentent des métastases médiastinales sans atteinte ganglionnaire péribronchique ou hilaire, ce sont les « skip N2 métastases » qui représentent 20 à 30% des métastases N2. Ces métastases ont-elles un pronostic différent ? C’est la question que pose cette étude rétrospective menée à Changai de 2009 à 2011 chez 177 patients opérés. Ils devaient avoir un curage ganglionnaire, être R0 et avoir reçu une chimiothérapie post-opératoire.  

    Il a été retrouvé des « skip N2 »  chez 45 (25,4%) patients. La comparaison des caractéristiques des patients  qui avaient ou n’avaient pas de « skip N2 » montre que ces derniers avaient significativement moins d’envahissement lymphatique, étaient plus souvent de type acineux et bien différencié et siégeaient plus souvent à droite.

    La survie sans récidive (RFS) et la survie globale étaient significativement meilleures chez les patients qui avaient des « skip N2 » avec :

    -       une RFS à 5 ans à 37,4 vs 5,7%, p=0,005,

    -       et une survie globale à 5 ans à 74,6 vs 27,6%, p = 0,04.

    Elle n’était pas en revanche significativement améliorée chez les patients dont les ganglions avaient un diamètre de plus de 3cm.

    En analyse multivariée le fait d’avoir des « skip métastases » et d’avoir une seule métastase ganglionnaire étaient l’un et l’autre significativement liés à la  RFS, mais pas à la survie globale.

    Cette étude intéressante est l’objet d’un éditorial élogieux de V Rusch dans le même numéro (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26050850).

  • Opérer les N2 après chimioradiothérapie ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Nous avons dans ces derniers mois à nouveau commenté des articles importants sur le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules de stade III (/prev-em-onco/3979, /prev-em-onco/4012, /prev-em-onco/4004, /prev-em-onco/4052). Il en résultait que les deux seuls standards possibles étaient la chimioradiothérapie et la chirurgie précédée d’une chimiothérapie, la chimioradiothérapie n’ayant pas prouvé son activité dans une importante étude internationale de phase III  (/prev-em-onco/4052). Pourtant certaines équipes américaines restent persuadées de l’intérêt d’une trithérapie associant une chimioradiothérapie puis secondairement une chirurgie.

    L’objectif de cette étude rétrospective monocentrique menée au Rush University Medical Center de Chicago entre 2004 et 2012 était de comparer les résultats des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade III traités par chimioradiothérapie exclusive qui ont tous reçu entre 60 et 64 Gy à ceux des patients traités par trithérapie qui ont reçu 44 à 46 Gy.

    Caractéristiques des patients

    Cent trente huit patients ont été inclus dans cette étude. 

    Parmi ces patients, 72 ont reçu une chimioradiothérapie et 66 un traitement triple.

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique à l’exception de l’âge significativement plus jeune chez les patients traités par trithérapie (65vs68), de l’indice d’activité, significativement meilleur chez les patients qui avaient une chimioradiothérapie et de la réalisation d’une médiastinoscopie plus fréquemment réalisée chez les patients qui avaient une trithérapie. La grande majorité (90%) des patients étaient T1-3 N2 (68%) ou T4 N2 (22%).

    Résultats

    Les chiffres de survie présentés globalement et en fonction du « downstaging ganglionnaire » étaient les suivants :

     

    Survie médiane (mois)

    Survie à 3 ans (%)

    Survie sans progression  médiane (mois)

    Survie sans récidive métastatique médiane (mois)

    Chimioradiothérapie

    31,8

    46

    14,3

    18,7

    Trithérapie

    81

    63

    22,5

    23,3

    - Résidu tumoral

    16,1

    35

    7,8

    8,6

    - pRC ganglionnaire

    83,2

    73

    41

    62,3

    On voit sur ce tableau des différences considérables de survie, de survie sans progression  et même de métastases à distance chez les malades qui sont en réponse histologique ganglionnaire.

    Les résultats de cette étude de cohorte vont dans le même sens que tous le travaux sur la réponse complète histologique après traitement préopératoire (/prev-em-onco/2972, /prev-em-onco/3511). Elle met en avant plus particulièrement la réponse complète histologique ganglionnaire comme l’avait fait Betticher il y a 12 ans dans une étude prospective (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12721251). En tout cas ceux qui ne proposent une chirurgie après traitement néoadjuvant qu’aux patients N2 qui sont en réponse complète histologique, ont des arguments pour continuer à le faire, même si ces arguments, parce qu’ils sont issus d’une étude mono centrique rétrospective resteront toujours discutés tant qu’une étude randomisée ne montrera pas la légitimité de cette attitude. Mais est-il acceptable de randomiser des patients en réponse complète histologique après induction par chimioradiothérapie jusqu’à 45 Gy entre poursuite d’une chimioradiothérapie et chirurgie ? Et si c’est acceptable est-ce faisable ? 

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