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Thérapeutique ciblée

  • Traitement néoadjuvant du cancer du poumon : le retour.

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cet article a été rédigé à l’issue d’un workshop organisé par la FDA et l’IASLC qui a réuni un certain nombre d’experts pour faire le point sur le traitement néoadjuvant du cancer broncho-pulmonaire. Le lecteur trouvera là une revue de la littérature très complète qui rappelle un certain nombre de points très classiques et qui ouvre aussi de nouvelles perspectives :

    Rappel des données importantes de la littérature :

    • La chimiothérapie néoadjuvante à base de platine augmente significativement la survie comme la chimiothérapie adjuvante et le bénéfice de ces deux traitements est comparable. 
    • Quatre cycles sont en général administrés. 
    • Aucune donnée sur le remplacement du cisplatine par le carboplatine n’est disponible. 
    • Aucune étude n’a démontré que la chimiothérapie néoadjuvante permet d’augmenter la résécabilité ou d’effectuer une intervention moins étendue. 
    • La radiochimiothérapie néoadjuvante n’augmente ni le taux de réponse, ni la survie mais augmente la toxicité.

    Ouverture de nouvelles perspectives :

    • Les auteurs récapitulent les avantages de ce traitement en les actualisant :
      • L’action précoce sur les micrométastases, son intérêt pour apprécier plus tôt la sensibilité au traitement, la supériorité de la compliance au traitement néoadjuvant sur la compliance au traitement adjuvant sont des points fréquemment mis en avant.
      • D’autres points moins fréquemment soulignés sont énumérés tels que :
        • L’intérêt pour apprécier précocement la résistance à un traitement et donc ne pas continuer un traitement inutile.
        • L’obtention possible d’une réponse complète histologique qui, dans la mesure où elle est prédictive de la survie, peut permettre, si elle est prise comme critère de jugement,  de raccourcir la durée des essais cliniques. 
        • Le délai qui précède la chirurgie peut être un moment privilégié pour obtenir un sevrage tabagique dont on sait l’impact sur les complications post-opératoires. 
        • Le traitement  néoadjuvant  permet un temps d’observation  supplémentaire pour déceler les métastases précoces et certaines comorbidités pouvant rendre la chirurgie inutile ou dangereuse. 
      • L’avènement des nouveaux traitements ouvre beaucoup de nouvelles perspectives :
        • L’immunothérapie a déjà été étudiée dans étude pilote dont les premiers résultats ont été publiés récemment.  Cette étude  incluait 21 malades atteints de cancers de stades précoces (cliquer ici). Les premiers résultats d’une étude menée chez 14 patients ont été également rapportés cette année.
        • En ce qui concerne l’utilisation néoadjuvante des thérapies ciblées, on ne dispose pour l’instant que de cas cliniques qui montrent la faisabilité de cette approche. Le Lung Cancer Mutation Consortium a proposé  l’étude “PROMISE umbrella trial”  pour rechercher des drivers oncogéniques chez les patients qui ont un cancer bronchique non à petites cellules résécable  et guider un traitement néoadjuvant.   
        • Plus encore que pour la chimiothérapie les réponses sont mal évaluées par le scanner. Elles pourraient l’être mieux par la TEP-FDG mais aucun critère de réponse n’est actuellement validé. 
        • De nouveaux critères de jugement doivent être utilisés dans ces études : ce sont principalement la réponse histologique complète (aucun tissu tumoral résiduel) ou la réponse histologique majeure (moins de 10% de cellules malignes résiduelles). D’autres critères histologiques (fibrose, pourcentage de nécrose, néovascularisation, infiltration lymphocytaire, etc) doivent être explorés. Dans la mesure où ces critères seraient prédictifs de la survie, ils permettraient de raccourcir énormément les essais cliniques explorant les nouveaux agents en péri-opératoire. 

    Certains ont prédit il y a 10 ans la fin de la chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du poumo et on peut constater qu’ils se sont lourdement trompés. Au contraire, le traitement néoadjuvant dans lequel beaucoup en France se sont impliqués autour d’Alain Depierre depuis 30 ans, connait un considérable et passionnant regain d’intérêt. Ceux qui n’en sont pas encore convaincus doivent lire cet article. 

     

  • Dans l’étude FLAURA, l’activité cérébrale de l’osimertinib est supérieure à celle des inhibiteurs de la tyrosine kinase de première génération

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Il y a quelques mois, nous commentions sue ce site un article sur l’efficacité cérébrale de l’osimertinib dans l ‘étude AURA 3. Cette étude,menée chez des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé avec une mutation activatrice de l'EGFR, en progression après une ligne d’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR et présentant une mutation de résistance T 790 M, comparait sur un mode 2/1 l’osimertinib à 80 mg une fois par jour à une chimiothérapie par cisplatine ou carboplatine et pemetrexed.  Les taux de réponses cérébrales en relecture centralisée étaient plus que doublés sous osimertinib et la durée médiane de survie sans progression cérébrale était de 11,7 mois chez les patients traités par osimertinib alors qu’elle n’était que de 5,6 mois pour ceux traités par chimiothérapie. De plus, moins de progressions cérébrales ont été découvertes dans le groupe des patients traités par  osimertinib que dans le groupe des patients traités par chimiothérapie. Cette étude démontrait donc non seulement l’efficacité supérieure à la chimiothérapie de l’osimertinib sur les métastases cérébrales mais aussi sur le taux d’apparition des métastases cérébrales (cliquer ici)

    Mais quand est-il dans l’étude FLAURA qui compare l’osimertinib à un inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération, gefitinib ou erlotinib en première ligne  (cliquer ici) ? C’est à cette question que répond cet article :

    Parmi les 556 patients inclus dans l’étude FLAURA,  200 (36%) ont un scanner cérébral initial qui permet une relecture centralisée indépendante des données cliniques ;

    -      106 dans le bras osimertinib dont 45 n’ont pas de métastase cérébrale et 61 en ont :

    o  39 sont non mesurables,

    o  et 22 ont au moins une métastase mesurable constituant les lésions cibles. 

    -      Et 94 dans le bras standard, dont 27 n’ont pas de métastase cérébrale et 67 en ont :

    o  48 sont non mesurables,

    o  Et 19 ont au moins une métastase mesurable. 

    Ainsi ont été constitués deux groupes de patients :

    • Les 128 patients qui ont des métastases cérébrales mesurables et non mesurables appelés cFAS, (CNS full-analysis set),
    • Et les 41 patients qui ont au moins une métastase cérébrale mesurable appelés cEFR (CNS evaluable-for-response)  

    Pour l’ensemble des patients qui avaient des métastases cérébrales (cFAS)

    -      la survie sans progression cérébrale était non atteinte sous osimertinib vs 13,9 mois dans le bras standard (HR 0,48 ; 95% CI : 0,26-0,86 ; p =0,014). Les taux de survie sans progression cérébrale à 12 et 18 mois étaient respectivement à 77 et 58% dans le bras osimertinib et 56 et 40% dans le bras standard. 

    -      Et les taux de réponses cérébrales étaient de 66% sous osimertinib versus 43% sous traitement standard. 

    Pour les malades qui n’avaient que des métastases cérébrales mesurables (cEFR),

    les taux de réponses cérébrales étaient de 91% (dont 23% de réponses complètes) dans le bras osimertinib vs 68% (dont aucune réponse complète) dans le bras standard.  Ces bénéfices étaient observés indépendamment de l’administration d’une radiothérapie). 

    Enfin, dans le bras osimertinib il y avait moins de patients qui, à la date de point, présentaient des lésions cérébrales. 

    Cette étude montre donc une activité supérieure de l’osimertinib sur les métastases cérébrales des patients qui ont une mutation activatrice de l'EGFR et qui sont traités en première ligne par osimertinib plutôt que par un inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération. 

  • SELECT : un nouvel essai de phase II explorant l’administration d’un traitement adjuvant par erlotinib chez les patients présentant une mutation activatrice de l'EGFR

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le traitement adjuvant des malades opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules présentant une mutation activatrice de l'EGFR est toujours l’objet d’une active recherche clinique : après  les résultats de l’étude de phase III RADIANT (cliquer ici) qui avait démontré dans une étude de sous groupe menée chez 161 patients une importante augmentation de la survie sans maladie avec un HR à 0,60 (95% CI : 0,36-0,97), résultat cependant négatif du fait du choix initial d’utiliser une méthode séquentielle hiérarchique, nous avons commenté deux études prospectives menées en Chine exclusivement chez des malades présentant une mutation activatrice de l'EGFR  :

    • Une étude randomisée de phase III , comparant une chimiothérapie adjuvante par cisplatine et vinorelbine au gefitinib, l’essai  ADJUVANT/CTONG1104 (cliquer ici) qui  montrait une augmentation significative de la survie sans maladie sous gefitinib mais les 2/3 des patients  présentaient un cancer de stade IIIA  et dans une  analyse de sous-groupes,  le bénéfice n’était significatif que pour les N2. 
    • Et une étude randomisée de phase II, l’étude EVAN comparant, chez des patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA cette même chimiothérapie à l’erlotinib. Le taux de survie sans maladie à 2 ans était significativement plus élevé dans le bras erlotinib à 81,4% vs 44,6% (cliquer ici).

    Voici maintenant une troisième étude adjuvante réservée  aux patients qui ont une mutation de l’EGFR qui est cette fois conduite aux Etats-Unis.

    Il s’agit d’une étude de phase II dont le but est de déterminer l’efficacité et la tolérance de l’erlotinib administré en adjuvant de façon prolongée chez des patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IA à IIIA (7e TNM) et présentant une mutation activatrice de l'EGFR. Malheureusement cette étude ne comporte pas de bras comparateur. 

    Pour être éligibles, les patients devaient avoir un cancer totalement réséqué (R0) et un PS de 0 à 2. Le délai autorisé était particulièrement long, puisqu’il pouvait, aller jusqu’à 9 mois si les patients avaient reçu une chimiothérapie et une radiothérapie adjuvantes et jusqu’à 6 mois s’il avaient reçu une chimiothérapie adjuvante.

    Les patients recevaient 150 mg d’erlotinib de façon continue jusqu’à deux ans (ou, du fait d’interprétations différentes du protocole, 24 cycles de 28 jours, c'est à dire 22 mois) 

    L'objectif principal était la survie sans maladie (DFS) à 2 ans dont on espérait qu’elle dépasserait d’au moins 10% celle d’une série historique, c'est à dire qu’elle passerait de 76 à 86%.  Les objectifs secondaires étaient la toxicité, la tolérance et la survie globale. 

    Résultats

    Cent patients ont été inclus en 4 ans dans 7 centres. L’âge médian était de 63 ans, plus des ¾ étaient des femmes et 59 étaient non-fumeurs. Quarante-cinq patients ont été opérés d’un cancer de stade I, 27 de stade II et 28 de stade IIIA. 

    La durée médiane de traitement était de 23 mois et 69% des patients ont reçu au moins 22 mois de traitement. Une réduction de doses à 100 mg a été nécessaire chez 40% des patients et à 50 mg chez 16%. La toxicité était celle qui était attendue avec notamment 74% de rash dont 13% de grade 3 , 71% de diarrhées dont 3% de grade 3, 48% de sécheresses cutanées de grade 1 ou 2, et 46% de fatigue dont 2% de grade 3. Aucune toxicité de grade 4 ou 5 n’a été observée. Notons enfin une toxicité pulmonaire de grade 1. 

    Avec un suivi médian de 5,2 ans, tous les patients étaient évaluables pour leur objectif principal : Celui-ci était atteint puisque le taux de survie sans maladie  à 2 ans était de 88% : 96% pour le stades I, 78% pour les stades II et 91% pour les stades IIIA. Le taux de DFS à 5 ans était de 56% et le taux de survie à 5 ans était de 86%. La durée médiane jusqu’à la récidive après l’arrêt de l’erlotinib était de 25,4 mois et les 40 patients qui ont eu une récidive avait reçu significativement moins longtemps ce traitement adjuvant. Parmi 24 patients qui ont été biopsiés à la récidive, le statut EGFR a pu être déterminé dans 20 cas : tous gardaient leur statut mutationnel  initial et seulement un avait acquis une mutation de résistance T790M. Parmi ces 40 patients qui récidivaient, 26 ont été retraité pas erlotinib  pendant une durée médiane de 13,1 mois. 

    Cet essai ouvert de phase II n’a pas le pouvoir bien sûr de démontrer qu’un traitement adjuvant par erlotinib est susceptible de prolonger significativement la survie sans maladie car la comparaison à des données historiques n’est absolument pas fiable. Rappelons par exemple que le taux de survie à 5 ans  des malades du bras contrôle de l’étude MAGRIT, opérés d’un cancer de stade IB à IIIA, était de 59% alors que celle des malades de l’étude IALT qui pourtant avaient les mêmes caractéristiques était de 50% (cliquer ici).

    Néanmoins, un certain nombre de points intéressants sont à signaler : 

    • La compliance des patients dans cet essai est extrêmement élevée, puisque presque tous les malades ont pu recevoir un traitement d’au moins 22 mois, ce qui est dfférent de l’essai RADIANT (11,9 mois), mais proche de l’essai ADJUVANT/CTONG1104 (21,9 mois) et de l’essai EVAN (23,9 mois). Administrer pendant 2 ans un traitement adjuvant est donc tout à fait faisable et ceci est maintenant démontré par deux essais chinois et un essai américain.
    • On entend souvent objecter que la mise d’un traitement adjuvant par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR pourrait favoriser l’émergence de résistances compromettant le traitement des récidives. On retiendra contre cette hypothèse qu’un seul patient  avait acquis lors de la récidive une mutation de résistance T790M et que les récidives étaient sensibles à la reprise de l’erlotinib.
    • Enfin, une des singularités de cette étude est d’avoir autorisé des inclusions jusqu’à 9 mois après la chirurgie.  L’élimination des décès ou récidives précoces n’est peut-être pas étrangère à cette longue survie sans maladie.   

    Rappelons que deux autres études sont en cours avec un inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération, l’étude ALCHEMIST-EGFR qui compare chez 450 patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stades IB à IIIA  (et traités par chimiothérapie adjuvante si indication) erlotinib à placebo. L'objectif principal est la survie. Cette étude a débuté en 2014 et le recueil des données finales pour l’objectif principal (primary completion date) est attendu pour fin 2020. (cliquer ici)  et l’étude WJOG6410L menée au Japon qui inclue des patients de stades II et III et qui compare vinorelbine et cisplatine à gefitinib  (cliquer ici)

    Une troisième étude de phase III est en cours, l’étude ADAURA avec l’osimertinib. La fin des inclusions des 700 participants est prévue pour 2021 (cliquer ici)

     

  • Une mutation TP53 associée à un réarrangement ALK modifie-t-elle le pronostic ?

    1.02
    Revue: Annals of Oncology

    Ce travail réalisé par plusieurs équipes allemandes est basé sur l’hypothèse que les importantes différences observées dans l’évolution des patients dont la tumeur présente une translocation ALK-EML4 pourraient être liées à l’association à ces translocations d’autres altérations moléculaires. Les auteurs ont donc réalisé l’analyse moléculaire rétrospective par NGS  de la tumeur de 209 patients traités dans le cadre de plusieurs essais cliniques et dont le suivi était suffisamment prolongé. 

    Ils ont été divisés en 4 cohortes selon le traitement reçu :

    • Une cohorte A (n=42) dans laquelle les patients étaient traités par chimiothérapie exclusive,
    • Une cohorte B (n=71) dans laquelle ils étaient traités par crizotinib et chimiothérapie, 
    • Une cohorte C (n=18) dans laquelle ils étaient traités par crizotinib en première ligne,
    • Une cohorte D (n=37) dans laquelle ils étaient traités par ceritinib après crizotinib avec ou sans chimiothérapie.   
    • Et une cohorte Z (n=41) dans laquelle les données concernant le traitement jusqu’à la date de point ou le décès étaient incomplètes (5 d’entre eux avaient reçu du brigatinib ou de l’alectinib). 

    La mutation TP53 était la mutation la plus fréquemment associée puisque retrouvée chez près du quart (23,8%) des patients testés. Les autres étaient extrêmement rares n’intéressant chacune qu’un petit nombre de malades  (BRAF, KRAS et faible amplification de MET). L’expression de PD-L1 a pu être recherchée chez 34 patients. Elle n’était pas corrélée avec les mutations TP53. 

    Survie sans progression 

    La survie sans progression des patients traités par une première ligne de chimiothérapie était significativement inférieure à celle des patients traités par crizotinib en première ligne (5,5 mois vs 12,3 mois, p=0,001). Dans le deux cas la mutation de  TP53 était un facteur de mauvais pronostic : 

    Chez les malades traités par chimiothérapie en première ligne la survie sans progression médiane était de :

    • 2,6 mois chez les mutés TP53
    • Versus 6,2 mois chez les sauvages (p=0,021)

    Chez les malades traités par crizotinib en première ligne la survie sans progression médiane était de :

    • 5,5  mois chez les mutés TP53
    • Versus 29,9 mois chez les sauvages (p=0,007). 

    Les variants ALK 3a/b avaient une tendance non significative à avoir une meilleure survie sans progression que les autres, la mutation P53 restant pronostique chez tous les variants dans un modèle de Cox. 

    Survie globale

    Le statut mutationnel p53 était significativement pronostique avec une survie médiane des mutés de 15 mois vs 50 mois chez les non mutés (p=0,002). Comme pour la survie sans progression, cette différence était significative aussi bien :

    • Chez les malades traités par chimiothérapie en première ligne la survie médiane était de :
      • 2 mois chez les mutés TP53
      • Versus 9 mois chez les sauvages (p=0,035)
    • Que  chez les malades traités par crizotinib.  En première ligne la survie médiane :
      • était de 17 mois chez les mutés TP53
      • et n’était pas atteinte chez les sauvages (p=0,049). 

    Sur un modèle de Cox prenant en compte plusieurs facteurs pronostiques, la présence de mutation TP53 restait pronostique.

    Les auteurs suggèrent que la présence de mutations TP53 associées à une translocation ALK-EML4 permettrait d’identifier les patients à mauvais pronostic et devrait donc être un facteur de stratification pour les futurs essais cliniques. 

    Il nous semble néanmoins que ces résultats intéressants devront être confirmés compte tenu du fait que certains sous-groupes de patients sont très réduits. De plus, cette cohorte ne représente plus la réalité actuelle des patients qui présentent une translocation ALK-EML4 puisqu’on ne devrait plus observer de malades traités par chimiothérapie première et que dans un avenir proche de plus en plus de patients seront traités par les Anti-ALK de nouvelle génération qui sont faiblement représentés dans cette étude. 

    Étiquette:
  • Peut-on réduire les doses d’afatinib et obtenir la même efficacité ?

    1.02
    Revue: European Journal of Cancer

    L’activité de l’afatinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de deuxième génération, a été démontrée chez les patients qui présentent une mutation activatrice de l'EGFR dans deux essais randomisés dans lesquels ce médicament, administré à la dose de 40 mg par jour,  était comparé à une chimiothérapie par pemetrexed et cisplatine dans l’étude LUX-Lung 3 (cliquer ici) ou par gemcitabine et cisplatine dans l’étude LUX-Lung 6 (cliquer ici)

    Dans ces études 53 et 28% des patients avaient des effets adverses intolérables et ont eu une réduction de doses ? De ce fait, des recommandations ont été faites pour diminuer les doses d’afatinib par paliers de 10 mg jusqu’à 20 mg/jour en cas d’événement secondaires rapportés au traitement de grade 3 ou de grade 2 prolongé. 

    L’objectif de cette étude rétrospective menée de 2014 à 2016 dans trois hôpitaux de Taiwan chez 254 patients qui recevaient de l’afatinib était d’évaluer l’efficacité des traitements administrés à différentes doses. Cinq groupes de patients ont été constitués définis par les doses moyennes de traitement reçues : 40 mg, entre 40 et 30 mg, 30 mg, entre 30 et ≤20 mg et <20 mg par jour. 

    Les principaux résultats figurent sur le tableau ci-dessous :

     

    Doses quotidiennes moyennes (mg)

    p

     

    40

    <40 et >30

    30

    <30 et ≤ 20

    < 20

    114

    63

    44

    27

    6

    Taux de réponse (%) 

    60,3

    68,3

    70,5

    77,8

    66,7

    0,92

    Taux de contrôle (%)

    97,4

    95,2

    97,7

    100

    100

    0,74

    PFS médiane (mois)

    16,8

    12,4

    13,9

    17

    5,3

    0,049[1]

    A la lecture de ce tableau on constate qu’il n’existe aucune différence de taux de réponse et de taux de contrôle de la maladie entre les patients des 5 groupes. Il existait une différence significativement de survie sans progression qui néanmoins disparait lorsqu’on retire les patients qui ont reçu une dose moyenne inférieure à 20 mg/jour. 

    La conclusion de cette étude rétrospective est que jusqu’à une réduction de 20 mg la dose reçue n’affecte pas l’efficacité du traitement. Cette conclusion doit, nous semble-t-il, être interprétée avec prudence pour différentes raisons : 

    • il s’agit d’une étude rétrospective avec de petits effectifs : il n’y a que 27 malades qui ont reçu de 30 à 20 mg et que 6 qui ont reçu moins de 20 mg,
    • Dans cette étude rétrospective, les réponses et les survies sans progression n’ont pas été appréciées de façon centralisées.
    • Cette étude a été menée chez des malades asiatiques chez lesquels davantage de toxicité serait observée. Il est possible que les conclusions de cette étude ne s’appliquent pas de la même façon aux populations européennes. 

     

     

     

    [1]Différence non significative après exclusion des 6 patients qui ont reçu moins de 20 mg/jour. 

  • Quelles conséquences tirer d’une forte expression de PD-L1 chez les mutés EGFR ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les liens entre PDL1 et mutations d’EGFR commencent à être mieux connus. L’efficacité inferieure des inhibiteurs de checkpoint immunitaires chez les patients EGFR mutés est maintenant bien connue. Les hypothèses évoquées sont multiples et vont du caractère constitutionnel de l’expression de PDL1 (sans lien avec une réaction à la présence des lymphocytes) à un caractère peu immunogène de la mutation ou un caractère « froid » de la tumeur. Une étude de phase II a tenté d’évaluer le pembrolizumab en 1ere ligne chez les patients EGFR mutés exprimant PDL1 à plus de 50% mais a cessé les inclusions après les 11 premiers patients en raison d’une absence de réponse.

    L’étude de Shan Su et al.  s’intéresse à la relation « inverse », de l’expression de PDL1 sur l’efficacité des TKI de l’EGFR chez les patients EGFR mutés. Au total, 101 patients EGFR mutés ont été analysés de façon rétrospective pour déterminer leur niveau d’expression de PDL1 à l’aide de l’Ac SP 142. Les patients étaient classés en fort expresseurs (!50% sur les cellules tumorales  ou > 10% sur les cellules immunitaires (ICs)),  faible expression (TC1–2/IC1–2) pour des niveaux entre  5% et 49% pour les cellules tumorales ou 5% à  9% pour  IC, et enfin négatif si mois de 5% pour les deux.  

    Il ressort que l ‘importance de l’expression de PDL1 est corrélée à une moins bonne efficacité des EGFR TKI. La PFS des patients forts expresseurs apparaît significativement inférieure à celle des patients faiblement expresseurs ou négatifs (respectivement 3.8 versus 6.0 versus 9.5 mois, p < 0.001). Ceci semble d’autant plus important en cas de Del19 (3.0 versus 7.0 versus 12.0 mois, p < 0.001) mais existe aussi pour les mutations L858R (4.7 versus 6.0 versus 9.0 mois, p = 0.024).

    L’expression de PDL1 était significativement plus importante chez les patients ayant une résistance de novo par rapport aux patients ayant une résistance acquise (66.7% versus 30.2%, p = 0.009) .

    Il s’agit d’une large étude, certes rétrospective, mais dont les résultats semblent intéressants. Ils vont à l’encontre de données antérieurement rapportées qui montraient soit une meilleure survie chez les patients EGFR mutés PDL1 positifs sous TKI, ou l’absence d’impact du statut PDL1 sur le devenir des patients.

    Les auteurs évoquent la puissance statistique de leur étude, l’anticorps choisi et les seuils de cut offchoisis, pour tenter d’expliquer leurs résultats. 

    Des données prospectives semblent nécessaires pour pouvoir conclure quant à cette association perdant/perdant d’EGFR et PDL1….et tenter de déterminer chez quels patients une immunothérapie  (ou une association d’immunothérapie, de bevacizumab et de chimiothérapie )  serait plus adaptée qu’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. 

     

     

     

     

     

     

     

     

  • Activité du luminespib (AUY922) chez les patients qui ont une insertion dans l’exon 20 de l’EGFR

    1.02
    Revue: Annals of Oncology

    On considère habituellement que les patients qui ont une insertion dans l’exon 20 de l’EGFR  doivent recevoir en première ligne une chimiothérapie car ils répondent pas ou peu aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR  de première ou deuxième génération et, s’ils répondent, leur réponse est courte (cliquer ici).

    Cet article rapporte les résultats d’uneétude de phase II évaluant l’activité d’un inhibiteur de Hsp90, le luminespib (AUY922) chez des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules présentant une insertion de l’exon 20. Nous avons déjà commenté sur ce site des études conduites avec l’AUY922, notamment une étude de phase II menée chez des patients déjà traités d’un cancer bronchique non à petites cellules et présentant  plusieurs statuts moléculaires  (cliquer ici) et chez des patients traités par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR et devenus résistants à ce traitement (cliquer ici)

    L’étude de phase II qui est publiée explore ce traitement chez 29 patients qui présentent une insertion dans l’exon 20 de l’EGFR. L'objectif principal était d’obtenir un taux de réponse partielle et de stabilité atteignant au moins 3 mois de 20%. 

    Six patients  avaient reçu de l’erlotinib ou de l’afatinib et n’avaient pas répondu. Dix-huit avaient reçu une ligne de traitement et 11 ≥ 2 lignes. 

    En L’analyse en intention de traiter 5 réponses partielles (17%)  et 6 stabilités d’au moins 3 mois (38% pour l’ensemble des deux) ont été observées ce qui permettait à cette étude d’atteindre son objectif principal. La survie sans progression était de 2,9 mois et la survie globale de 13 mois. Le détail des résultats observés selon le type d’anomalie de l’exon 20 est indiqué sur un tableau. 

    Les 5 principaux événements secondaires rapportés au traitement chez ces 29 malades sont la diarrhée ( 22 grade 1 et 2 grade 2), les toxicités oculaires  (16 grades 1, 5 grades 2 et 1 grade 3), la fatigue (7 grades 1, 6 grades 2), l’HTA (4 grades 1, 5 grades 2 et 3 grade 3), et les nausées (6 grades 1, 2 grades 2). 

    Bien que cette étude ait  atteint son objectif principal, les résultats obtenus restent tout de même modestes. Ils sont du même ordre que ceux observés avec les 2 chimiothérapies de deuxième ligne enregistrées dans le cancer bronchique non à petites cellules, le docetaxel et le pemetrexed  : les taux de réponse respectifs du docetaxel et du pemetrexed étaient de 8,8 et 9,1% et la survie sans progression de ce ces 2 traitements était de 2,9 mois (cliquer ici).  

    Le développement du luminespib a été interrompu et cette étude n’a donc pas fait évoluer le traitement des patients qui présentent une insertion dans l’exon 20 de l’EGFR.  

     

     

     

     

     

  • Capmatinib chez les patients atteints de CBNPC mutés EGFR et présentant une dérégulation de MET au moment de leur progression sous inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Les dérégulations de MET représentent un mécanisme fréquemment en cause dans les résistances aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. 

    Le capmatinib est un inhibiteur spécifique de MET dont l’activité a été observée en monothérapie chez des patients EGFR sauvages qui ont une amplification, une mutation et/ou une surexpression de MET. Son activité chez les patients EGFR mutés n’a pour l’instant été démontrée que dans des études précliniques dans lesquelles ce traitement était associé à un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. 

    L’étude de phase Ib/II qui est publiée cette semaine a pour but de déterminer la toxicité et l’efficacité du capmatinib, en combinaison avec le gefitinib,  chez des patients EGFR mutés et présentant une dérégulation de MET (amplification ou surexpression).  Les patients traités présentaient un cancer bronchique non à petites cellules en progression sous inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. 

    C’est une étude d’escalade de doses par paliers successifs dont les buts sont de définir la dose maxima tolérée et la dose recommandée pour la phase II ainsi que le taux de réponse. Les objectifs secondaires sont de définir la durée de réponse, la survie sans progression et la survie globale obtenues avec cette association. 

    Pour être inclus dans cette étude les patients devaient avoir 1) une mutation de l’exon 19 ou une délétion L858R, 2) une résistance au gefitinib, à l’erlotinib ou à l’afatinib reçus précédemment, et 3) une dérégulation de MET : les critères ont varié pendant toute la durée de l’étude basés sur l’immunohistochimie et le nombre de copies de gènes dont la détermination était centralisée. 

    Au total, 61 patients ont été inclus dans la phase IB et 100 dans la phase II. 

    Dans la phase IB, ils recevaient 250 mg/jour de gefitinib et des doses croissantes par paliers de capmatinib. Les doses retenues pour les 100 patients de la phase II étaient de 250 mg/j de gefitinib et de 400 mg, 2 fois par jour, de capmatinib. Le suivi médian était de 12,2 mois. 

    Le taux de réponse pour l’ensemble des patients de la phase IB était de 23% quel que soit le type de dérégulation de MET. 

    Pour la phase II, le taux global de réponse était de 29 % et le taux de contrôle de la maladie de 73 %.  La durée médiane de réponse était de 5,6 mois.

    Chez les patients qui avaient un nombre de copies de gènes (CGN) MET élevé (>6), 47% des patients avaient une réponse objective. Chez les patients qui avaient  un CGN ≥5 et une immunohistochimie à +++ ou ++ le taux de réponse était de 31,8%. La survie sans progression médiane des 36 patients qui avaient un CGN ≥6 et des 78 qui avaient une immunohistochimie à +++ était de 5,49 mois. 

    Des événements secondaires rapportés aux traitements  de tout grade ont été notés chez 87% des patients (nausées, œdèmes, anorexie, rash etc). Des événements secondaires rapportés au traitement de grade 3 et 4 ont été notés chez 29% des patients (augmentation de l’amylase et de la lipase le plus souvent. Des effets adverses sévères ont été rapportés chez 33% des patients dont 7% étaient considérés comme possiblement liés au traitement.

    Ces premiers résultats suggèrent   que cette association est active chez ces patients particulièrement chez ceux qui ont une amplification de MET. Une recherche clinique très active a lieu actuellement puisque nous avons compté 13 études sur le capmatinib dans le cancer bronchique non à petites cellules (cliquer ici) … Nous serons donc amenés très certainement à revenir sur ce sujet. 

     

     

     

  • Traitement adjuvant par Erlotinib des cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA-N2 : l’étude de phase II EVAN.

    1.02
    Revue: Lancet Respiratory Medicine

    Il y a 3 ans nous analysions les résultats de l’étude internationale de phase III RADIANT qui n’était pas parvenue à démontrer un bénéfice significatif de survie sans maladie ou de survie globale  d’un traitement adjuvant par erlotinib  chez près de mille  patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules (cliquer ici). Il n’y avait dans cette étude que 161 patients qui présentaient une mutation activatrice de l'EGFR. Chez ces patients la DFS était très augmentée avec un HR à 0,60 (95% CI : 0,36-0,97) mais ce résultat était négatif du fait du choix initial d’utiliser une méthode séquentielle hiérarchique  

    Il y a un an, nous commentions  les résultats d’une étude prospective de phase III n’incluant que des patients EGFR-mutés, l’étude ADJUVANT/CTONG1104 (cliquer ici). Cette étude menée en Chine comparait chez 222 patients une chimiothérapie par cisplatine et vinorelbine à un traitement adjuvant par gefitinib mené pendant 2 ans. La survie sans maladie était significativement plus élevée dans le bras expérimental mais les données de survie n’étaient pas matures au moment de la publication. Nous notions que cet essai avait  inclus 2/3 de patients présentant un cancer de stade IIIA, ce qui est très supérieur aux grands essais historiques de chimiothérapie adjuvante et, qu’en analyse de sous-groupes,  le bénéfice n’était significatif que pour les N2. 

    Voici maintenant les résultats d’une étude randomisée de phase II,  également menée en Chine, l’étude EVAN qui compare,  chez des patients mutés EGFR (délétion 19 ou mutation 21), opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA et  dont la résection a été complète (R0) :

    • Quatre cycles de vinorelbine à 25 mg/m2 à J1 et J8 et  cisplatine à 75 mg/m2 à J1.
    • Et Erlotinib, 150 mg par jour pendant 2 ans. 

    L'objectif principal était le taux de survie sans maladie à 2 ans. Les objectifs secondaires étaient la survie sans maladie médiane, la survie globale et la toxicité. 

    Résultats

    Au total 102 patients ont été inclus, 51 dans le bras erlotinib et 51 dans le bras chimiothérapie. Tous ont été analysés en intention de traiter. Un patient du bras erlotinib et 8 du bras chimiothérapie n’ont pas reçu le traitement prévu et 15 déviations protocolaires majeures, dont 11 dans le bras chimiothérapie, ont été observées. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient également réparties.  Les deux tiers des patients étaient des femmes, l’âge médian était de 58 ans, 91 patients avaient un adénocarcinome, la majorité avait une délétion de l’exon19 et presque tous les patients (n=99) ont eu une lobectomie. La durée médiane de suivi était de 33 mois. 

    À la date de point, 16 patients du groupe erlotinib et 22 du groupe chimiothérapie étaient en progression. L’objectif principal était atteint puisque la différence de survie sans maladie à 2 ans était significativement très supérieure dans le bras expérimental comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Erlotinib

    Chimiothérapie

    p

    Survie sans maladie (DFS) à 2 ans : % (95%CI)

    81,4 (69,6-93,1)

    44,6 (26,9-62,4)

     

    RR de DFS à 2 ans 95%CI)

    1,82 (1,19-2,7)

    0,0054

    DFS à 3 ans :   % (95%CI)

    54,2 (35,1-73,4)

    19,8 (1,5-38,1)

     

    RR de DFS à 3 ans 95%CI)

    2,73 (1,01-7,34)

    0,046

    DFS médiane

    42,4 (31,7-NA)

    31 (12,3-32,4)

     

    HR de DFS (95%CI)

    0,26 (0,13-0,53)

    <0,0001

    Dans une analyse de sous-groupes prévue, la survie sans maladie restait significativement supérieure dans le groupe erlotinib pour les adénocarcinomes, les mutations de l’exon 19 et les non-fumeurs et ne l’était pas pour les non-adénocarcinomes, les mutations de l’exon 21 et les fumeurs.

    Les médianes de survie ne sont pas atteintes mais la courbe de survie des patients traités par erlotinib est pour l’instant très supérieure à celle des patients traités par chimiothérapie. 

    La fréquence des événements secondaires de tous grades était moins élevée chez les patients traités par erlotinib (58 vs 65%) de même que la fréquence des événements secondaires de grade ≥3 (12 vs 26%). Aucun décès rapporté au traitement n’a été observé. 

    Cette étude de phase II n’a malheureusement pas la puissance qu’aurait pu avoir une étude de phase III randomisée incluant plusieurs centaines de malades et le bénéfice significatif de survie sans maladie qu’elle démontre est observé après une durée médiane de suivi qui n’atteint pas 3 ans. De plus on observe des problèmes méthodologiques concernant le nombre de déviations au protocole et notamment de malades non traités.  

    Néanmoins les résultats de cette étude rejoignent ceux de l’étude ADJUVANT/CTONG1104 (cliquer ici) qui avait inclus 143 malades de stade IIIA-N2 et dans laquelle le HR de survie sans maladie était significativement en faveur du bras gefitinib à  0,52 (0,34–0,80).  

    Deux autres études sont en cours :

    -      L’étude ALCHEMIST-EGFR qui compare chez 450 patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stades IB à IIIA  (et traités par chimiothérapie adjuvante si indication) erlotinib à placebo. L'objectif principal est la survie. Cette étude a débuté en 2014 et le recueil des données finales pour l’objectif principal (primary completion date) est attendu pour fin 2020. (cliquer ici).

    -      Et l’étude WJOG6410L menée au Japon qui inclue des patients de stades II et III et  qui compare vinorelbine et cisplatine à gefitinib (cliquer ici)

    A notre connaissance, nous disposons donc pour l’instant seulement de cette seule étude qui soit menée dans les cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA-N2. 

    Ces résultats sont bien entendu insuffisants pour modifier nos référentiels, d’autant que la plupart des patients présentant un cancer N2 sont, conformément aux référentiels américains (cliquer ici) et européens (cliquer ici), traités soit par radiochimiothérapie, soit par chirurgie précédée d’un traitement néoadjuvant et nous ne disposons, et disposerons dans un avenir proche, d’aucune étude pour ces malades. 

     

     

     

     

     

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  • Le Brigatinib a-t-il une activité chez les patients réfractaires à l’alectinib ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Récemment des essais cliniques ont démontré la supériorité de l’alectinib sur le crizotinib en première ligne ou en deuxième ligne après chimiothérapie dans l’essai  J-ALEX (cliquer ici) et dans l’essai ALEX (cliquer ici). De très longues survies sont obtenues sous cet anti-ALK de deuxième génération mais malheureusement des résistances finissent par apparaitre. 

    Des études pré-cliniques suggèrent que le brigatinib,  un autre anti-ALK de deuxième génération dont la supériorité sur le crizotinib en première ligne est également démontrée par l’étude ALTA 1L  (cliquer ici), aurait une activité chez les patients devenus réfractaires à l’alectinib. 

    L’étude rétrospective multicentrique réalisée dans 3 centres américains a pour but d’étudier l’activité et la tolérance de l’administration de brigatinib après alectinib  par l’analyse des données de 22 patients ALK positifs traités par alectinib puis par brigatinib au moment de leur progression sous alectinib.  

    Vingt-deux patients ont été identifiés. Leur âge médian était de 55 ans, 59% étaient des femmes, plus des ¾ étaient non-fumeurs et avaient un adénocarcinome. Au moment où le brigatinib était débuté, 5 patients n’avaient reçu que de l’alectinib, 13 avaient reçu du crizotinib et de l’alectinib et 4 avaient reçu du crizotinib, du céritinib et de l’alectinib. Huit patients avaient des métastases cérébrales au moment du diagnostic. Chez tous les patients l’alectinib était interrompu pour progression, cérébrale (n=7), extra-cérébrale (n=9) ou les deux (n=6). La survie sans progression médiane sous alectinib était de 10,4 mois. 

    Sur 18 patients dont les lésions étaient mesurables, une réponse partielle confirmée a  été observée chez 3 patients et une stabilité chez 9. La survie sans progression médiane était de 4,4 mois. Sous ce traitement, les événements secondaires de grade 1 et 2 les plus fréquents étaient l’augmentation des CPK et des transaminases, la diarrhée et la fatigue. Quatre événements de grade 3 sont survenus dans un seul cas chacun (augmentation des CPK et des transaminases, pneumopathie et mucite).  

    Neuf patients ont eu des biopsies après l’alectinib et avant le brigatinib :

    -      5 avaient une mutation de résistance I1171X ou V1180L : 1 a eu sous brigatinib une réponse partielle confirmée et 3 une stabilité. 

    -      1 avait une mutation  ALK G1202R et a progressé sous brigatinib. 

    Cette étude démontre que le brigatinib peut avoir une activité après l’alectinib mais que cette activité est limitée puisque seulement 3 réponses ont été observées, c'est à dire avec un taux de réponse de 13,6% si on rapporte ces 3 réponses aux 22 patients éligibles comme on doit le faire (et non aux 18 présentant des lésions mesurables). 

    Si ces données plaident pour l’utilisation de brigatinib après progression sous alectinib, elles doivent être confirmées de façon prospective sur un plus grand nombre de malades. Une étude clinique de phase III va être conduite chez des patients ALK positifs et ayant progressé sous crizotinib. Cette étude répondra en partie à ces questions puisqu’elle compare le brigatinib à l’alectinib avec comme objectif principal la survie sans progression chez 246 patients. Elle doit débuter en décembre prochain mais il nous faudra attendre 2023 pour connaitre  ses résultats (cliquer ici)  …  

     

     

     

     

     

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