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Traitement des stades III

  • Chimiothérapie ou radiochimiothérapie préopératoire des CBNPC de stades III : résultats à 10 ans de 3 études du SAKK

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    En octobre 2015 nous commentions sur ce site les résultats d’une importante étude de phase III, prospective et multicentrique du groupe suisse SAKK de radiochimiothérapie pré-opératoire menée chez des patients atteints de  cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA/N2, prouvé par médiastinoscopie, échoendoscopie ou ponction ganglionnaire endoscopique. Ils étaient randomisés entre chimiothérapie ou radiochimiothérapie. 

    Alors que 232 patients étaient inclus cet essai a été interrompu pour futilité par un comité de surveillance indépendant lors d’une troisième analyse intermédiaire.  

    A ce moment , la durée de survie sans événement était de 12,8 mois dans le bras chimioradiothérapie et 11,6 dans le bras chimiothérapie. La durée médiane de survie globale était de 37,1 mois dans le bras chimioradiothérapie et 26,2 mois dans le bras chimiothérapie et ces différences n’atteignaient pas la significativité  (cliquer ici)

    Cette étude faisait suite à deux études de phase II dont les résultats ont été poolés avec cette étude de phase III pour évaluer les résultats à long terme. Ces trois essais concernaient tdes patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA ou IIIB opérables. 

    Les 368 patients de ces trois essais ont tous reçu un traitement d’induction avant chirurgie 

    • Soit par cisplatine et docetaxel (n=205).
    • Soit par cisplatine, docetaxel  et radiothérapie (22 fractions de 2Gy) (n=163). 

    Leur âge médian était de 60 ans, 45,9% présentaient un cancer de stade IIIA et 50,8% de stade IIIB selon la huitième classification TNM. Un peu plus du quart des patients a été opéré par pneumonectomie et 77% ont eu une résection complète. Quinze % avaient une réponse complète pathologique, dont 14,5% pour les malades traités par chimiothérapie néoadjuvante et 16,4% pour ceux qui ont été traités par radiochimiothérapie. 

    La durée médiane de suivi était de 8 ans (0-16 ans).  

    Les durées de survie dans la huitième classification TNM sont indiquées sur le tableau ci-dessous :

     

    Stades IIIA

    Stades IIIB

    Taux de survie à 5 ans (%)

    41

    35

    Taux de survie à 10 ans (%)

    29

    27

    Taux de survie à 5 ans sans événements (%)

    23

    24

    Taux de survie sans événements à 10 ans (%)

    18

    14

    Durée médiane de survie (mois)

    34

    26

    Il est intéressant de noter qu’après 5 ans on comptait davantage de seconds cancers que de récidives. 

    Les durées médianes de survie des patients qui avaient ou non reçu une radiothérapie ne différaient pas significativement comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Chimiothérapie

    Radiochimiothérapie

    p

    Durée médiane de survie (mois)

    28

    37

    0,9

    Durée médiane de survie sans événements (mois)

    12

    13

    0,71

    En analyse multivariée, les facteurs associés avec la survie à 5 ans étaient l’âge jeune, le fait d’avoir subi une résection complète R0 et la réponse complète histologique. 

    Le principal intérêt de cette étude est qu’elle démontre que, dans un cancer bronchique non à petites cellules de stade III opérable, l’association d’une chimiothérapie ou d’une radiochimiothérapie  d’induction à une chirurgie permet d’obtenir à 10 ans un taux de survie supérieure à 25 %. Le fait d’ajouter une radiothérapie à la chimiothérapie d’induction ne prolonge pas significativement la survie comme l’avaient déjà montré l’étude de phase III du SAKK et l’études de M Thomas et al  (cliquer ici). Enfin cette étude montre, une fois de plus, l’impact pronostique de la réponse complète histologique constatée lors de la thoracotomies (cliquer ici).

                

     

     

     

     

  • Traitement adjuvant par Erlotinib des cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA-N2 : l’étude de phase II EVAN.

    1.02
    Revue: Lancet Respiratory Medicine

    Il y a 3 ans nous analysions les résultats de l’étude internationale de phase III RADIANT qui n’était pas parvenue à démontrer un bénéfice significatif de survie sans maladie ou de survie globale  d’un traitement adjuvant par erlotinib  chez près de mille  patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules (cliquer ici). Il n’y avait dans cette étude que 161 patients qui présentaient une mutation activatrice de l'EGFR. Chez ces patients la DFS était très augmentée avec un HR à 0,60 (95% CI : 0,36-0,97) mais ce résultat était négatif du fait du choix initial d’utiliser une méthode séquentielle hiérarchique  

    Il y a un an, nous commentions  les résultats d’une étude prospective de phase III n’incluant que des patients EGFR-mutés, l’étude ADJUVANT/CTONG1104 (cliquer ici). Cette étude menée en Chine comparait chez 222 patients une chimiothérapie par cisplatine et vinorelbine à un traitement adjuvant par gefitinib mené pendant 2 ans. La survie sans maladie était significativement plus élevée dans le bras expérimental mais les données de survie n’étaient pas matures au moment de la publication. Nous notions que cet essai avait  inclus 2/3 de patients présentant un cancer de stade IIIA, ce qui est très supérieur aux grands essais historiques de chimiothérapie adjuvante et, qu’en analyse de sous-groupes,  le bénéfice n’était significatif que pour les N2. 

    Voici maintenant les résultats d’une étude randomisée de phase II,  également menée en Chine, l’étude EVAN qui compare,  chez des patients mutés EGFR (délétion 19 ou mutation 21), opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA et  dont la résection a été complète (R0) :

    • Quatre cycles de vinorelbine à 25 mg/m2 à J1 et J8 et  cisplatine à 75 mg/m2 à J1.
    • Et Erlotinib, 150 mg par jour pendant 2 ans. 

    L'objectif principal était le taux de survie sans maladie à 2 ans. Les objectifs secondaires étaient la survie sans maladie médiane, la survie globale et la toxicité. 

    Résultats

    Au total 102 patients ont été inclus, 51 dans le bras erlotinib et 51 dans le bras chimiothérapie. Tous ont été analysés en intention de traiter. Un patient du bras erlotinib et 8 du bras chimiothérapie n’ont pas reçu le traitement prévu et 15 déviations protocolaires majeures, dont 11 dans le bras chimiothérapie, ont été observées. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient également réparties.  Les deux tiers des patients étaient des femmes, l’âge médian était de 58 ans, 91 patients avaient un adénocarcinome, la majorité avait une délétion de l’exon19 et presque tous les patients (n=99) ont eu une lobectomie. La durée médiane de suivi était de 33 mois. 

    À la date de point, 16 patients du groupe erlotinib et 22 du groupe chimiothérapie étaient en progression. L’objectif principal était atteint puisque la différence de survie sans maladie à 2 ans était significativement très supérieure dans le bras expérimental comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Erlotinib

    Chimiothérapie

    p

    Survie sans maladie (DFS) à 2 ans : % (95%CI)

    81,4 (69,6-93,1)

    44,6 (26,9-62,4)

     

    RR de DFS à 2 ans 95%CI)

    1,82 (1,19-2,7)

    0,0054

    DFS à 3 ans :   % (95%CI)

    54,2 (35,1-73,4)

    19,8 (1,5-38,1)

     

    RR de DFS à 3 ans 95%CI)

    2,73 (1,01-7,34)

    0,046

    DFS médiane

    42,4 (31,7-NA)

    31 (12,3-32,4)

     

    HR de DFS (95%CI)

    0,26 (0,13-0,53)

    <0,0001

    Dans une analyse de sous-groupes prévue, la survie sans maladie restait significativement supérieure dans le groupe erlotinib pour les adénocarcinomes, les mutations de l’exon 19 et les non-fumeurs et ne l’était pas pour les non-adénocarcinomes, les mutations de l’exon 21 et les fumeurs.

    Les médianes de survie ne sont pas atteintes mais la courbe de survie des patients traités par erlotinib est pour l’instant très supérieure à celle des patients traités par chimiothérapie. 

    La fréquence des événements secondaires de tous grades était moins élevée chez les patients traités par erlotinib (58 vs 65%) de même que la fréquence des événements secondaires de grade ≥3 (12 vs 26%). Aucun décès rapporté au traitement n’a été observé. 

    Cette étude de phase II n’a malheureusement pas la puissance qu’aurait pu avoir une étude de phase III randomisée incluant plusieurs centaines de malades et le bénéfice significatif de survie sans maladie qu’elle démontre est observé après une durée médiane de suivi qui n’atteint pas 3 ans. De plus on observe des problèmes méthodologiques concernant le nombre de déviations au protocole et notamment de malades non traités.  

    Néanmoins les résultats de cette étude rejoignent ceux de l’étude ADJUVANT/CTONG1104 (cliquer ici) qui avait inclus 143 malades de stade IIIA-N2 et dans laquelle le HR de survie sans maladie était significativement en faveur du bras gefitinib à  0,52 (0,34–0,80).  

    Deux autres études sont en cours :

    -      L’étude ALCHEMIST-EGFR qui compare chez 450 patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stades IB à IIIA  (et traités par chimiothérapie adjuvante si indication) erlotinib à placebo. L'objectif principal est la survie. Cette étude a débuté en 2014 et le recueil des données finales pour l’objectif principal (primary completion date) est attendu pour fin 2020. (cliquer ici).

    -      Et l’étude WJOG6410L menée au Japon qui inclue des patients de stades II et III et  qui compare vinorelbine et cisplatine à gefitinib (cliquer ici)

    A notre connaissance, nous disposons donc pour l’instant seulement de cette seule étude qui soit menée dans les cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA-N2. 

    Ces résultats sont bien entendu insuffisants pour modifier nos référentiels, d’autant que la plupart des patients présentant un cancer N2 sont, conformément aux référentiels américains (cliquer ici) et européens (cliquer ici), traités soit par radiochimiothérapie, soit par chirurgie précédée d’un traitement néoadjuvant et nous ne disposons, et disposerons dans un avenir proche, d’aucune étude pour ces malades. 

     

     

     

     

     

    Étiquette:
  • Le Durvalumab en maintenance prolonge la survie des CBNPC après radiochimiothérapie : les résultats définitifs de l’étude PACIFIC

    3
    Revue: New England Journal of Medicine

    Il y a un an que nous commentions sur ce site les premiers résultats de l’étude PACIFIC (cliquer ici).

    Cette étude randomisée de phase III comparait, chez des malades atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade III non résécables et qui n’avaient pas progressé après une radiochimiothérapie, le durvalumab administré aux  2/3 des patients (n=473) à un placebo (n=236). Il y avait deux objectifs principaux, la survie sans progression déterminée par un comité indépendant et la survie globale. 

    En février 2017, date de l’analyse intermédiaire prévue, 371 patients avaient une progression et la survie sans progression médiane était très significativement supérieure chez les malades qui avaient reçu du durvalumab (16,8 mois vs 5,6 mois, p <0,001). Ce bénéfice existait pour tous les groupes de patients prédéfinis et quel que soit le statut PD-L1. Il y avait aussi une différence significative du temps médian jusqu’au décès ou à l’apparition de métastases en faveur du bras expérimental. A cette date, les données de survie n’étaient pas encore matures mais nous ne doutions pas qu’elles seraient positives, et que cette étude ferait changer rapidement les pratiques de traitement des cancers bronchiques non à petites cellules de stade III qui n’avaient pas évolué depuis plusieurs années.

    Voici maintenant les résultats de la survie globale dont on rappelle qu’elle était le deuxième objectif principal de cette étude. 

    Le 22 mars 2018, à la date de point prévue,  299 patients étaient décédés, 183 dans le bras durvalumab et 116 dans le bras placebo. A cette date le temps de suivi médian était de 25,2 mois. A la fin de l’étude 195 patients du bras durvalumab ont reçu un second traitement anticancéreux : le plus souvent une chimiothérapie (26,9% dans le groupe durvalumab et 30% dans le groupe placebo) et 8% dans le groupe durvalumab et 22,4% dans le groupe placebo une immunothérapie.

    Les chiffres de survie sont résumés sur le tableau ci-dessous :

     

    Durvalumab

    Placebo

    p

    Survie à un an (%)

    83,1

    75,3

     

    Survie à 2 ans (%)

    66,3

    55,6

     

    HR de décès (99,73% CI) 

    0,68 (0,47 - 0,997)

    0,0025

    Cet important et significatif bénéfice de survie a été observé pour tous les groupes de patients prédéfinis.   Dans une analyse exploratoire demandée par les autorités de santé, au dessous du seuil de 1% le bénéfice de survie n'est pas retrouvé. 

    Les données de survie sans progression mises à jour restaient comparables : 17,2 mois dans le bras durvalumab et 5,5 mois dans le bras placebo avec un HR de progression ou décès à 0,51 et un temps moyen jusqu’au décès ou la métastase allongé de plus d’un an dans le bras durvalumab (28,3 vs 16,2 mois). 

    La mise à jour des données de toxicité n’a pas apporté d’éléments nouveaux. On retiendra notamment que le taux d’événements de grade 3 ou 4 était de 30,3% dans le bras durvalumab et de 26,1% dans le bras placebo et que ceux de pneumopathies étaient respectivement de 4,8 et 2,6%. 

    Nous ne doutons pas que ces résultats qui objectivent un gain important de survie pour les patients qui ont reçu une immunothérapie achèveront de convaincre les indécis. Chez les patients qui sont atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade III inopérables, exprimant PD-L1 et qui sont répondeurs ou stabilisés après radiochimiothérapie, l’immunothérapie par durvalumab devient donc un standard.  Rappelons que cette démonstration a été faite chez des patients dont le PS est à 0 ou 1, qui n’ont pas de contre-indication à l’immunothérapie, qui n’ont pas eu pendant leur radiochimiothérapie une pneumopathie de grade ≥ 2 et qui ne gardent pas à la fin de leur radiochimiothérapie une toxicité de grade ≥2. C’est donc aux malades qui ont ces mêmes caractéristiques que s’applique ce nouveau standard :  l’Agence Européenne du médicament (EMA) a très récemment autorisé l’indication de Durvalumab en monothérapie pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé, non opérable, chez les adultes dont les tumeurs expriment PD-L1 dans au moins 1% des cellules tumorales et dont la maladie n’a pas progressé après une chimio-radiothérapie à base de platine.

      

     

     

    Étiquette:
  • Une corticothérapie qui précède l’immunothérapie a-t-elle une influence sur l’efficacité de celle-ci ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Les corticoïdes sont fréquemment utilisés au cours du traitement des cancers bronchiques non à petites cellules avec des indications très variées telles que par exemple la fatigue, la dyspnée, l’anorexie, ou les métastases cérébrales symptomatiques. Mais la corticothérapie a une fonction immunosuppressive et les études cliniques explorant l’immunothérapie dans le cancer du poumon considérent l’utilisation d’une corticothérapie avant le traitement comme un facteur d’exclusion. Pourtant la corticothérapie mise en œuvre au cours du traitement pour un effet secondaire immunologique ne semble pas avoir d’effet délétère. Alors faut-il continuer à faire de la corticothérapie en cours lors du début de l’immunothérapie une contre-indication à celle-ci ? C’est la question à laquelle se proposent de répondre les auteurs de ce travail à partir de 2 cohortes de patients traités par un seul agent (pembrolizumab, nivolumab, atézolizumab ou durvalumab) dans deux grands centres, le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (n=455) et Gustave Roussy (n=185). 

    Parmi ces 640 patients, au moment du début de l’immunothérapie :

    • 90 (14%) recevaient au moins 10 mg (ou l’équivalent) de  prednisone
    • Et 17 (3%) recevaient moins de 10 mg. Ils ont été inclus dans le groupe de patients qui ne recevaient pas de corticoïdes. 

    Les caractéristiques des patients des deux groupes recevant ou non des corticoïdes étaient bien réparties à l’exception d’un mauvais PS et des métastases cérébrales qui étaient plus fréquents chez les malades qui recevaient des corticoïdes. 

    Les résultats pour chaque cohorte sont montrés le tableau ci-dessous :

     

    Memorial Sloan Kettering

    Gustave Roussy

     

    CT

    Pas de CT

    p

    CT

    Pas de CT

    p

    Réponses (%)

    6

    19

    0,02

    8

    18

    0,2

    PFS médiane (mois)

    1,9

    2,6

    0,001

    1,7

    1,8

    <0,001

    Survie médiane (mois)

    5,4

    12,1

    <0,001

    3,3

    8,4

    <0,001

    Dans l’analyses de deux cohortes regroupées, toutes les différences étaient significatives. 

    Une analyse multivariée a été réalisée sur les 640 malades intégrant le tabagisme, le PS et les antécédents de métastases cérébrales : le fait de recevoir une corticothérapie avant la mise en œuvre de l’immunothérapie restait associé à une diminution significativement du taux de réponse, de la survie sans progression et de la survie globale. L’effet était comparable que les patients aient reçu > 20mg ou 10 à 20 mg de corticoïdes. Enfin lorsque les patients recevaient des corticoïdes et les avaient interrompus dans les 30 jours qui précédaient le début de l’immunothérapie la diminution d’efficacité était moins importante. 

    Cependant 6 patients qui recevaient une corticothérapie palliative au moment du début de l’immunothérapie ont cependant répondu dont 4 d’entre eux pendant plus de 15 mois. Leurs caractéristiques cliniques ne différaient pas de celles des autres patients. 

    Cette étude démontre qu’une corticothérapie palliative reçue, avant le début d’une immunothérapie, diminue fortement les chances d’efficacité de celle-ci. Ces prescriptions palliatives doivent donc être réfléchies et administrées uniquement quand elles sont indispensables car beaucoup de nos patients  sont amenés à recevoir au cours de l’évolution de leur maladie une immunothérapie. 

      

     

     

    Étiquette:
  • La TEP-FDG influence-t-elle le pronostic des cancers bronchiques non à petites cellules de stade III traités par radiochimiothérapie ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’étude PROCLAIM dont nous avons commenté les résultats sur ce site il y a deux ans et demi (cliquer ici) est une étude randomisée de phase III mené chez des patients atteints  de cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes de stade IIIA ou IIIB, dont le PS était à 0 ou I  et dont la tumeur pouvait être incluse dans un champ d’irradiation. Ils étaient randomisés entre un bras A comprenant du pemetrexed et du cisplatine associés à une radiothérapie et un bras B dans lequel ils recevaient de l’étoposide et du  cisplatine également associés à une radiothérapie. Cet essai n’a pas montré de meilleure survie dans le bras comportant du pemetrexed. 

    Dans le cadre de cet essai, un certain nombre de patients ont bénéficié pour la réalisation du bilan initial d’une TEP-FDG. 

    Parce que le rôle éventuel de cet examen dans l ‘amélioration du pronostic, du fait d’une migration de stade (phénomène de Will Rogers),  était envisagé dès la conception de l’essai, la TEP-FDG a été considérée d’emblée comme un facteur de stratification.  Le but de l’étude dont les résultats sont publiés ici est de comparer la survie globale et la survie sans progression des malades qui ont eu ou qui n’ont pas eu une TEP-FDG. 

    Sur les 598 patients randomisés, 491 (82,1%) ont eu une TEP-FDG. Nous reviendrons sur les caractéristiques des patients des deux groupes qui n’étaient pas parfaitement réparties.

    La survie médiane des patients qui ont eu une TEP-FDG était plus longue que celle des patients qui n’en ont pas eu, sans que cette différence n’atteigne la significativité. La survie sans progression était également plus longue et cette différence était significative, comme le montre le tableau ci-dessous : 

     

    TEP-FDG

    Pas de TEP-FDG

    p

    Survie médiane (95% CI) mois

    27,2 (22,6-31)

    20,8 (16,5-26,3)

     

    HR de survie (95% CI)

    0,81 (0,62-1,06)

    0,13

    PFS médiane (95% CI) mois

    11,3 (9,6-12,5)

    9,2 (8,8-11,3)

     

    HR de PFS (95% CI)

    0,73 (0,56-0,93)

    0,012

    Bien que la différence de survie observée n’atteigne pas la significativité, cette étude apporte tout de même des arguments pour penser qu’il est possible que la TEP-FDG améliore les résultats de la radiochimiothérapie des cancers bronchiques non à petites cellules de stade III du fait d’une migration de stades. A notre sens, cette démonstration est importante parce qu’elle est faite à partir d’un grand essai randomisé de phase III et parce que la survie sans progression est significativement augmentée. Cette démonstration n’est cependant pas parfaite pour deux raisons : 

    • Il existe une grande disparité dans les effectifs avec assez peu d’événements dans un groupe : 65 décès chez 105 malades chez les patients qui n’ont pas eu de TEP-FDG versus 292 décès chez 491 patients qui en ont eu.
    • Les caractéristiques des patients n’étaient pas bien réparties en ce qui concerne le nombre de cancers de stades IIIA plus élevé chez les patients ayant eu une TEP-FDG (49 vs 39%).  De même l’origine ethnique était plus favorable aux patients qui ont eu une TEP-FDG. 

     

     

  • L’irradiation prophylactique cérébrale des CBNPC de stade III diminue-t-elle le nombre de métastases cérébrales symptomatiques ?

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Parce que l’incidence des métastases cérébrales chez les patients qui ont un cancer bronchique non à petites cellules de stade III est élevée (l’incidence cumulative est d’environ 30% à 2 ans), depuis longtemps l’idée de proposer à ces malades une irradiation prophylactique cérébrale comme dans les cancers bronchiques à petites cellules chemine dans les esprits de beaucoup d’auteurs. Plusieurs études ont été menées qui ont montré que, si l’irradiation prophylactique cérébrale était capable de réduire la fréquence des métastases cérébrales, elle ne prolongeait pas significativement la survie globale. Est-elle au moins capable de réduire le nombre de métastases cérébrales symptomatiques dont on sait qu’elles ont de graves conséquences sur la qualité de vie ? 

    C’est la question que pose cette étude de phase III randomisée hollandaise qui porte sur des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade III dont le bilan initial comporte soit un scanner soit une IRM de l’encéphale. 

    Après radiochimiothérapie et éventuellement chirurgie, ils étaient randomisés en deux bras : irradiation prophylactique cérébrale ou observation. L’irradiation prophylactique cérébrale devait débuter au plus tard 6 semaines après la dernière administration de chimiothérapie. Les patients recevaient 30 à 36 Gy en 12 à 18 fractions au choix des hôpitaux qui participaient à l’étude. Les facteurs de stratification utilisés pour la randomisation étaient l’histologie, le PS, la chirurgie et le centre.

    L'objectif principal était le nombre de métastases cérébrales symptomatiques ;

    Alors qu’il était prévu d’inclure en 2 ans 300 patients pour détecter une diminution des métastases cérébrales symptomatiques de 17% à 2 ans, 6 ans ont été finalement nécessaires pour randomiser seulement 175 patients car beaucoup de patients à la fin de la radiochimiothérapie estimaient que ce traitement était trop lourd et refusaient l’inclusion. 

    Résultats

    Six (7%) des 87 patients du bras irradiation prophylactique cérébrale ont développé des métastases cérébrales symptomatiques contre 24 (27%) des 88 patients du bras contrôle, dans les 2 ans qui suivaient le traitement. Cette différence était significative (p<0,001). De même l’irradiation prophylactique cérébrale retardait significativement le temps d’apparition de métastases cérébrales symptomatiques (HR =  0,23  [95% CI, 0,09-0,56].  Cette différence était également significative (p=0,0012). 

    Par ailleurs des métastases cérébrales asymptomatiques ont été découvertes chez 4 patients, 1 dans le bras radiothérapie et  3 dans le bras contrôle. 

    Pour aucun des facteurs de stratification (histologie, PS et chirurgie) l’effet de l’irradiation prophylactique cérébrale était différent. 

    Les effets cognitifs et sur la mémoire étaient significativement plus fréquents dans le bras radiothérapie mais cette différence ne concernait que les effets de grades 1 et 2. 

    Avec un suivi médian de 51 et 60 mois, la survie médiane des patients du bras expérimental était plus longue que celle des patients du bras contrôle (24,2 mois vs 21,9 mois) mais cette différence n’était pas significative. 

    La qualité de vie, identique au départ, était à 3 mois significativement altérée chez les patients du bras radiothérapie. A 6, 12 et 18 mois, elle était similaire et de 24 à 48 mois, elle était un peu meilleure, mais de façon non significative, dans le bras standard. 

    Cette étude a atteint son objectif principal puisqu’elle démontre que l’irradiation prophylactique cérébrale diminue significativement le taux de métastases cérébrales symptomatiques. Toutefois, trois points qui viennent nuancer ces résultats sont à retenir :

    1)   Comme dans les autres études la survie n’est pas significativement augmentée comme elle l’est chez les patients atteints de cancer bronchique à petites cellules localisé qui reçoivent une irradiation prophylactique cérébrale. 

    2)   Ce traitement n’a pas une toxicité de grade 3-5 importante. 

    3)   Enfin, ce traitement détériore la qualité de vie à 3 mois mais ne l’améliore pas ensuite. 

    Ces résultats sont-ils suffisants pour changer nos pratiques en proposant une irradiation prophylactique cérébrale aux malades qui ont terminé le traitement de leur cancer bronchique non à petites cellules de stade III. Probablement pas, d’autant que les standard de traitement inclue maintenant une immunothérapie par durvalumab dont on sait qu’elle double presque le temps médian jusqu’au décès ou à l’apparition de métastases (cliquer ici)   et qu’on ne dispose d’aucune donnée sur la chronologie qu’il faudrait proposer. 

     

     

  • La prise en charge ambulatoire des granulopénies fébriles est possible après une évaluation hospitalière à condition de connaitre et de respecter un certain nombre de règles précises : les recommandations de l’ASCO

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Cette actualisation des recommandations extrêmement bien documentée élaborées par des experts de l’ASCO venant de plusieurs disciplines doit faire partie des articles que tous ceux qui pratiquent l’oncologie doivent télécharger et conserver. Elles concernent les patients qui consultent en urgence pour de la fièvre et qui ont reçu une chimiothérapie durant les 6 dernières semaines. 

    Les quelques points suivants nous ont semblé essentiels mais ils ne remplaceront pas la lecture complète de ce texte. 

    Quelques définitions pour savoir de quoi on parle :

    -      Il s’agit des patients qui consultent en urgence dans un hôpital publique ou privé et qui ont une neutropénie fébrile, c'est à dire :

    -      Un nombre de polynucléaires neutrophiles <1000/µL et on parle de :

    o   Neutropénie sévère quand ce chiffre est <500,

    o   Et profonde quand il est inférieur à 100. 

    -      Et une température orale ≥ 38.3° à une prise ou à 38° maintenue pendant une heure.

    Il est bien précisé que ces patients consultent en urgence dans un hôpital, ce qui sous-entend qu’ils ne doivent être pris en charge ni dans une simple consultation médicale ou pire faire l’objet d’un simple avis donné au téléphone. 

    La justification de cette prise en charge initiale à l’hôpital devient évidente lorsqu’on lit les examens que doivent avoir ces patients dont la fièvre doit être a priori considérée comme d’origine infectieuse 

    -       NFS, Iono, bilan rénal et hépatique. 

    -       Au moins 2 jeux d’hémocultures dans des sites différents incluant le cathéter veineux central s’il existe et cultures d’autres sites si elles sont cliniquement indiquées.

    -       Imagerie pulmonaire si symptômes d’infections broncho-pulmonaires.

    -       Prélèvements nasopharyngés si syndrome grippal (un large panel de virus doit être testé chez les malades atteints d’affections hématologiques malignes et transplantés).

    Il est précisé que cette pris en charge doit intervenir dans les 15 minutes qui suivent la toute première évaluation à l’arrivée de ces patients («triage») +++.

    De plus, si l’évaluation du risque n’a pas encore été déterminée dans la première heure qui suit ce «triage» une antibiothérapie empirique selon des règles détaillées doit être administrée. 

    L’évaluation rapide du risque est essentielle c’est d’elle que dépendent les modalités de prise en charge.

    Pour identifier ces patients en premier lieu le «jugement clinique» est essentiel. Une liste des différents facteurs qui vont conduire à exclure le patient d’une prise en charge ambulatoire est indiquée au tableau I.

    De façon plus facile le clinicien peut s’aider du score MASCCqui, s’il est ≥ 21 indique un risque médical bas de complications (tableau ci-dessous)

     

    Score

    Peu ou pas de symptômes liés à la neutropénie fébrile

    5

    PA systolique ≥90 

    5

    Pas de BPCO

    4

    Tumeur solide ou hémato sans antécédent d’infections fungiques

    4

    Pas de déshydratation nécessitant une perfusion

    3

    symptômes liés à la neutropénie fébrile modérés

    3

    Patient ambulatoire

    3

    Age <60 ans

    2

    La classification de Talcott encore plus simple considère que seuls les patients dont la granulopénie fébrile survient en ambulatoire, qui ont un cancer contrôlé et qui n’ont pas de comorbidité ont un risque médical bas de complications. 

    Finalement, le retour du patient à son domicile après cette évaluation du risque ne doit être proposé qu’à plusieurs conditions. Il faut :

    - Que le patient ait passé au moins 4 heures en milieu hospitalier. 

    - Que la première antibiothérapie ait été administrée en milieu hospitalier. Il s’agit d’une antibiothérapie orale associant amoxicille/acide clavulanique et fluoroquinolone. 

    - Que le patient ait un risque médical bas de complications. 

    - Qu’un certain nombre de conditions psycho-sociales soient réunies :

         Résidence à moins d’une heure ou 50 km de l’hôpital

         Adhésion du médecin traitant ou de l’oncologue à une prise en charge ambulatoire.

         Capacité à venir fréquemment à l’hôpital.

         Membres de la famille ou aide à domicile présents 24h/24.

         Accès au téléphone et aux transports 24h/24.

    - Pas de notions antérieures de mauvaise compliance au traitement. 

    Enfin, si une prise en charge ambulatoire est décidée et que la fièvre persiste après 2 ou 3 jours, l’hospitalisation doit être envisagée. 

    On comprendra à la lecture de ces recommandations combien il est important de se conformer à ces règles et combien la réponse téléphonique qui est encore trop souvent faite à ces malades  «voyez votre médecin traitant» est inadaptée et dangereuse. Elle l’est d’autant plus que ces épisodes surviennent souvent lors des premiers cycles de chimiothérapie, à un moment ou une longue survie peut encore être espérée. 

  • Faut-il opérer les CBNPC de stade III-N2 ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    La prise en charge des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA reste controversée à la fois du fait de la très grande hétérogénéité de ces cancers (allant d’un seul ganglion découvert à la thoracotomie à l’atteinte volumineuse de plusieurs chaines ganglionnaires) et aussi de l’absence de grandes études prospectives de phase III dont les résultats permettraient de trancher.

    Actuellement deux options thérapeutiques  sont recommandées : soit la radiochimiothérapie exclusive,  soit la chirurgie précédée d’une chimiothérapie ou d’une radiochimiothérapie néoadjuvantes (cliquer ici).

    Le but de cette étude rétrospective espagnole était de comparer la survie des patients traités soit par chirurgie précédée d’une chimiothérapie ou d’une radiochimiothérapie soit la radiochimiothérapie exclusive. Cette étude a été réalisée par deux groupes coopérateurs, le Radiation Oncology Clinical Research Group (GICOR) et le GOECP-SEOR (Oncologic Group for the Study of Lung Cancer-Spanish Society of Radiation Oncology) à partir des données de 15 hôpitaux espagnols.

    Les malades inclus devaient avoir été traités pour un cancer bronchique non à petites cellules T1-T3 N2 M0 (7éme classification) potentiellement résécable entre 2005 et 2014. En revanche, les patients en progression après le traitement d’induction, ceux traités par chirurgie ou radiothérapie exclusive ou radiothérapie séquentielle étaient exclus. La résécabilité de tous les cas traités par radiothérapie exclusive a été confirmée par deux chirurgiens thoraciques.

    Finalement à partir de 294 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA-N2  identifiés, 247 ont été considérés comme potentiellement résécables et inclus dans l’analyse : 129 ont reçu une radiochimiothérapie et 118 un traitement néoadjuvant puis une chirurgie. Cette population de patients représentait bien la diversité de ces cancers :

    • Il y avait des T1 (22%), des T2 (42%) et des T3 (36%),
    • Un peu plus de la moitié (51,4%) n’avaient qu’une chaine ganglionnaire envahie et les autres plus d’une chaine,
    • Dans 9% des cas la taille des ganglions atteignait ou dépassait 3 cm (bulky N2).

    Pour minimiser les possibles biais de sélection dus aux caractéristiques des patients ou de la tumeur, un ajustement par la méthode des scores de propension a été réalisée de sorte que les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties en ce qui concerne l’âge, le sexe, le PS, le tabagisme, le T, le nombre et la taille des ganglions, l’histologie et le fait que l’atteinte ganglionnaire était ou non histologiquement confirmée.

    Comme on peut le voir sur le tableau ci-dessous la survie sans progression et la survie globale étaient significativement augmentées chez les patients opérés, qu’il s’agisse de l’ensemble de la cohorte ou de la cohorte ajustée :

     

    Chirurgie

    (mois)

    Pas de chirurgie

    (mois)

    HR (95%CI)

    p

    PFS de l’ensemble des malades  

    58

    14

    0,38 (0,26-0,54)

    <0,001

    PFS des malades appariés

    46

    15

    0,46 (0,30-O,71)

    <0,001

    Survie de l’ensemble des malades  

    61

    28

    0,42 (0,30-0,60

    <0,001

    Survie des malades appariés

    56

    29

    O,51 (0,33-0,78)

    0,002

    Comme d’autres études l’ont déjà montré, ce bénéfice de survie est démontré dans le sous-groupe des patients qui ont eu une lobectomie mais pas dans celui des patients qui ont eu une pneumonectomie (chez lesquels il y avait un taux élevé de mortalité post-opératoire).

    Cette étude va dans le même sens que plusieurs études de ce type : par exemple en 2016 une étude de registre hollandaise aboutissait à des conclusions similaires : chez ces malades, la chirurgie précédée d’un traitement d’induction prolongeait la survie par rapport à une seule radiochimiothérapie (cliquer ici). Mais le caractère rétrospectif de ces études fait qu’il faut démontrer cela dans un essai randomisé de phase III. On rappelle  que l’étude randomisée de Van Meerbeeck publiée il y a10 ans n’avait pas montré de bénéfice de la chirurgie (cliquer ici) pas plus que celle de Kathy Albain, également globalement négative (cliquer ici pour un accès gratuit). Mais on se souvient aussi que ces deux études comportaient des analyses de sous-groupes, certes discutables parce qu’effectuées a posteriori, qui objectivaient toutes deux,  - chez les malades qui avaient eu une lobectomie (et dans l’étude de Van Meerbeeck qui avaient aussi une résection complète et une clearance médiastinale) - un bénéfice de survie significatif.

    Actuellement beaucoup d’équipes commencent le traitement des patients qui ont un cancer bronchique non à petites cellules de stade III-N2 par un traitement d’induction et discutent la chirurgie chez les patients qui ne progressent pas après celui-ci : en attendant les résultats d’hypothétiques études randomisées de phase III ces études de registre peuvent les renforcer dans ce choix.   

     

     

     

     

  • Evaluation gériatrique des sujets de 75 ans ou plus atteint de cancers bronchiques non à petites cellules II et III inopérables

    1.02
    Revue: British Journal of Cancer

    Les publications sur les cancers bronchiques non à petites cellules de stade III inopérables des sujets âgés sont nombreuses actuellement puisque durant ces dernières semaines nous avons successivement  commenté une étude de registre hollandaise qui montrait la sous-utilisation de la radiochimiothérapie chez ces malades (cliquer ici) et une étude de registre nord-américaine comparant les médianes de survie de patients âgés atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade III  et traités par radiochimiothérapie séquentielle ou concomitante (cliquer ici). L’étude espagnole que publie ce mois-ci le British Journal of Cancer a pour but de savoir si l’évaluation gériatrique de ces malades a une valeur pronostique et si elle est capable de prédire la toxicité des traitements.

    Cette évaluation gériatrique explorait 8 domaines différents : l’état fonctionnel (ADL et IADL), le statut nutritionnel, l’état cognitif, l’état  psychologique, les comorbidités, les médicaments reçus, le support social, et les syndromes gériatriques. Au terme de cette évaluation les patients étaient classés en 3 niveaux selon qu’ils étaient jugés en bonne forme (fit) ou non (unfit) ou dans un état intermédiaire (medium fit).

    De plus, ces patients étaient soumis à une étude de vulnérabilité par un questionnaire explorant la perception qu’ils avaient de leur propre santé et leur capacité et leurs difficultés à effectuer certaines tâches quotidiennes.

    De 2008 à 2016, 85 patients âgés de plus de 75 ans (âge médian 79,5 ans) ont été inclus dans cette étude. Le suivi médian a été de 24 mois. La majorité de ces patients étaient des hommes et des fumeurs.

    L’évaluation gériatrique a permis de les classer en fit (37%), median fit (48%) et unfit (15%).

    La durée médiane de survie de l’ensemble de ces patients a été de 17,7 mois et les chiffres de survie différaient significativement selon l’évaluation gériatrique comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Unfit

    Median fit

    Fit

    p

    Survie médiane (mois)

    9,3

    16,9

    23,9

    0,01

    Taux de survie à 2 ans (%)

    10

    23

    47

     

    Taux de survie à 5 ans (%)

    0

    8

    15

     

    En analyse multivariée, l‘évaluation gériatrique et l’étude de vulnérabilité étaient pronostiques.

    Aucun  patient considéré comme unfit n’a reçu de radiochimiothérapie. Chez les patients fit et median fit traités par radiochimiothérapie, la survie était liée au scores gériatrique significativement pour le score de vulnérabilité mais cette différence n’atteignait pas la significativité pour l’évaluation gériatrique.  Les toxicités de grade 3 et 4 étaient également significativement différentes selon le score de vulnérabilité.  

    Cette étude conclue que l’évaluation gériatrique permet d’identifier dans cette population les patients qui sont susceptibles de bénéficier d’une radiochimiothérapie. Même si ces résultats portent sur une cohorte qui n’est pas numériquement très importante, ils montrent qu’il faut continuer à explorer par ces évaluations ces patients âgés lorsqu’on discute chez eux un traitement combiné.

     

  • Associer à la radiochimiothérapie des CBNPC un chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante ? Une étude prospective de phase III

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Il est démontré que, pour les cancers bronchiques non à petites cellules de stades III non résécables,  la radiochimiothérapie concomitante prolonge significativement la survie lorsqu’elle est comparée à la radiothérapie séquentielle. Celle-ci peut être associée ou non à une chimiothérapie d’induction ou de consolidation.

    En 2006, lorsque cet essai a été conçu, seuls les résultats de l’essai de Belani étaient disponibles : cet essai avait comparé un traitement séquentiel à un schéma comportant une radiochimiothérapie concomitante d’emblée suivie d’une chimiothérapie de consolidation par carboplatine et paclitaxel  et le même traitement  en induction suivi d’une radiochimiothérapie. La durée médiane de survie était de 13 mois dans le bras séquentiel et de 16,3 mois et 12,7 mois dans les 2 bras comportant une radiothérapie concomitante selon que la radiochimiothérapie était administrée d’emblée ou après une chimiothérapie d’induction.  Cet essai était un essai de phase II, certes à effectifs importants (n=276)) mais non prévu pour la comparaison de survie entre les bras de sorte qu’une tendance au bénéfice en faveur de la radiochimiothérapie était notée sans que ce bénéfice  puisse être considéré comme significatif.

    Le design de cet essai de l’ European Lung Cancer Working Party (ELCWP) comparait deux modalités de radiochimiothérapie (les 2 derniers bras de l’essai de Belani) c'est à dire, chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade III non résécable :

    • Soit un cycle de chimiothérapie suivi à J22 par une radiochimiothérapie puis par 2 cycles de chimiothérapie de consolidation,
    • Soit 3 cycles de chimiothérapie suivis à J64 par une radiochimiothérapie.

    La chimiothérapie associait toutes les 3 semaines docetaxel à 75 mg/m2 et cisplatine à 60 mg/m2 et lorsqu’elle était associée à la radiothérapie comportait toutes les semaines docetaxel à 20 mg/m2 et cisplatine à 20 mg/m2.

    La radiothérapie était administrée à une dose totale de 66 Gy avec des fractions de 2 Gy et 5 fractions par semaine.

    L'objectif principal était la survie globale et les objectifs secondaires la réponse et la toxicité.

    Pour démontrer que la radiochimiothérapie d’emblée pouvait faire passe le taux de survie à 2 ans de 20%  à 35% il fallait observer 178 événements et randomiser 123 patients dans chaque bras.

    Résultats

    De janvier 2007 à octobre 2013, 125 patients ont été randomisés et l’essai a été alors interrompu pour lenteur d’inclusion, une analyse intermédiaire non planifiée concluant que la poursuite de l’essai serait futile.

    Cinq patients étaient inéligibles de sorte que l’analyse a finalement porté sur 120 patients. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient comparables.

    Comme le montre le tableau ci-dessous, il n’a pas été observé de différence significative entre les deux bras :

     

    Radiochimiothérapie précoce

    Radiochimiothérapie tardive

    p

    N évaluables

    59

    61

     

    Réponse (%)

    51

    57

     

    Médiane de survie (mois) (95%CI)

    19,6  (12,5-31,9)

    18,3 (15,3-30,9)

     

    Taux de survie à 2 ans (%)

    44

    44

     

    Taux de survie à 2 ans (%)

    23

    26

     

    HR (95%CI)

    1,04 (0,68—1,59)

    0,87

    PFS médiane (mois)

    11

    11,5

     

    Décès toxiques précoces (n)

    4

    3

     

    Arrêt pour toxicité (n)

    8

    6

     

    Aucune différence significative de toxicité n’est constatée à l’exception des leucopénies et des stomatite plus fréquentes dans le bras de radiochimiothérapie en induction. Il y avait davantage de toxicités respiratoires dans le bras radiochimiothérapie tardive (8 vs 2%) mais cette différence n’était pas significative. 

    Cette étude qui n’a pas atteint son objectif d’inclusion laisse cette question de la date de la radiochimiothérapie ouverte. Il est certain que la radiochimiothérapie concomitante est supérieure à la radiochimiothérapie séquentielle mais faut-il la faire ou non précéder ou suivre d’une chimiothérapie ?  Cette question reste ouverte et en pratique sa réponse est souvent dépendante de l’accès à la radiothérapie de sorte que de nombreuses équipes font en général précéder la radiochimiothérapie par un ou deux cycles de chimiothérapie. Rien actuellement ne permet donc de dire que cette petite entorse à la règle de la radiochimiothérapie initiale constituerait une perte de chance pour les malades. 

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