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Traitement des stades III

  • Traitement des stades III des malades de plus de 70 ans : une importante étude de registre américaine.

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Pour savoir comment traiter les malades âgés atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade III on manque d’études prospectives randomisées consacrées à cette population. On ne dispose que d’études randomisées destinées à une population générale mais dans lesquelles les sujets âgés sont sous-représentés. 

    Nous commentions récemment sur ce site les résultats d’une étude hollandaise qui montrait que, pour le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules de stades IIIA et IIIB, la radiochimiothérapie était sous utilisée alors que ce traitement est le traitement standard des cancers non résécables de ce stade (cliquer ici).

    Voici une autre étude de registre, américaine cette fois, qui a été réalisée à partir des données de malades, atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stades III et âgés de plus de 70 ans,  inclus de 2003 à 2014 dans  la National Cancer Database. L'objectif principal était de démontrer un bénéfice de survie de l’association chimiothérapie et radiothérapie comparativement à la seule radiothérapie.

    La population étudiée comptait 23 229 malades dont 5 023 (21,6%) avaient une radiothérapie exclusive et 18 206 (78,4%) une association de chimiothérapie et de radiothérapie. Ces deux populations ont fait l’objet d’un appariement par la méthode des scores de propension. Par ailleurs 15 840 (87%) des patients qui ont reçu une association de chimiothérapie et de radiothérapie ont reçu une radiochimiothérapie concomitante et 2 366 un traitement séquentiel. Eux aussi ont fait l’objet d’un appariement par la méthode des scores de propension.

    Résultats

    Les doses médianes de radiothérapie étaient très proches quel que soit les modalités de traitement. Cependant les caractéristiques des patients ayant reçu une radiothérapie exclusive ou de ceux qui avaient reçu une radiothérapie et une chimiothérapie n’étaient pas les mêmes. Ainsi les patients qui ont reçu un traitement combiné :

    • Avaient significativement plus fréquemment un cancer de stade IIIB.
    • Avaient significativement plus souvent une absence de comorbidités.
    • Et étaient significativement plus jeunes (75,8 ans vs 79,4).

    De même au sein du groupe de patients qui ont reçu une association de chimiothérapie et de radiothérapie, ceux qui ont reçu une radiochimiothérapie concomitante comparativement à un traitement séquentiel étaient plus souvent des hommes, avaient plus souvent un cancer de stade IIIA, avaient davantage de comorbidités et étaient plus fréquemment traités dans un centre non académique. Toutes ces différences étaient significatives.

    Les données de survie sont indiquées avec des suivis médians de 15,5 et 30,7 mois respectivement pour l’ensemble des malades et pour les malades survivants.

    En analyse multivariée les facteurs indépendamment associés à la survie étaient, l’âge le plus jeune, le sexe féminin, le traitement dans un centre académique, les revenus élevés, le fait de vivre dans une métropole, un stade IIIA plutôt qu’un stade IIIB, un score de Charlson bas, le temps d’accès à la radiothérapie …. Et un traitement par association de chimiothérapie et de radiothérapie plutôt qu’une radiothérapie exclusive. Les chiffres de survie avant et après ajustement sont indiqués sur le tableau ci-dessous :

     

    Chimiothérapie et radiothérapie

    Radiothérapie

    p

    Durée médiane de survie avant ajustement (mois) 95%CI

    18,1 (17,8-18,5)

    12,2 (11,7-12,6)

    <0,001

    Durée médiane de survie après ajustement (mois) 95%CI

    17,2 (16,6-17,8)

    12,2 (11,8-12,6)

    <0,001

    Chez les patients traités par radiothérapie et chimiothérapie, la durée médiane de survie était significativement plus élevée chez les patients traités par radiochimiothérapie séquentielle que chez ceux traités par radiochimiothérapie concomitante ( 20 vs 17,8 mois) avant ajustement. Après ajustement, une réduction du risque de décès restait observée chez les malades traités par radiochimiothérapie séquentielle.

    Cette étude de registre a les limitations habituelles de ce type d’études notamment du fait du caractère incomplet des données : l’absence de données sur le PS en est l’un des principaux exemples. Il nous semble toutefois que l’importance des effectifs permette de consolider deux notions : 1)  l’association de chimiothérapie et de radiothérapie a, même chez les malades de plus de 70 ans, une activité supérieure à celle de la radiothérapie exclusive et 2) il n’est pas démontré chez  les malades âgés que la radiochimiothérapie soit, comme chez les plus jeunes, supérieure à la radiochimiothérapie séquentielle, peut âtre même le traitement séquentiel est-il supérieur ?

     

     

     

     

  • Comment sont traités les patients âgés atteints de cancer bronchique non à petites cellules

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Trois chiffres sont à retenir avant la lecture de cette intéressante étude de registre hollandaise :

    • La moitié des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules ont au moins 65 ans,
    • Un sur 4 a plus de 75 ans,
    • La survie des cancers bronchiques non à petites cellules de stade III reste inférieure à 15% et le traitement de référence de ces cancers est, lorsqu’ils ne sont pas résécables, la radiochimiothérapie  concomitante qui est prouvée comme supérieure à la radiochimiothérapie séquentielle.

    Pourtant, il semble bien que les sujets âgés ne reçoivent pas souvent le traitement standard qui est souvent considéré comme trop toxique. Qu’en est-il réellement dans une population non sélectionnée européenne ?

    Pour répondre à cette question, les auteurs ont revu les données de tous les patients d’au moins 65 ans  atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade III diagnostiqués entre 2009 et 2013. Ceci représentait 7039 patients, c'est à dire 11% de l’ensemble des cancers bronchiques non à petites cellules diagnostiqués pendant cette période en Hollande et près du tiers des cancers bronchiques non à petites cellules de stade III. Il y avait à peu près autant de cancers de stade IIIA et IIIB.

    Les traitements utilisés étaient les suivants :

     

    Stades IIIA

    Stades IIIB

    Age (ans)

    65-74

    ≥75

    65-74

    ≥75

    Radiochimiothérapie (%)

    47

    24

    47

    20

    Chirurgie (%)

    21

    12

    -

    -

    Radiothérapie (%)

    8

    23

    8

    22

    Chimiothérapie (%)

    11

    8

    23

    12

    Traitement de confort (%)

    13

    33

    21

    46

    On retiendra de ces chiffres que les 2/3 des patients de 65-74 ans sont traités par un traitement standard (47% par radiochimiothérapie et 21% par chirurgie) pour un cancer de stade IIIA alors que ce n’est le cas que d’un tiers des patients lorsqu’ils ont 75 ans ou plus. Pour les patients qui ont un cancer de stade IIIB, le pourcentage de ceux qui sont traités par radiochimiothérapie est le même mais la chirurgie n’est jamais été  réalisée. Un sur 5 seulement reçoit une radiochimiothérapie à partir de 75 ans.

    En analyse multivariée, prenant en compte le sexe, l’âge, l’histologie et le traitement) on voit sur le tableau ci-dessous que, si on prend comme référence le risque d décès (HR) des malades qui ont été traités par radiochimiothérapie, le HR était très dépendant du traitement reçu  :

     

    Stades IIIA

    Stades IIIB

    Age (ans)

    65-74

    ≥75

    65-74

    ≥75

    Radiochimiothérapie : HR (95% CI)

    1

    1

    1

    1

    Chirurgie : HR (95% CI)

    0,75 (0,66-0,85)

    0,82 (0,68-0,98)

    -

    -

    Radiothérapie : HR (95% CI)

    1,9 (1,6-2,2)

    1,6 (1,4-1,9)

    2,5 (2,1-3)

    1,8 (1,5-2,1)

    Chimiothérapie : HR (95% CI)

    2,2 (1,9-2,5)

    2,2 (1,8-2,7)

    2,3 (2-2,6)

    1,8 (1,5-2,2)

    Traitement de confort : HR (95% CI)

    4,8 (4,1-5,5)

    3,7 (3,2-4,2)

    6,2 (5,4-7,1)

    3,9 (3,3-4,5)

    En incluant dans cette analyse multivariée les comorbidités ni le nombre ni le type de celles-ci n’étaient significativement associés à la survie et les risques de décès n’étaient modifiés que de façon minime.

    Cette étude permet d’affirmer que les patients âgés atteints de cancers de stade III sont probablement sous-traités bien que le bénéfice de la radiochimiothérapie (et de la chirurgie dans les cancers de stade IIIA)  soit certain même à cet âge.

    Il manque néanmoins dans cette étude des informations importantes sur le tabagisme, le statut socio-économique et surtout le PS. Il manque aussi des données sur les patients qui ont eu un traitement combiné et notamment une radiochimiothérapie séquentielle ou une chirurgie suivie de chimiothérapie ou radiothérapie adjuvantes sans lesquelles il est impossible d’affirmer que la radiochimiothérapie concomitante, ou la chirurgie quand elle est possible,  représentent les standards de traitement de tous les malades

     

  • Lorsqu’on décide d’administrer une radiothérapie post-opératoire, faut-il le faire sur un mode séquentiel ou concomitant ?

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Si la chimiothérapie adjuvante est un standard pour les patients opérés N2 qui n’ont pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante et pour ceux dont la résection n’est pas complète (R1 ou R2), la place de la radiothérapie adjuvante est moins claire. Plusieurs recommandations suggèrent la réalisation d’une radiothérapie post-opératoire chez les patients pN2RO sans que, dans l’attente de l’étude IFCT0503-LungArt, cette attitude s’appuie sur des études à niveau de preuve élevé. Cette même attitude est suggérée chez les patients R1 et R2 quelle que soit le statut ganglionnaire, ici aussi sans qu’aucune étude à niveau de preuve élevé ne vienne conforter cette attitude.

    Voici une étude rétrospective qui est menée à partir de la National Cancer Database dans le but d’apporter, à partir des données de patients inclus dans ce registre de 2006 à 2012, de nouveaux résultats. Deux cohortes ont été constituées

    • La première cohorte est composée des données de 1458 patients opérés R0 et pN2 dont 747 ont reçu une radiothérapie post-opératoire (radiothérapie séquentielle ou radiochimiothérapie).
    • La deuxième a inclus 493 patients opérés R1 ou R2, pN0-2 (à l’exception des T1N0) dont 277 ont reçu une radiothérapie post-opératoire.

    Première cohorte

    Sur les 747 malades de la première cohorte qui ont reçu une radiothérapie post-opératoire, 441 (59%) ont reçu une radiothérapie séquentielle et 306 (41%)  une radiochimiothérapie. Les caractéristiques des malades ayant reçu l’un ou l’autre de ces traitements  n’étaient pas exactement les mêmes. La survie médiane des patients qui ont reçu une radiothérapie après la chimiothérapie était de 58,8 mois vs 40,4 mois pour ceux qui ont reçu une radiochimiothérapie (p<0,001). Après ajustement sur le PS, deux cohortes dont les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties ont été constitué et la survie globale restait également significativement supérieure (59,6 mois vs 41,5 mois). 

    Deuxième cohorte

    Sur les 277 malades de la première cohorte qui ont reçu une radiothérapie post-opératoire, 69 (25%) ont reçu une radiothérapie séquentielle et 208 (75%) une radiochimiothérapie et ici aussi les caractéristiques des malades ayant reçu l’un ou l’autre de ces traitements  n’étaient pas exactement les mêmes. La survie médiane des patients qui ont reçu une radiothérapie après la chimiothérapie était de 42,6 mois vs 38,5 mois pour ceux qui ont reçu une radiochimiothérapie (p=0,42). Après ajustement sur le PS, deux cohortes dont les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties ont été constituées comme pour les N2 : les survies globales ne différaient pas de façon significative (38,3 mois vs 33,8 mois). 

    Cette étude de cohorte permet de conclure que chez les patients N2, lorsqu’une radiothérapie post-opératoire est entreprise, mieux vaut l’administrer après la chimiothérapie adjuvante, alors que chez les patients dont l’exérèse de la tumeur n’a pas été complète lorsqu’une radiothérapie post-opératoire est décidée, les deux stratégies sont possibles.

    Retenons enfin que cette étude a les limites d’une étude de cohorte et ne permet absolument pas d’affirmer le bénéfice d’une radiothérapie post-opératoire pour ces deux situations R0, pN2 ou R1 ou R2, pN0-2.

     

     

     

     

  • L’évaluation du volume tumorale pendant la radiochimiothérapie des CBNPC de stade III a-t-elle un intérêt pronostique ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Avant la publication récente de l’essai PACIFIC (cliquer ici), aucune avancée majeure n’avait été véritablement réalisée dans le traitement des stades III de CBNPC. L’augmentation des doses totales de radiothérapie au delà de 60 ou 66 Gy n’a pas démontré de bénéfice en terme de survie mais était associée à un excès de toxicités.

    L’objet de l’étude rapportée ici était d’identifier  l‘évolution  du volume tumoral en cours de traitement (outil utilisé dans les schéma de radiothérapie adaptative qui permet de réduire la taille du champ d’irradiation au cours du traitement si la tumeur diminue de taille, dans le but notamment de diminuer les effets secondaires) comme potentiel élément pronostique. Les auteurs ont ainsi revu rétrospectivement les dossiers de 65 patients traités dans leur centre entre juin 2012 et février 2015 par radio-chimiothérapie concomitante pour un CBNPC de stade III inopérable. Finalement 13 patients ont du être exclus pour des problème de définition de volume tumoral (mauvaise qualité de l’imagerie, atélectasie..etc…) et 52 (27 femmes, 25 hommes) patients étaient évaluables. La plupart des patients ont reçu 60 Gy, un patient n’a eu que 48 Gy et deux patients 70 Gy (dans le cadre d’un protocole évaluant un boost final de 12 Gy). La chimiothérapie utilisée était soit carboplatine-taxol (n=32), soit carboplatine-etoposide (n=20). Le volume tumoral était évalué à la 1er, 11ème, 21ème et dernière séance. Apres un suivi médian de 19.3 mois, on note que seules les diminutions de volume tumoral constatées entre l’évaluation des fractions 11 et 21 ressortent en analyse multivariée comme liées à une meilleure survie sans progression (HR=0.39, CI95% : 0.16-0.97 ; p=0.041) et à une meilleure survie globale  (HR=0.31, CI95% : 0.11-0.88 ; p=0.027). Il pourrait s’agir de patients potentiellement candidats à une escalade de dose sur un champ plus réduit. Un essai de phase II du RTOG en cours évalue cette stratégie avec un TEP-scanner effectué après les 46.2 Gy initiaux. Pour l’heure, les constatations rétrospectives de cette étude ne suffiront certainement pas à changer nos pratiques.

  • Radiothérapie stéréotaxique après radiochimiothérapie pour les CBNPC de stade III : une étude de phase I.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le standard de traitement des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade III non résécables est la radiochimiothérapie avec une dose de radiothérapie de 60 Gy, l’administration de doses plus élevées n’ ayant pas montré une efficacité supérieure (cliquer ici). Peut-on alors faire mieux en ajoutant à une radiochimiothérapie classique une radiothérapie stéréotaxique ?

    C’est la question que pose cette étude multicentrique de phase I qui recherche la dose maxima tolérée d’une radiothérapie stéréotaxique  après qu’ait été délivrée une radiothérapie à 44 Gy en 22 séances de 2 Gy/jour associé à une chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel hebdomadaires.

    La toxicité dose limitante était définie par un effet adverse de grade ≥3 dont le lien avec la radiothérapie était possible, probable ou certain.  Il s’agissait notamment :

    • de péricardites ou de myocardites. t
    • De dysphagies, d’œsophagites, de fistules œsophagiennes ou de perforations, d’hémorragies ou d’obstruction de l’œsophage.
    • D’atteintes médullaires ou du plexus brachial.
    • De fistules bronchiques ou trachéales, de fibroses pulmonaires, ou d’hémorragies d’origine broncho-pulmonaire.  

    L’escalade de doses était réalisé selon un modèle  Bayésien : des cohortes successives de 3 patients recevaient à un premier niveau 9 Gy en 2 fractions, puis à un deuxième niveau 10 Gy en 2 fractions, à un troisième niveau 6 Gy en 5 fractions et enfin à un quatrième niveau 7 Gy en 5 fractions.

    L’administration d’une chimiothérapie de consolidation était laissée à la liberté des investigateurs.

    Les critères d’inclusion, établis par l’imagerie (TDM et TEP-FDG),  étaient les suivants :

    • Cancers bronchiques non à petites cellules de stades IIIA ou IIIB non résécables,
    • Dont la tumeur primitive ne mesurait pas plus de 8 cm, et les ganglions pas plus de 5 cm.

    Quinze sur 19 patients inclus ont été éligibles. Leur âge médian était de 64 ans et 80 % avaient un stade IIIA.

    La dose maxima tolérée était celle de la cohorte 2 à 10 Gy en 2 fractions, dose à laquelle aucune toxicité de grade ≥2 n’a été observée.

    A  3 ans, le taux de survie était de 39%, le taux de survie sans métastase était de 58% et le taux de contrôle régional de 59%.

    Cette étude est très originale parce qu’elle explore le concept d’une radiothérapie stéréotaxique administrée en complément d’une radiochimiothérapie pour des cancers de volume important pour lesquels la radiothérapie stéréotaxique, habituellement réservée aux cancers de petit volume, n’est en général jamais proposée.  

    Ses conclusions sont intéressantes si on admet qu’elle démontre la faisabilité d’un tel traitement et apporte des données sur les doses de radiothérapie stéréotaxique qu’il faudrait proposer en phase II.  Souvenons nous toutefois que ces résultats doivent être interprétés avec prudence car 1) cette étude concerne peu de malades : seulement 6 patients ont été traités à ce palier de doses, 2) il s’agit essentiellement de cancers de stade IIIA avec peu de IIIB,  3) les malades ont été probablement très sélectionnés car 19 patients ont été inclus et 4 ans,  et 4) 4 patients sur 19 (c'est à dire plus de 20%) ont été a posteriori jugés inéligibles, ce qui est beaucoup. 

     

     

     

     

  • Que proposer aux “minimal N2” après la chirurgie ?

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les deux standards de traitement proposés pour les cancers bronchiques non à petites cellules IIIA-N2 dont l’atteinte N2 est prouvée lors du bilan initial sont soit la radiochimiothérapie concomitante soit la chirurgie précédée d’un traitement néoadjuvant. Mais que faut-il faire pour ceux qui n’étaient pas prouvés avant l’intervention qu’on appelle « minimal-N2 » ?  Faut-il leur proposer, comme aux cancers de stades II uniquement une chimiothérapie adjuvante ou faut-il y associer une radiothérapie ? Et si on propose une radiothérapie, faut-il le faire sur un mode séquentiel ou concomitant ?

    La place de la radiothérapie séquentielle dans les cancers pN2 en général, dont l’intérêt n’a pas été prouvé par une méta-analyse déjà très ancienne mais a été suggéré par des études de cohortes, sera bientôt définie par l’étude IFCT-O503 LungArt ouverte il y a 10 ans (cliquer ici).

    Quant à la radiochimiothérapie concomitante, sa place reste inconnue et c’est ce qui a conduit les auteurs de cette étude à poser cette question dans une étude randomisée de phase II qui a été menée au célèbre Samsung Medical Center de Séoul.

    Pour être éligibles, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules dont l’atteinte N2 ne devait pas avoir été identifiée ou même suspectée avant l’intervention mais était prouvée de façon inattendue après l’intervention qui devait être complète (R0). 

    Au moment de la randomisation, les patients étaient stratifiés sur le nombre de chaines ganglionnaires (unique vs multiples) et le type d’intervention (pneumonectomie ou non). Ils étaient randomisés en chimiothérapie ou radiochimiothérapie et recevaient

    • Dans le bras radiochimiothérapie , une radiothérapie thoracique de 50 Gy en 25 fractions associés à 5 cycles hebdomadaires de paclitaxel à 50 mg/m2 et cisplatine 25 mg/m2 suivis de par 2 cycles de paclitaxel à 175 mg/m2 et cisplatine à 80 mg/m2 toutes les 3 semaines.
    • Ou 4 cycles de carboplatine (AUC 5,5) et paclitaxel à 175 mg/m2 toutes les 3 semaines.

    L'objectif principal était survie sans récidive, les effectifs étant calculés pour objectiver une augmentation du taux de survie sans récidive à 2 ans de 50% dans le bras standard à 70% dans le bras expérimental. Les objectifs secondaires étaient la survie globale, la tolérance et le taux de récidive.  

    Au total, 101 patients ont été randomisés en 5 ans avec 74 cN0 et 27 cN1. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties.

    Les principales données de survie avec un suivi médian de 57 mois sont résumées sur le tableau ci-dessous. Elles n’objectivent aucune différence significative de survie sans récidive ou de survie :

     

    Radiochimiothérapie

    Chimiothérapie

    HR (95%CI)

    p

    DFS médiane (mois)

    24,7

    21,9

    0,94 (0,58-1,52)

    0,40

    Survie globale (mois)

    74,3

    83,5

    1,33 0,71-2,49

    0,38

    Il y a eu dans les deux bras peu de toxicités de grade 3 ou 4, plus de neutropénies dans le bras radiochimiothérapie (16% vs 10%) et un taux faible (2%) de neuropathies.

    Cette étude n’a donc pas démontré, chez ces patients dont l’atteinte ganglionnaire N2 a été découverte lors de l’intervention, un éventuel bénéfice  de la radiochimiothérapie. Le standard de traitement de ces malades dont l’atteinte ganglionnaire est méconnue reste donc la chimiothérapie adjuvante et ce jusqu’aux résultats de l’étude IFCT-O503 LungArt.

     

     

     

  • Traitement des cancers de stade IIIA-N2, des recommandations anglaises

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Tous ceux qui participent aux RCP d’oncologie thoracique savent que le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA-N2 est toujours l’objet de discussions interminables. S’ils ne se sentent pas à l’aise dans ces discussions, ils ont tout intérêt à lire ce court article écrit par des spécialistes anglais qui résume de façon très claire les connaissances qu’il faut avoir dans ce domaine.

    Les cancers de stade N2 représentent un groupe de malades extrêmement hétérogènes et les auteurs ne font que mentionner :

    • les malades dont l’atteinte N2 n’est découverte qu’à l’intervention (minimal N2),
    • et à l’opposé les « bulky N2 ».

    Il est vrai que les premiers doivent sans discussion recevoir une chimiothérapie adjuvante et les seconds une radiochimiothérapie.

     C’est effectivement pour les malades qui se situent entre ces deux extrêmes qu’ont lieu le plus souvent nos discussions prolongées en RCP. En lisant cet article, le lecteur comprendra pourquoi celles-ci sont le plus souvent difficiles : c’est parce qu’aucune stratégie n’a été démontrée comme supérieure à une autre, notamment :

    • Il n’est pas démontré que l’association chimiothérapie et chirurgie soit supérieure à l’association chimiothérapie et radiothérapie.
    • Il n’est pas démontré que l’association chimiothérapie, radiothérapie et chirurgie soit supérieure à chimiothérapie et radiothérapie.
    • Il n’est pas démontré que l’association chimiothérapie, radiothérapie et chirurgie soit supérieure à chimiothérapie et chirurgie.

    Les auteurs considèrent donc que la décision collégiale doit prendre en compte les préférences du patient, les comorbidités ou le risque de devoir effectuer en cas de chirurgie une pneumonectomie.

    Ces recommandations pourront être comparées à celles de l’ACCP (cliquer ici) ou de l’ESMO (cliquer ici) qui proposent, pour ces malades potentiellement résécables,  soit un traitement d’induction tel que la  chimiothérapie ou la radiochimiothérapie, suivi de la chirurgie, soit la radiochimiothérapie mais ne proposent pas la chirurgie initiale suivie de chimiothérapie adjuvante.

    Ces stratégies qui associent un traitement d’induction à la chirurgie ont en effet l’avantage de pouvoir apprécier la réponse et la prendre en compte lors de l’indication chirurgicale.

    Rappelons enfin que toutes les incertitudes qui pèsent sur le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA-N2 doivent nous encourager à continuer très activement à inclure les malades dans les essais de stratégie et notamment en France où nous devons terminer rapidement l’essai IFCT Lung-ART (cliquer ici) dont le monde entier attend les conclusions.

     

     

  • Un anticorps anti-EGFR, le Panitumumab associé à la radiochimiothérapie des CBNPC de stade III : un nouvel essai du RTOG

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’association du Cetuximab à la radiothérapie a été un axe de recherche important en oncologie thoracique.  Le bénéfice de cette association a été suggéré par plusieurs études de phase II menées successivement par le RTOG (cliquer ici) et le CALGB (cliquer ici) que nous avions commentées sur ce site. Aucune étude de phase III en revanche ne l’a démontré.

    C’est à nouveau une étude du RTOG de phase II randomisée qui nous est proposée ici pour tester l’hypothèse que l’addition d’un autre anticorps anti-EGFR, le Panitumumab, qui donnerait moins de réactions allergiques que le Cetuximab, augmenterait la stérilisation médiastinale dans un essai de radiochimiothérapie suivie de chirurgie. 

    Pour être éligibles à cet essai, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIa N2, un PS à 0 ou 1, leur atteinte ganglionnaire ne devait pas intéresser des ganglions de 3cm ou plus et leur tumeur devait être histologiquement démontrée. Enfin les cancers dont ils étaient atteints devaient être jugés résécables par une RCP dont les chirurgiens devaient prouver qu’ils avaient réalisé dans la dernière année au moins 10 lobectomies/pneumonectomies, dont au moins 5 après radiochimiothérapie.

    Les patients étaient randomisés entre :

    • Soit un bras standard avec carboplatine AUC 2 et paclitaxel à 50 mg/m2 hebdomadaires, et 60 Gy en 30 fractions,
    • Soit un bras expérimental avec en plus de ce même traitement du Panitumumab à 2,5 mg/kg chaque semaine, durant 6 semaines, pendant la durée de la radiothérapie.  

    L'objectif principal était le pourcentage de stérilisation du médiastin dans les 2 bras.

    Il était prévu d’inclure 97 patients au total (64 dans le bras expérimental et 33 dans le bras standard). En fait, après 5 ans d’inclusion, le comité de surveillance a pris la décision d’interrompre le recrutement après l’inclusion de seulement 71 patients. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties.

    Il n’a pas été observé de toxicités inattendues pendant le traitement, simplement une augmentation des rash dans le bras expérimental. En revanche, le taux de toxicités post-opératoire était beaucoup plus élevé dans le bras comportant du Panitumumab comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Radiochimiothérapie

    Radiochimiothérapie + Panitumumab

    Toxicités post-opératoires de grade 4 (%)

    13,6

    15,8

    Décès post-opératoires (%)

    0

    10,5

    Taux de stérilisation du médiastin (%)

    68

    50

    On voit aussi sur ce tableau que, outre l’augmentation très importante de la toxicité post-opératoire, notamment des décès, l’efficacité, jugée par le taux de stérilisation du médiastin, n’était pas meilleure, au contraire.  

    Il était effectivement justifié d’interrompre cet essai avant son terme d’autant que les survies sans progression et globale ne différaient pas. L’utilité association d’un anticorps anti-EGFR à la radiothérapie des cancers bronchiques non à petites cellules de stade III reste toujours non démontrée.

     

     

     

  • Radiochimiothérapie des CBNPC de stades III : enfin de nouvelles données provenant d’une importante étude de phase III, l’étude PACIFIC

    3
    Revue: New England Journal of Medicine

    La survie sans progression médiane des malades traités par radiochimiothérapie pour un cancer bronchique non à petites cellules de stade III n’excède pas 8 mois et seulement 15% d’entre eux sont vivant à 5 ans. Jusqu’à présent, toutes les tentatives de maintenir les réponses observées ont été négatives.

    Les premiers résultats de l’étude prospective multicentrique à promotion industrielle PACIFIC ont été présentés hier à l’ESMO et publiés le même jour dans le New England Journal of Medicine.

    Cette étude randomisée de phase III compare chez des malades atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade III non résécable qui n’ont pas progressé après une radiochimiothérapie :

    • Soit chez les 2/3 des patients durvalumab, un anti PD-L1, à la dose de 10 mg/kg IV toutes les deux semaines,
    • Soit un placebo.

    Les patients étaient stratifiés selon l’âge, le sexe et le tabagisme et randomisés dans les 6 semaines qui suivaient la radiochimiothérapie.

    Il y avait deux objectifs principaux, la survie sans progression déterminée par un comité indépendant et la survie globale. Les objectifs secondaires étaient le pourcentage de patients vivant sans progression à 12 et 18 mois, le taux et la durée de réponse, et le temps jusqu’au décès ou à l’apparition de métastases. Un archivage des tumeurs pour la détermination du statut PD-L1  était prévu.

    Il était prévu que l’étude serait considérée comme positive si l’un des deux objectifs principaux était positif, c'est à dire si la survie sans progression ou la survie globale était significativement supérieure. Il fallait autour de 702 patients pour observer 458 événements de survie sans progression et 491 événements de survie globale. Une analyse intermédiaire était prévue.

    En deux ans 709 patients ont été randomisés, 473 ont reçu du durvalumab et 236 du placebo. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. L’âge médian était de 64 ans, il y avait une majorité d’hommes et plus de 90% de fumeur ou d’anciens fumeurs. Près de la moitié des patients avaient un cancer épidermoïde. Il y avait 52,9% de cancers de stade IIIA et 44,7% de stade IIIB.

    Dans les 2 groupes, 36% des malades avaient un statut PD-L1 inconnu. Respectivement 24% et 18% des malades traités par durvalumab et placebo avaient une expression de PD-L1 dans 25% ou plus de leurs cellules tumorales et  39% et 44% des patients des malades traités par durvalumab et placebo avaient une expression de PD-L1 dans moins 25% de leurs cellules tumorales. Enfin 6,1 et 5,9% des patients présentaient une mutation EGFR.

    En février 2017, date de l’analyse intermédiaire prévue, 371 patients avaient une progression et les résultats en terme d’efficacité étaient les suivants :

     

    Durvalumab

    Placebo

    HR

    p

    PFS médiane (mois) (95% CI)

    16,8 (13-18,1)

    5,6 (4,6-7,8)

    0,52 (0,42-0,65)

    <0,001

    PFS à 12 mois (%)

    55,9

    35,3

     

     

    PFS à 18 mois (%)

    44,2

    27

     

     

    Temps médian jusqu’au décès ou à l’apparition de métastases (mois) (95% CI)

    23,2 (23,2-NA)

    14,6 (10,6-18,6)

    0,52 (0,39-0,69)

    <0,001

    On voit qu’un important bénéfice de survie sans progression était observé. Ce bénéfice existe pour tous les groupes de patients prédéfinis et quel que soit le statut PD-L1.

    Il y avait aussi une différence significative du temps médian jusqu’au décès ou à l’apparition de métastases en faveur du bras expérimental.

    De plus sous durvalumab la fréquence de nouvelles lésions a été de 20,4% contre 32,1% sous placebo avec, fait important, une plus faible incidence de métastases cérébrales (5,5% vs 11%).

    Enfin les taux de réponse et durée de réponse étaient supérieurs sous immunothérapie.

    Quant à la tolérance du traitement, elle a été globalement bonne, très proche de celle observée sous placebo. Des effets de grade 3 or 4 ont été notés chez 29,9% des patients traités par durvalumab et 26,1% de ceux traités par placebo, dont 4,4% et 3,8%, de pneumopathies.

    Enfin 15,4% des patients du bras durvalumab et 9,8% de ceux du bras placebo ont interrompu leur traitement du fait d’un effet adverse.

    Ces premiers résultats démontrent donc un bénéfice de survie sans progression apporté par le durvalumab en maintenance quelle que soit l’expression de PDL1. Ce bénéfice est de 11 mois, ce qui est considérable. Ce bénéfice a été obtenu sans la toxicité excessive qu’on aurait pu craindre après radiothérapie.  Les données de survie sont encore immatures mais ce bénéfice parait dès maintenant évident. On ne peut pas douter que cette étude va faire changer rapidement les pratiques de traitement des cancers bronchiques non à petites cellules de stade III qui n’avaient pas évolué depuis plusieurs années.

     

     

      

     

  • Chimiothérapie et radiothérapie adjuvantes des CBNPC de stades I-IIIA : encore des recommandations

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Un panel d’experts s’est réuni pour fournir de nouvelles recommandations pratiques concernant le traitement adjuvant des cancers bronchiques non à petites cellules de stade I à IIIA. Les lecteurs qui ont une bonne connaissance de la littérature dans ce domaine ne trouveront dans cet article que très peu de données nouvelles par rapport aux recommandations de l’ASCO qui ont été écrites il y a 10 ans ou à celles de l’ESMO que nous venons de commenter (cliquer ici). Ceux qui en revanche souhaitent actualiser leurs connaissances sur un sujet qu'ils dominent mal pourront lire avec intérêt cet article qui est clair est bien documenté. Un diaporama sur ce sujet peut également être téléchargé  (cliquer ici pour un accès gratuit)

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