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Thérapeutique ciblée

  • Dual IHC and FISH Testing for ALK Gene Rearrangement in Lung Adenocarcinomas in a Routine Practice: A French Study.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Pendant un an, 441 échantillons d’adénocarcinomes ont été reçus à la plateforme de génétique moléculaire de Grenoble et testés pour EGFR, KRAS et immunohistochimie pour la protéine ALK. Lorsque l’immunohistochimie était positive ou lorsque les tumeurs étaient EGFR et KRAS négatives les biopsies étaient examinées par FISH pour rechercher un réarrangement ALK.

    Au total 29/441 cas étaient positifs en immunohistochimie dont 27 à +++.

    Pour les 100 cas analysés en immunohistochimie et FISH les résultats ont été les suivants :

     

    IHC

     

    N

    FISH

    Positive

    Négative

    Ininterprétable

    21

    60

    19

    Positive

    27

    19

    1

    7

    Douteuse

    2

    2

    0

    0

    Négative

    71

    0

    59

    12

    Les auteurs pour leur calcul de sensibilité et spécificité,  font  abstraction des 19 cas ininterprétables, ce qui semble discutable. Même dans ces condition, le fait qu’il y ait un faux positif  et pas de faux négatif, fait calculer  un chiffre de sensibilité de 100% et de spécificité de 98,3%.

    Il est néanmoins possible qu’il y en ait d’autres faux positifs parmi les immunohistochimie positives puisqu’il y a 7 FISH ininterprétables parmi les 29 immunohistochimies positives.

    La question qu’on peut se poser est : quelle est la réponse de ce patient ou de ces patients faux positifs au crizotinib ?  Si la sensibilité au crizotinib est comparable à celle des patients dont la tumeur présente un réarrangement ALK, la conséquence clinique est très importante puisqu’elle signifie qu’on pourrait prescrire demain du crizotinib sur les seules données de l’immunomarquage. Dans le cas contraire, la notion de réarrangement doit de notre point de vue rester exigée.

  • PET imaging of patients with non-small cell lung cancer employing an EGF receptor targeting drug as tracer.

    0
    Revue: British Journal of Cancer

    Les auteurs de ce travail avaient déjà publié de premiers résultats de l’exploration chez la souris par une TEP à l’erlotinib marqué (C-erlotinib). Ils rapportent ici leurs premiers résultats chez l’homme.

    Treize patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules ont été inclus avant de recevoir un traitement de deuxième ligne par erlotinib. Ils étaient explorés par TEP au C-erlotinib et par TEP-FDG. Tous avaient un scanner injecté et un TEP-FDG à 12 semaines pour apprécier la réponse.

    Parmi ces 13 patients, 5 étaient stables sous traitement, 4 ont progressé et 4 sont décédés.

    Quatre des 13 patients accumulaient le11C-erlotinib souvent de façon hétérogène dans un ou plusieurs sites et parfois dans des ganglions qui ne fixaient pas le FDG.

    Ce travail intéressant mais très préliminaire ne permet aucune conclusion. Il est dommage que cette étude n’ait pas inclus des patients répondeurs et qu’on ne puisse disposer de la notion de mutation du gène de l’EGFR.

  • Implementing multiplexed genotyping of non-small-cell lung cancers into routine clinical practice.

    2.01
    Revue: Annals of Oncology

    Cet important travail nord-américain est basé sur l’utilisation d’un test, le SnaPshot, susceptble de rechercher plus de 50 mutations sur 14 gènes clés dans le cancer. Cette technique, utilisée en routine par cette équipe depuis 2009, leur a permis de tester 589 patients. Ces patients leur ont été adressés sans que les critères de choix ne soient très précis parmi 1016 qui présentaient dans le même temps un cancer bronchique non à petites cellules. Dans 552 échantillons tumoraux provenant de 546 patients l’examen anatomo-pathologique permit de considérer que le matériel était adequat.

    L’âge médian était de 64 ans, il y avait 58% de femmes, 92% de patients de race blanche, 24% étaient non fumeurs, et 81% des tumeurs correspondaient à des adénocarcinomes ce qui montre qu’une certaine sélection avait été réalisée par les cliniciens.

    La répartition par stades était la suivante : Stades I : 31%, stades II : 6%, stades III : 20% et stades IV : 44%. 

    Des mutations d’au moins un gène ou une translocation ALK ont été identifiées dans 282 (51%) échantillons. Il y avait notamment 13% de mutations EGFR, 24% de RAS, 5% de translocations ALK, 1% de BRAF, 4% de TP53, 2% de PIK3CA et de béta-caténine et 2 HER2 et 1 IDH1, ces deux dernières mutations n’ayant été recherchées que chez les 100 derniers patients.

    Un certain nombre de corrélations cliniques ont été faites, dont certaines étaient attendues. Elles sont indiquées sur le tableau ci-dessous  :

     

     

     

    EGFR

    Femmes, asiatiques, adénocarcinomes

     

    Tabac bas

    <0,001

    KRAS

    Race blanche,

    0,02

    Adénocarcinomes

    0,004

    Stades précoces

    0,002

    Tabac élevé

    <0,001

    ALK

    Age jeune

    <0,001

    Stade avancé

    0,06

    Tabac

    <0,001

    PIK3CA

    Epidermoïdes

    0,003

    Beta-caténine

    Tabac

    0,03

    La médiane de survie était de 21,7 mois, plus basse chez les KRAS mutés (16,4 mois) et plus élevés chez les EGFR mutés (34,3 mois).

    De façon très intéressante, parmi les 170 patients porteurs de mutations ou de translocations ALK, 64 (37%) ont été inclus dans des essais cliniques dont 48 étaient en relation avec le génotype

  • Erlotinib in metastatic bronchopulmonary mucoepidermoid carcinoma.

    0
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cette courte observation est celle d’un homme chinois de 35 ans qui a présenté une volumneuse tumeur à présentation médiastinale sans extension ganglionnaire ni à distance étiquetée carcinome mucoépidermoïde. Il a été opéré et a reçu une radiothérapie adjuvante. Très vite une récidive survint avec atteinte péricardique, pleurale et splénique. Il reçut alors un traitement par erlotinib au quel il répondit très vite avant de mourir subitement d’un arret cardiaque 8 semaines plus tard.

    Rétrospectivement la recherche de mutation a été négative.

    C’est là, nous disent les auteurs, la troisième observation de carcinomes mucoépidermoïdes répondant aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR bien que non mutés.

  • Polypharmacy in elderly patients with cancer: clinical implications and management.

    1.02
    Revue: Lancet oncology

    La proportion, parmi les nouveaux patients  atteints de cancer,  de patients âgés ne cesse de s’accroitre et comme ces derniers sont fréquemment atteints de plusieurs comorbidités traitées parallélement, le problème des polymédications de ces patients interférant possiblement avec les traitements du cancer prend une importance croissante, les études publiées montrant que les malades âgés prennent régulièrement en moyenne 5 à 9 médicaments.

    Les interactions médicamenteuses sont passées en revue, dont quelques unes concernant les principaux anticancéreux utilisés pour le traitement des cancer broncho-pulmonaire, sont rapportées à titre d’exemple sur le tableau ci-dessous:

    Anticancéreux

    Possible interaction avec

    Conséquence de l’interaction

    Recommandation

    Carboplatine

    Warfarine

    Augmentation de l’effet anticoagulant

    Surveiller l’INR

    Cisplatine

    Phenitoine

    Diminution d’activité de la phenitoine

    Dose la phenitoine ou changer d’anti-épileptique

    Erlotinib

    Carbamazepine, primidone, phenytoine.

    Diminue l’activité de l’erlotinib

    Si modification des tts associés impossible, augmenter avec prudence les doses d’erlotinib

    Ciprofloxacine

    Augmentation de la toxicité de l’erlotinib

    Réduction des doses d’erlotinib

    Etoposide

    Warfarine

    Augmentation de l’effet anticoagulant

    Surveiller l’INR

    Gefitinib

    Carbamazepine, primidone, phenytoine.

    Diminue l’activité du gefitinib

    Si modification des tts associés impossible, augmenter avec prudence les doses de gefitinib

    Warfarine

    Augmentation de l’effet anticoagulant

    Surveiller l’INR

    Gemcitabine

    Paclitaxel

    Warfarine

    Augmentation de l’effet anticoagulant

    Surveiller l’INR

    Les couts importants de ces interactions thérapeutiques sont envisagés. Un certain nombre de conseils pratiques sont donnés dans cette excellente et très complète mise au point.

    Étiquette:
  • Asymptomatic Profound Sinus Bradycardia (Heart Rate ≤45) in Non-small Cell Lung Cancer Patients Treated with Crizotinib.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les auteurs rapportent trois cas de bradycardie sinusale asymptomatique chez des patients traités par crizotinib :

    • la première patiente, âgée de 32 ans, avait un rythme normal avant la mise en œuvre du traitement et développa dans les 2 semaines une bradycadie à 45. Comme elle répondait au traitement et était asymptomatique le traitement a été prolongé sans problème durant 6 mois.
    • La deuxième est une malade de 80 ans. Avant tout traitement son rythme était à 71 et son espace PR à 209ms. A J1 du traitement son rythme était à 67 et son espace PR à 230ms. Son traitement a été poursuivi 14 mois sans que l’espace PR ne dépasse 217, avec une bradycardie toujours asymptomatique <45.
    • Le troisième est un homme de 50 ans qui développa aussi à J1 du traitement une bradycardie de 54 à 62 puis <45. Il restait asymptomatique avec un PSO à 12 mois.

     

  • Randomized Phase II Study of Erlotinib in Combination With Placebo or R1507, a Monoclonal Antibody to Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor, for Advanced-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer.

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Nous savons tous que les patients qui ont été sensibles à l’erlotinib développent toujours secondairement une résistance et l’un des mécanismes de résistance décrit est l’activation de la voie de l’insulin-like growth factor-1 receptor (IGF- 1R). Par ailleurs, plusieurs études ont montré une interaction entre IGF-1R et EGFR, l’activation de la voie de l’IGF-1R étant considérée comme une conséquence de l’inhibition de l’EGFR sur des lignées cellulaire de cancers bronchiques non à petites cellules.

    Le R1507 est un anticorps monoclonal contre l’IGFR-1R dont la combinaison avec l’erlotinib a été testée avec succès sur des modèles précliniques et dont l’administration en monothérapie toutes les semaines ou toutes les 3 semaines a été démontrée comme bien tolérée en phase I. Cette étude de phase II multicentrique et internationale était donc logique.

    Elle a été menée chez des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules ayant progressé après une ou deux lignes de chimiothérapie. L’erlotinib était donné à la dose usuelle de 150 mg/m2. Le R1507 était administré à 9 mg/kg/sem (n=58) ou 16 mg/kg toutes les 3 semaines (n=57) par voie intraveineuse. Ces deux modes d’administration étaient comparés à l’association de l’erlotinib aux mêmes doses et d’un placebo (n=57).

    Les caractéristiques des patients étaient les mêmes dans les 3 groupes. Les effets adverses de grade 3/4 sont survenus chez  37%, 44%, and 48% des patients recevant respectivement un placebo, du R1507 hebdomadaire, et toutes les 3 semaines.

    L’efficacité est reportée ci-dessous :

     

    Erlo + Placebo

    Erlo + R1507 hedo

    Erlo + R1507 toutes les 3 semaines

    Taux de réponse (%)

    8,8

    8 ,8

    7

    Taux de stabilité (%)

    40

    40

    49

    Taux de PFS à 12 sem (%)

    41

    42

    45

    Survie médiane (mois)

    8,1

    8,1

    12,1

    La recherche de mutations KRAS a été réalisée sur 132 échantillons et EGFR sur 126. Aucune  PFS n’atteignait 12 semaines chez les patients KRAS mutés quand ils ne recevaient que de l’erlotinib alors que 27% des patients traités par l’association avaient une PFS ≥12 semaines.

    Seulement 6 patients avaient une mutation EGFR et ce chiffre est trop bas pour autoriser des comparaisons.

    Cette étude illustre, comme beaucoup d’autres, la nécessité de cibler réellement les patients dans les études cliniques dont le but est justement d’explorer l’action d’une thérapie ciblée.

  • Predicting and managing the risk of pulmonary haemorrhage in patients with NSCLC treated with bevacizumab: a consensus report from a panel of experts.

    1.02
    Revue: Annals of Oncology

    Cet article sur le risque hémoptoïque du bevacizumab est issu d’un consensus d’experts internationaux parmi les quels la France était représentée par Fabrice Barlési sur ce sujet. Un certain nombre de points essentiels s’en dégagent :

    • les hémotysies surviennent dans un grand nombre de cas au cours de l’évolution des cancers bronchiques non à petites cellules. Peu de données sont disponibles sur l’incidence des hémoptysies chez les patients non traités : dans une série rétrospective ancienne portant sur près de 900 patients elle serait de l’ordre de 16% et celle des hémoptysies fatales de 3,3%.
    • La physiopathologie est complexe et mal connue.
    • Dans la première étude de phase II les hémoptysies mettant la vie en danger sont survenues dans 6/67 cas (9%) et 4 ont été fatales : 6 patients avaient des tumeurs centrales proches des gros vaisseaux, 5 des cavitations ou de la nécrose et 4 un cancer épidermoïde. En revanche les non épidermoïdes n’avaient qu’une petite augmentation du risque d’hémotysie de grade ≥3.
    • Dans toutes les études ultérieures portant sur de grands nombres de patients, dans les quelles l’histologie épidermoïde et l’antécédent d’hémoptysie (>2,5 ml par épisode) étaient des contre-indications, le risque d’ hémoptysies notamment fatales est resté comparable à ce qui est observé habituellement (cf tableau ci-dessous). 
    • Les critéres tels que la cavitation ou le caractère central de la tumeur n’ont pas été clairement démontrés comme prédictifs d’hémoptysies.
    • L’infiltration des gros vaisseaux ou des vaisseaux bronchiques sont prédictifs mais on manque de critères précis et reproductibles.

     

    ECOG 4599

    AVAIL

    SAIL

    ARIES

    Dose de bévacizumab

    15 mg/kg

    7,5 mg/kg

    15 mg/kg

    7,5-15 mg/kg

    -

    Nombre traités par bevacizumab

    427

    330

    427

    2212

    1489

    Hémoptysies de grade ≥3 (%)

    8 (1,9)

    5 (1,5)

    8 (1,9)

    15 (0,7

    13 (0,9)

    Hémotysies fatales (%)

    5 (1,2)

    4 (1,2)

    5 (1,2)

    8 (0,4)

    4 (0 ,3)

     

    Étiquette:
  • Activity of Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with Non-small Cell Lung Cancer Harboring Rare Epidermal Growth Factor Receptor Mutations.

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

     

    Dans cette étude rétrospective monocentrique italienne, menée entre 2006 et 2010, une recherche de mutations a été réalisée dans 681cas de cancers bronchiques non à petites cellules : 99 présentaient une mutation (14,5%). Des mutations classiques sur les exons 19 et 21 étaient retrouvées dans 81 cas tandis que 18 cas présentaient des mutations rares. Il s’agissait de mutations sur les exons 18 et 20 ou de mutations inhabituelles sur les exons 19 et 21. Dix d’entre eux  ont été traités par gefitinib ou erlotinib ce qui rend cette étude particulièrement intéressante.

    • Sur l’exon 18 :
      • Une double mutation E709A et G719C sur l’exon 18 a été observée chez une femme de 80 ans qui a été traitée par erlotinib avec succès. Une observation identique a été rapportée dans la littérature.
      • Une mutation G719S a été observée chez une femme de 50 ans et traitée en deuxième ligne par erlotinib. Ce traitement a entrainé une réponse partielle pulmonaire, une stabilisation cérébrale et une progression sur une lésion osseuse et ganglionnaire. Dans la littérature 1/3 réponse a été observée.
    • Sur l’exon 19 : la mutation  del I744_K745insKIPVAI a été trouvée chez une femme de 36 ans qui en deuxième ligne a reçu de l’erlotinib avec une amélioration des symptômes et une courte réponse partielle. Une progression est notée dans la littérature.
    • Sur l’exon 20 : trois mutations rares ont été observées   (S784F, S768_V769insVAS et  770_771insVDSVDNP) : aucune sensibilité au gefitinib n’a été observée.
    • Sur l’exon 21 :
      • Des mutations L861R, L861Q, L862V ont été notées toutes trois associées à une résistance à l’erlotinib ou au gefitinib.
      • Une double mutation L858R+H870R a été détectée également progressive sous erlotinib. Dans la littérature une réponse sur des métastases méningées a été décrite. 
  • Phase II Study of Cediranib in Patients with Malignant Pleural Mesothelioma: SWOG S0509.

    0
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Sur modèles précliniques le VEGF et ses récepteurs sont fortement exprimés et le cediranib est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase  de VEGFR 1 à 3.

    Cette étude prospective de phase II a pour objectif primaire d’évaluer la réponse en deuxième ligne après chimiothérapie à base de cisplatine et comme objectif secondaire la survie globale et la toxicité. Le cediranib était administré par voie orale à la dose de 45 mg/jour jusqu’à progression.

    Un total de 47 patients ont été traités en deuxième ligne.  Quatre réponses objectives ont été observées et 16 stabilisations. La médiane de survie était de 9,5 mois et la PFS médiane de 2, 56 mois. L’hypertension (70%), avec 15 grades 3 et 1 grade 4,  la fatigue et la diarrhée ont été les principaux (64%) effets secondaires observés.

    Au total, l’activité du cediranib dans le mésothéliome en deuxième ligne est modeste. 

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