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Thérapeutique ciblée

  • Heterogeneous distribution of EGFR mutations is extremely rare in lung adenocarcinoma.

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    L’hétérogénéité de distribution des mutations des récepteurs de l’EGFR a été suggérée comme un mécanisme possible de résistance des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. Pour savoir s’il existe ou non une telle hétérogénéité, les auteurs de cette  étude ont travaillé à partir de 3712 échantillons de l’Aichi Cancer Center, à Nagoya au Japon.

    La première conclusion de ce travail est que l’existence de deux « hot spot mutations » sur la même tumeur est un phénomène probablement extrêmement rare puisque les auteurs n’en ont retrouvé aucun cas sur les 862 tumeurs mutées examinées. Lorsqu’il y a une double mutation, c’est en général l’association entre une « hot spot mutation » et une mutation mineure.

    La deuxième constatation a été faite à partir de 50 échantillons d’adénocarcinomes présentant une mutation dans les quels 3 zones différentes ont été examinées : dans chaque zone, il y avait une mutation identique. Comme ceci aurait pu ne pas suffire, les auteurs ont choisi 5 tumeurs qu’ils ont disséquées en 100 fragments : les résultats ont été identiques.

    La troisième constatation à ce travail a été de démontrer qu’il n’y avait pas de discordance entre ganglions et tumeurs primitives sur 77 cas de tumeurs mutées présentant une extension ganglionnaire.

    Enfin lorsqu’on compare la tumeur primitive aux récidives tumorales, on retrouve aussi des mutations identiques, à l’exception des mutations de résistance.  

  • The safety and efficacy of EGFR TKIs monotherapy versus single-agent chemotherapy using third-generation cytotoxics as the first-line treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer and poor performance status.

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    La question posée par cette analyse systématique est celle de la tolérance et de l’efficacité des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR comparée à la chimiothérapie chez les patients à mauvais PS. Les auteurs ont retenus les essais thérapeutiques publiés jusqu’en mars 2010 et incluant des patients non antérieurement traités atteints de cancer bronchique non à petites cellules étendu, à PS ≥2, et dont le traitement comportait un inhibiteur de la tyrosine kinase ou une chimiothérapie de troisième génération.  A partir de 328 essais potentiellement intéressants, les auteurs en ont retenus 15 incluant 1425 patients, 330 traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase et 1095 par chimiothérapie.

    Pour une population non sélectionnée les taux de réponses aux inhibiteurs de la tyrosine kinase n’étaient que de 6% contre 13% pour les mono-chimiothérapie qui néanmoins incluaient également souvent également des sujets âgés. Pour les seules études qui n’en incluaient pas, le taux de réponse était de 9%. Les taux de contrôle de la maladie étaient en revanche meilleurs avec les inhibiteurs de la tyrosine kinase, ce qui signifie qu’il y avait plus de stabilisés (mais n'y a-t-il pas un biais quand on sait que les études  dans les quelles les mesures sont faites en RECIST augmentent artificiellement le taux de stabilisés, et que les études les plus récentes sont celles qui utilisent les  inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR et mesurent le plus fréquemment en RECIST!.   

    Chez les 30 malades mutés, le bénéfice était très important avec un taux de réponse et de contrôle de la maladie respectivement à 66 et 90%.

    Quant à la toxicité elle était, de façon attendue, plus élevée chez les patients traités par chimiothérapie. 

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  • Relative Abundance of EGFR Mutations Predicts Benefit From Gefitinib Treatment for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Si les résultats d’une recherche de mutations pour l’EGFR sont répondues positives ou négatives, on sait très bien que toutes les cellules tumorales d’une seule et même tumeur ne sont pas mutées. Le but de ce travail est de démontrer si l’abondance des mutations est ou non corrélée avec les critères cliniques d’activité des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR.

    Les auteurs de ce travail ont utilisé deux méthodes pour détecter les mutations : le séquençage direct, et une autre technique, Scorpion amplification refractory mutation system (ARMS). Ces deux méthodes ont une sensibilité différente : le séquençage a une sensibilité faible, détectant les mutations dont le taux est d’au moins 10% alors que l’ARMS est capable de détecter les échantillons dont le taux est bas de l’ordre de 1%.

    Ainsi le taux de mutations est-il classifié en 3 groupes : ceux dont les deux techniques sont positives sont considérés comme à haut taux de mutations, (groupe H), ceux qui sont positif en ARMS mais négatifs en séquençage sont considérés comme bas  (group L), et ceux qui sont négatifs avec les deux techniques sont de type sauvage (groupe W pour wild-type).

    En outre, l’expression protéique de mutation EGFR est étudiée et quantifiée par immunohistochimie et la recherche de mutations KRAS, BRAF, PI3KCA, et cMET et de translocations ALK est effectuée.

    Au total 100 patients ont été inclus dans cette étude. Il y avait 51 femmes, 77 non-fumeurs, 93 adénocarcinomes ;  l’âge médian état de 55 ans. Des mutations EGFR ont été détectées par les deux techniques dans 51 échantillons (groupe H). Sur les 49 négatifs par séquençage, 18 étaient positifs par ARMS (group L) and 31 négatifs (group W). Il n’y avait pas de différence entre ces 3 groupes concernant le sexe, le tabagisme ou la ligne d’ inhibiteurs de la tyrosine kinase. Les résultats de l’immunohistochimie étaient globalement corrélés. Aucun résultat positif n’a été retrouvé en ce qui concerne KRAS, BRAF, PI3KCA, cMET et ALK chez 10 patients négatifs en séquençage mais positifs en ARMS (le caractère exclusif de ces anomalies aurait pu faire douter des résultats si d’autres mutations avaient été retrouvées).

    Tous les patients ont reçus du gefitinib et il existait une différence de la médiane de survie jusqu'à progression (PFS) significative  entre les 3 groupes : la PFS médiane des patients du groupe H était de 11.3 mois, significativement plus longue que celle du groupe L (6.9 mois) qui elle même était également significativement plus longue que celle du groupe W (2.1 mois).

    De même les taux de réponse étaient dans les 3 groupes significativement différents ( 62.7%, 44.4%, and 16.1%, respectivement, p<0.005).

     

     

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  • Combined treatment of nonsmall cell lung cancer NSCLC stage III with intensity-modulated RT radiotherapy and cetuximab: The NEAR trial.

    1.02
    Revue: Cancer

    Cette étude de phase II qui n’a porté que sur 30 patients conclue à la faisabilité de l’association radiochimiothérapie et cetuximab. Son intérêt est que ces constatations sont faites chez des sujets dont l’âge moyen était 71 ans et qui avaient tous au moins une comorbidité importante.

  • Biomarker Analyses and Final Overall Survival Results From a Phase III, Randomized, Open-Label, First-Line Study of Gefitinib Versus Carboplatin/Paclitaxel in Clinically Selected Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer in Asia (IPASS).

    3
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Les mutations EGFR, Le nombre de copies  de gêne EGFR, et l’expression protéique de l’EGFR sont trois marqueurs distincts de l’activité EGFR utilisés dans les grands essais cliniques mais qui ne sont pas toujours concordants. Le lecteur pourra retrouver la descrition de ces techniques dans la mise au point citée ici antérieurement (Ruppert AM et al Rev Mal Respir. 2011; 28 :565-577, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21549910)

    L’étude de phase III IPASS publiée il y a deux ans dans le N Eng J Med comparait dans une population de patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules enrichie étendus gefitinib et à carboplatine-paclitaxel. Dans cette étude, les mutations EGFR étaient fortement discriminantes puisque le gefitinib permettait d’obtenir une PFS supérieure chez les patients mutés et l’association carboplatine-paclitaxel chez les patients non mutés.

    Cependant, dans une autre étude de phase III, INTEREST, qui comparait taxotere à gefitinib Le nombre de copies  de gêne EGFR n’était pas prédictif.

    Le but du travail présenté ici est de comparer la survie, les auteurs ayant des données plus matures aux trois marqueurs de l’activité de l’EGFR mentionnés ci dessus. Le nombre de patients avec un statut évaluable était de 437 (35.9%) pour les mutations EGFR, 406 (33.4%) pour les nombres de copies et 365 (30%) pour les expressions protéiques.

    Comme pour les résultats précédemment rapportés  les mutations de l’EGFR n’étaient pas prédictifs de survie globale même avec des données plus matures.

    Le nombre de copies était relié à la PFS et à la réponse, mais pas à la survie globale. Toutefois si la PFS était plus longue avec le gefitinib chez les patients qui avaient à la fois un nombre élevé de copie et une mutation, elle était plus courte lorsque ces mêmes patients avaient un nombre élevé de copies mais pas de mutation.

    Enfin en ce qui concerne l’expression protéique, seule la PFS chez les malades positifs traités par gefitinib était supérieure, mais elle ne différait pas chez les négatifs. Ni la réponse ni la survie globale n’étaient influencées par l’expression protéique.

     

     

  • New CT response criteria in non-small cell lung cancer: Proposal and application in EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy.

    2.01
    Revue: Lung Cancer

     

    Les auteurs de ce travail  ont établi leurs critères à partir de 80 dossiers de patients inclus dans un essai de phase II comparant pour des cancers bronchiques non à petites cellules gefitinib et erlotinib.

    Deux modifications des techniques de mesure par rapport au RECIST ont été proposées :

    1. ne pas prendre en compte la cavitation,
    2. ne prendre en compte que la composante solide de la tumeur en fenêtre médiastinale.

    Ensuite, ils ont validé ces critères sur une base de données incluant 75 patients traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. Pour ces deux cohortes les scanners étaient examinés par deux radiologues expérimentés.

    Parmi les 80 premiers patients, 5 avaient une cavitation et 27 du verre dépoli.

    Parmi les 36 patients estimés répondeurs en RECIST, 32 l’étaient également avec les critères proposés, mais 3 et 1 étaient respectivement stables et progressifs.  Parmi les 25 patients estimés stables en RECIST, 9 seulement l’étaient avec les critères proposés, mais 15 et 1 étaient respectivement répondeurs et progressifs. Parmi les 19 patients estimés progressifs en RECIST, 7 seulement l’étaient également avec les critères proposés, mais 1 et 11 étaient respectivement répondeur et stables.

    Il y avait donc beaucoup de modifications de classification, la plus importante étant que les patients classés stables en RECIST étaient souvent répondeurs.

    L’agrément entre les deux radiologues pour ces deux classifications était bon.

    Les patients parmi les 75 du groupe de validation qui avaient une bonne réponse par cette nouvelle technique de mesure avaient une meilleure survie que les autres (18.4 mois vs 8.5 mois, p = .04). En revanche les réponses établies selon le RECIST n'étaient pas associées à une augmentation significative de la survie. (18.4 mois vs 12 mois,  p = .68). Il en était de même pour le taux de contrôle de la maladie. 

  • Erlotinib Accumulation in Brain Metastases from Non-small Cell Lung Cancer: Visualization by Positron Emission Tomography in a Patient Harboring a Mutation in the Epidermal Growth Factor Receptor

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Récemment ont été rapportées plusieurs observations de métastases cérébrales ou méningées de cancers bronchiques non a petites cellules répondant de façon spectaculaire et durable aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR.

    L’observation rapportée ici est celle d’une jeune femme chinoise chez la quelle de multiples métastases cérébrales et une méningite carcinomateuse a fait découvrir un cancer bronchique non a petites cellules. Traitée initialement par de l’erlotinib la patiente évolua vers une réponse presque complète qui était logique puisqu’elle présentait une mutation EGFR sur l’exon19.

    Huit mois plus tard, l’accumulation d’erlotinib au sein des métastases cérébrales a été démontrée par un PET/CT utilisant du [11 C]-erlotinib, selon une technique développée par le groupe au quel appartiennent ces auteurs.

    Cet article apporte des données originales. Il n’explique néanmoins pas tout car la notion de « barrière cérébro-méningée » n’est pas aussi absolue que le disent les auteurs comme le souligne d’ailleurs l’éditorial de David Stewart et Jeremy Erasmus de ce même numéro.

  • The usefulness of mutation-specific antibodies in detecting epidermal growth factor receptor mutations and in predicting response to tyrosine kinase inhibitor therapy in lung adenocarcinoma.

    2.01
    Revue: Lung Cancer

    La recherche de mutations activatrices de l’EGFR et notamment de deux d’entre elles qui représentent plus de 90% des mutations (délétion de l’exon 19 (DEL) et mutation du codon 858 de l’exon 21((L858R)) par séquençage nécessite de l’ADN, prend du temps et est coûteuse.

    Récemment des anticorps monoclonaux spécifiques de ces deux mutations ont été développés. Ils sont utilisables en immunohistochimie, ils permettent un examen beaucoup plus rapide et moins coûteux.

    Cette étude porte sur les échantillons tumoraux de 577 malades japonais opérés d’un adénocarcinome. Le but de ce travail était de comparer la recherche de mutations par biologie moléculaire, à cette recherche par immuno-histochimie et à la réponse aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR.

    Il y avait 135 (23%) DEL et 172 (30%) L858R. Les 270 autres étaient considérés comme wild-type.

    En immunohistochimie il y avait 59 (10%) DEL et 139 (24%) L858R.

    Si on prend l’analyse moléculaire comme gold standard, la sensibilité et la spécificité de l’immuno histochimie sont respectivement de 42,2 et 99,5% pour DEL et 75,6 et 87,8% pour L858R.

    Parmi les 77 patients mutés en biologie moléculaire et traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR, 59 (77%) ont répondu. Parmi les 37 patients non mutés, seulement 5 (14%) ont répondu. En revanche parmi les 55 patients mutés en immunohistochimie, 40 (73%) ont répondu.  Par ailleurs 24 (41%) ont aussi répondu parmi les 59 non mutés en immunohistochimie.

  • Pulmonary toxicity related to systemic treatment of nonsmall cell lung cancer.

    1.02
    Revue: Cancer

    La toxicité pulmonaire des anticancéreux est un sujet difficile. La liste des agents possiblement toxiques régulièrement mise à jour est consultable sur pneumotox (www.pneumotox.com).

    Outre cette connaissance de la longue liste des agents anti-cancéreux que recensent ici les auteurs dans une revue générale très complète, les modalités de prise en charge sont complexes, et ce particulièrement dans le cancer broncho-pulmonaire.  Cette complexité est liée au fait que le poumon du patient traité par anticancéreux est la cible de multiples agressions : complications infectieuses diverses, opportunistes on non, insuffisance cardiaque, lymphangite carcinomateuses, pneumopathies médicamenteuses liées à d’autres agents médicamenteux chez des malades souvent multi-traités, complications de la radiothérapie.

    La démarche diagnostique consiste à évoquer le diagnostic si le malade a reçu un anticancéreux susceptible de donner un tableau compatible, puis à éliminer toutes les autres causes susceptibles de donner le même tableau et c’est là que les examens microbiologiques, la bronchofibroscopie avec lavage alvéolaire, l’échographie cardiaque etc trouvent une place essentielle. 

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  • Treatment of advanced non-small-cell lung cancer: Italian Association of Thoracic Oncology (AIOT) clinical practice guidelines.

    2.01
    Revue: Lung Cancer

    Ces recommandations effectuées par l’Italian Association of Thoracic Oncology reposent sur une analyse très complète de la littérature. Chaque recommandation s’appuie sur une ou plusieurs références classées par niveau de preuve. 

    Étiquette:

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