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Thérapeutique ciblée

  • Cisplatin, Irinotecan, and Bevacizumab for Untreated Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: CALGB 30306, a Phase II Study.

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Cette étude de phase II évalue l’association cisplatine, irinotecan et bevacizumab dans les cancers bronchiques  à petites cellules. Le rationnel en est simple : l’association cisplatine et irinotecan a été comparée à cisplatine et VP16 et son efficacité est voisine (/prev-em-onco/2242, /prev-em-onco/2122). L’action du Bevacizumab a été démontrée dans les cancers bronchiques non à petites cellules et a été déjà étudiée avec un rationnel fort dans les cancers bronchiques à petites cellules (/prev-em-onco/2058). Elle est en cours d’étude dans un essai clinique que coordonne pour l’IFCT Jean-Louis Pujol (http://www.ifct.fr).

    Les patients recevaient 30 mg/m2 de cisplatine et 65 mg/m2 d’irinotecan à J1 et 8 et bevacizumab 15 mg/kg à J1 (J1=J22).

    L’objectif principal était le taux de survie à 1 an >50%. L’étude part de 72 patients, 4 n’ont reçu aucun traitement et les résultats sont présentés sur 68 patients pour la toxicité et 64 pour l’efficacité (4 inéligibles) :

     

     

    N

    Réponses complètes (%)

    3 (5)

    Réponses partielles (%)

    45 (70)

    PFS médiane (mois)

    7

    Médiane de survie (mois)

    11,6

    Survie à 1 an (%)

    43,8

    Toxicité hématologique de grade 3 (%)

    18 (26)

    Toxicité hématologique de grade 4 (%)

    7 (10)

    Toxicité non hématologique de grade 3 (%)

    24 (35)

    Toxicité non hématologique de grade 4 (%)

    5 (7)

    Il y a eu 3 décès mentionnés comme toxiques (insuffisance cardiaque congestive, pneumopathie, et accident vasculaire cérébral). Il n’y a eu que des hémoptysies dont le grade n’excédait pas 2.  

    Bien que la toxicité soit acceptable, l’objectif principal n’étant pas atteint, le passage en phase III n’est pas prévu. 

  • Clustered Genomic Alterations in Chromosome 7p Dictate Outcomes and Targeted Treatment Responses of Lung Adenocarcinoma With EGFR-Activating Mutations.

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Pourquoi seulement 70% de réponses aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR chez les patients présentant une mutation ? C’est la question que posent les auteurs dans ce travail qui est conduit en 3 parties :

    1. caractérisation des différences moléculaires entre les tumeurs qui présentent une mutation activatrice et les non mutées. Les auteurs mettent en évidence des aberrations génétiques sur le chromosome 7p. Ils pensent que celles-ci sont importantes et choisissent 6 gènes représentatifs.
    2. Un groupe de 114 patients ayant un adénocarcinome broncho-pulmonaire est ensuite étudié pour rechercher ces altérations sur ces 6 gènes du chromosome 7p et déterminer s’il existe une corrélation avec la survie chez les mutés et les non mutés.
    3. Enfin à partir de tumeurs réséquées chez des patients présentant un adénocarcinome et une mutation activatrice et traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR (erlotinib ou gefitinib) des corrélations entre ces anomalies et la réponse aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR ont été recherchées.

    Cette étude montre que le chromosome 7p contient des informations susceptibles d’expliquer pourquoi la réponse aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR chez les patients mutés est hétérogène : non seulement l’étude de ces 6 gènes représentatifs permet de fournir des éléments pronostiques chez les mutés (et pas chez les non mutés) mais également prédictifs de la réponse à l’erlotinib ou au gefitinib. 

  • EGFR inhibitors with concurrent thoracic radiation therapy for locally advanced non-small cell lung cancer.

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Cette mise au point récapitule  les données de la littérature sur l’association de la radiothérapie aux inhibiteurs de l’EGFR.

    Cette association parait logique pour plusieurs raisons théoriques basées sur des études in vitro que détaillent les auteurs. 

    Sept études ont évalué la faisabilité de l’association de l’erlotinib ou du gefitinib à la radiothérapie pour le traitement des stades III non résécables. Comme nous l’avions souligné dans des analyses récentes (/prev-em-onco/2104, http://site35.elsevier.nfrance.com/?q=node/2082) ces études portent sur de petits nombre de patients et objectivent pour certaines d’entre elles une toxicité importante. L’association de l’erlotinib ou du gefitinib à la radiothérapie doit rester du domaine de le recherche clinique.

    Bien que seulement trois études aient évalué l’association de cetuximab et de radiothérapie les données disponibles sont beaucoup plus encouragentes.  Les études randomisées du RTOG et du CALGB citées en abstract dans cet article et qui sont maintenant publiées et analysées sur ce site   (/prev-em-onco/2138, /prev-em-onco/2243) montrent que cette association est probablement très intéressante et justifient une recherche clinique active, telle que celle menée en France par l’IFCT (Intergroupe Francophone de Cancérologie pulmonaire) 

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  • Prediction of response to targeted therapies in lung cancer using dynamic imaging: still far from clinical implementation.

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Nous avions commenté l'étude de Zander et al (/prev-em-onco/2060) à la quelle se référent ces auteurs  en mai dernier. Cette étude démontrait que les TEP-FDG itératives prédisaient la réponse aux  inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR. Nous avions souligné que, si les résultats de cette étude étaient intéressants, ceux-ci n’incitaient nullement à se passer de la recherche de mutations de l'EGFR beaucoup plus plus pertinente et moins couteuse  pour déceler chez un groupe de patients ceux qui vont bénéficier ou ceux qui ne vont pas bénéficier de la prescription d’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR.

    La question intéressante est en effet celle de la prévision de ceux qui bénéficierons et de ceux qui ne bénéficierons pas des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR chez les non mutés.

    C’est ce que suggèrent les auteurs de ce commentaire en proposant que des malades non mutés soient randomisés en seconde ligne entre inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR et chimiothérapie et soumis aux TEP-FDG multiples selon le schéma de Zander et al pour savoir si cet examen est réellement spécifiquement prédictif de la réponse (et dans ce cas il serait très utile chez les non mutés) ou si les résultats des TEP-FDG sont simplement corrélés au statut EGFR, ce qui serait nettement moins intéressant . 

  • Chemotherapy and targeted therapies for unresectable malignant mesothelioma.

    2.01
    Revue: Lung Cancer

    Cet article est une excellente mise au point sur le traitement du mésothéliome qui passe en revue, non seulement les principales chimiothérapies disponibles, mais l’ensemble des thérapeutiques nouvelles en cours de développement dans cette indication. Les essais cliniques récents ou en cours dans le monde sont cités et décrits …. Un article de référence à garder près de soi. 

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  • A phase II, multicenter, open-label randomized study of motesanib or bevacizumab in combination with paclitaxel and carboplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer.

    3
    Revue: Annals of Oncology

    L’association de bevacizumab, carboplatine et taxol a démontré son activité (Sandler et al N Engl J Med 2006;355:2542-50) et constitue maintenant une association de référence pour le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes. Le Motesanib est une petite molécule antagoniste des VEGF récepteurs et administrée par voie orale qui a montré dans cette indication des résultats intéressants.

    Il était logique de comparer ces deux agents anti-vasculaires en association avec carboplatine (AUC6) et taxol (200mg/M2). C’est ce qui a été fait dans cette étude de phase II randomisée à la quelle 64 centres ont participé et dont l’objectif principal était le taux de réponse. Les patients (n = 186) recevaient en première ligne :

    • soit motesanib 125 mg/j (A)
    • soit motesanib 75 mg 2 fois/jour pendant 5 jours puis 2 jours de repos, par périodes de 7 jours (B)
    • soit Bevacizumab 15 mg/m2 toutes les 3 semaines (C)

    Les taux de réponse   (30, 23 et 37%) ne différaient pas de façon significative entre les bras A et C et B et C de même que les durées de réponse, les temps jusqu’à progression et survie globale (14, 12,8 et 14 mois).

    Les taux d’effets adverses ≥3  ont été en revanche plus élevés dans les bras motesanib que dans le bras bevacizumab, carboplatine et taxol.

    Une étude de phase III qui compare carboplatine et taxol et motesanib vs carboplatine et taxol et placebo est ouverte MONET1 (MOtesanib NSCLC Efficacy and Tolerability Study) (http://www.clinicaltrials.gov)

  • A Randomized Phase II Trial of First-Line Treatment with Gemcitabine, Erlotinib, or Gemcitabine and Erlotinib in Elderly Patients (Age ≥70 Years) with Stage IIIB/IV Non-small Cell Lung Cancer.

    0
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cette étude prospective de phase II randomisée a voulu définir la survie jusqu'à progression (PFS) à 6 mois de la gemcitabine, de l’erlotinib ou des deux chez 160 patients de 70 ans ou plus de PS 0-2 (plus d’un quart avaient un PS 2) atteints de cancer bronchique non à petites cellules étendus.

    La PFS médiane était respectivement de 3,7, 2,8 et 4,1 mois et à 6 mois de 22, 24 et 25%.  La médiane de survie globale était de 6,8, 5,8  et 5,6 mois.

    Quand cette étude a débutée, le rôle prédictif des mutations EGFR n’était pas connu.

     

  • . Prognostic significance of angiogenesis and angiogenic growth factors in nonsmall cell lung cancer.

    1.02
    Revue: Cancer

    Fautes de marqueurs prédictifs, on ne sait pas aujourd’hui quels sont les malades aux quels profitent les inhibiteurs de l’angiogenèse.  

    Cet article une revue générale très complète de tous les marqueurs de l’angiogenèse qui ont été étudiés dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Aucun d’entre eux pour l’instant n’a été démontré comme prédictif ou pronostique mais de nombreuses études sont en cours. L’auteur insiste à juste titre sur l’intérêt d’une recherche clinique active, passant par de grandes  études prospectives du type BATTLE (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01248247?term=battle&rank=3) puis par la confirmation prospective de l’intérêt des marqueurs éventuellement découverts. 

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  • Clinical Features and Outcome of Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring BRAF Mutations.

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le développement de nouveaux inhibiteurs de BRAF muté suscite un grand intérêt et cette étude rétrospective multicentrique italienne cherche à chiffrer le nombre de patients mutés et à définir les corrélations cliniques sur une série de 1046 patients opérés entre 1996 et 2006 (739 adénocarcinomes et 307 épidermoïdes).  Trente sept mutations (dont la majorité de V600E) ont été observées dont une seulement parmi les épidermoïdes, ce qui représente un taux global de mutations de 3,5% et de 4,9% dans les adénocarcinomes. Ces mutations V600E étaient plus fréquentes chez les femmes (8,6%), chez les non fumeurs (5,1%).

    Des recherches de mutations EGFR et KRAS ont été également effectuées : toutes les tumeurs BRAF mutées étaient négatives pour KRAS, mais 2 tumeurs présentaient aussi une mutation activatrice de l’EGFR.

    Le suivi a pu être obtenu chez 331 patients présentant un adénocarcinome :

    • les patients avec une mutation V600E avaient une DFS et une survie significativement plus courte (15,2 vs 52,1 mois, p<0,001 et 29,3 vs 72,4 mois,  p<0,001),
    • alors que pour les patients qui présentaient une mutation non V600E, il n’y avait pas de différence significative de même quand les sous groupes de mutations V600E ou nonV600E étaient analysés ensemble.
  • 2011 Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer.

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Cette actualisation des précédentes recommandations de l’ASCO de 2009 concernant le traitement des cancers bronchiques non a petites cellules de stade IV porte sur la « Switch maintenance » qui, après une analyse complète de la littérature,  est reconnue comme une possiblilité pour les patients répondeurs ou stables à 4 cycles : un traitement immédiat par une autre monothérapie telle que le pemetrexed pour les non-épidermoïdes ou le docetaxel ou l’erlotinib chez tous est donc considérée comme une possibilité, la maintenance vraie n’étant pas pour les auteurs de ces recommandations suffisamment validée.
     

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