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Radiothérapie

  • Radiothérapie thoracique des cancers bronchiques à petites cellules disséminés : une méta-analyse.

    2.01
    Revue: European Journal of Cancer

    La radiothérapie thoracique des cancers bronchiques à petites cellules disséminés reste l’objet d’une controverse. 

    En septembre 2014, nous avons commenté les résultats d’une étude européenne randomisée de phase III (cliquer ici).  Les patients éligibles à cette étude devaient avoir un cancer bronchique à petites cellules de stade disséminé, un PS de 0 à 2, une réponse à 4 cycles d’une chimiothérapie par cisplatine et étoposide. Ils étaient randomisés sur un mode 1:1  pour recevoir soit une radiothérapie cérébrale prophylactique et une radiothérapie thoracique (30 Gy en 10 fractions), soit uniquement une radiothérapie cérébrale prophylactique. L'objectif principal était le taux de survie à un an. Le taux de survie à un an des 498 patients randomisés était de 33% dans le groupe radiothérapie et 28% dans le groupe standard. Cette différence n’était pas significative (p=0,066). La médiane de survie était de 8 mois pour les 2 groupes. Cette étude n’a donc pas atteint son objectif principal même si les taux de survie plus tardifs objectivaient une petite différence.

    Trois ans plus tard, nous commentions les résultats de l’étude de phase II RTOG 0937 (cliquer ici) dans laquelle les patients atteints de cancer bronchique à petites cellules disséminés répondeurs à la chimiothérapie recevaient tous une radiothérapie encéphalique et étaient randomisés pour recevoir ou non une radiothérapie thoracique de consolidation. Il était prévu d’inclure 154 malades, seulement 97 ont été inclus dont 11 ont été jugés inéligibles. Cette étude était négative puisque laradiothérapie thoracique retardait la progression mais ne prolonge pas la survie qui était inférieure (sans atteindre la significativité) dans le bras expérimental (13,8 vs 15,8 mois). 

    L’analyse systématique et la méta-analyse qui font l’objet de cette étude retient à partir de 1107 études 3 publications qui concernent 690 patients : aux deux études décrites antérieurement sur ce site, s’ajoute une troisième étude plus ancienne publiée en 1999  par Branislav Jeremic, le deuxième auteur de cette publication (cliquer ici). Cette étude randomisée avait un schéma différent puisque les patients recevaient dans le bras expérimental une radiochimiothérapie hyperfractionnée. Les doses totales de radiothérapie étaient 54 Gy.  

    Ces 3 études avaient la survie comme objectif principal. 

    Aucune différence significative de survie n’est démontrée par la méta-analyse de ces 3 études (HR = 0,88 (0,66-1,18)). En revanche un bénéfice significatif de survie sans progression (HR = 0,72 (0,62-0,84) et une diminution significative du taux de récidives locales (RR = 0,52 (0,44-0,61)) sont démontrés. A noter que pour le taux de récidives locales l’analyse n’a été faite que sur 2 études. 

    Cette méta-analyse a été réalisée sur données publiées et non sur données individuelles ce qui limite ses conclusions. 

    De plus, elle ne concerne que 3 études dans lesquelles les patients ont reçu des radiothérapies très différentes par leurs modalités d’administration : 

    • 54 Gy en 36 fractions sur 18 jours dans l ‘étude de Jeremic, en assiation avec une chimiothérapie, 
    • 45 Gy en 15 fractions dans l’étude du RTOG
    • et 30 Gy en 10 fractions dans l’étude européenne. 

    Enfin le premier malade inclus dans l’étude de Branislav Jeremic l’a été en Janvier 1988 et le dernier inclus dans l ‘étude d’Elizabeth Gore l’a été en février 2015 : il y a 27 ans entre ces deux études et il est plus que vraisemblable que les modalités du bilan d’extension ayant changé les malades ne soient pas comparables… 

    Toutes ces réserves montrent que cette question est loin d’être tranchée et qu’en tout cas rien ne prouve pour l’instant l’intérêt d’une telle radiothérapie. 

     

     

     

     

     

  • Faut-il faire une chimiothérapie adjuvante après une radiothérapie stéréotaxique thoracique ?

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le taux de récidive à 3 ans des patients traités par radiothérapie stéréotaxique est d’environ 15% pour les patients traités d’une tumeur T1 et 50% pour une tumeur T2 et, dans la mesure où ces récidives sont souvent métastatiques, il est possible qu’une chimiothérapie adjuvante diminue les taux de récidive. 

    Afin de tenter de répondre à cette question les auteurs de ce travail ont recherché dans la National Cancer Database américaine qui inclue environ 70% des nouveaux cas de cancers  les patients traités de 2004 à 2013 par radiothérapie stéréotaxique qui ont reçu ou non une chimiothérapie adjuvante. Pendant cette période, les patients ont été classés dans la sixième puis dans la septième classification TNM.

    Ils ont ainsi identifié 9146 (77,3%) patients traités par radiothérapie stéréotaxique  exclusive et 2690 (22,7%) par radiothérapie stéréotaxique  et chimiothérapie. 

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient significativement différentes sur plusieurs points :

    -      Il y avait plus d’hommes dans la cohorte des patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante (59,3 vs 48,7%).

    -      La proportion de patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante était plus élevée pour les cancers de stade II que pour les cancers de stade I (53 vs 13,5%). 

    -      L’âge médian des patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante était plus jeune (71 vs 76 ans). 

    L’intervalle médian entre la radiothérapie stéréotaxique et le début de la chimiothérapie était de 43 jours (0-90 jours).

    Deux analyses multivariées ont été effectuées pour les stades I et II : 

    Pour les stades I, 3 facteurs étaient significativement pronostiques :

    -      l’âge élevé  (HR = 1,12 (1,09-1,15) par tranches de 10 ans),

    -      le sexe féminin (HR = 0,76 (0,72-0,80)),

    -      et l’absence de chimiothérapie adjuvante était un facteur favorable (HR = 0,76 (0,71-0,81))

    Pour les stades II, ces même 3 facteurs étaient significativement pronostiques mais l’absence de chimiothérapie adjuvante augmentait le risque de décès :

    -      l’âge élevé  (HR = 1,08 (1,02-1,13) par tranches de 10 ans),

    -      le sexe féminin (HR = 0,88 (0,81-0,96)),

    -      alors que  l’absence de chimiothérapie adjuvante était un facteur défavorable  (HR = 1,33  (1,22-1,46)). 

    Ainsi, la durée médiane de survie des patients traités par radiothérapie stéréotaxique  et chimiothérapie était inférieure à celle des patients traités par radiothérapie stéréotaxique  pour les patients dont le cancer était de stade I et supérieure pour les cancers de stades II comme le montre le tableau ci-dessous : 

     

    Radiothérapie stéréotaxique

    Radiothérapie stéréotaxique+chimiothérapie

    Cancers de stades I

    Durées médiane de survie (mois)

    26,2

    21,4

    Taux de survie à 5 ans (%)

    23,7

    23

    Cancers de stades II

    Durées médiane de survie (mois)

    15

    19,9

    Taux de survie à 5 ans (%)

    7,7

    19,4

     

    Ensuite, les auteurs ont divisés les stades I et II sans envahissement ganglion selon leur taille de la tumeur (tableau ci-dessous) :

     

     

    Radiothérapie stéréotaxique

    Radiothérapie + chimiothérapie

    p

    Durées médiane de survie des cancers de stades I (mois)

     

    T1a (≤ 2cm)

    37,2

    36,5

    0,25

    T1b (>2 cm et ≤3 cm)

    31

    33,5

    0,45

    T2a (>3 cm et ≤5 cm)

    24,6

    27

    0,8

    Cancers de stades II

     

    T2b (>5 cm et ≤7 cm)

    16,5

    24,2

    <0,01

    T3 >7cm 

    13

    20,1

    <0,01

    Pour les tumeurs de taille ≤5cm, aucune différence significative n’était constatée. Compte tenu du bénéfice obtenu par la chimiothérapie adjuvante pour les tumeurs mesurant au moins 4 cm le groupe des tumeurs de taille ≥ 4cm a été spécifiquement analysé : la survie médiane était de 15,9  mois pour les patients dont la tumeur a été traitée par radiothérapie exclusive et de 19 mois pour ceux qui ont également  reçu une chimiothérapie adjuvante. Cette différence était significative (p<0,001). 

    A l’inverse, pour les malades dont la tumeur mesurait moins de 4cm, la survie médiane était supérieure chez les patients traités par radiothérapie stéréotaxique  exclusive : elle était de 28,5 mois pour les patients dont la tumeur a été traitée par radiothérapie exclusive et de 24,3 mois pour ceux qui ont une radiothérapie stéréotaxique  et une chimiothérapie adjuvante. Cette différence était également significative (p<0,001).

    Certes cette étude n’est pas une étude randomisée mais la qualité de sa méthodologie  et les importants effectifs de chaque groupe en font une étude qui nous semble importante : son message est les patients qui sont traités par radiothérapie stéréotaxique  pour une tumeur qui mesure au moins 4 cm tirent probablement bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante alors que ceux qui ont été traités pour une tumeur plus petite vivent probablement plus longtemps s’ils  n’en reçoivent pas. 

    C’est un message qui est d’autant plus simple à retenir que c’est le même que celui qui concerne la chimiothérapie adjuvante après la chirurgie. 

    Thematique: Radiothérapie
  • Radiochimiothérapie des patients âgés atteints de cancer bronchique à petites cellules localisé.

    1.02
    Revue: Cancer

    Le traitement standard du cancer bronchique à petites cellules limité à l'hémithorax réside depuis près de 3 décennies en l'association d'un sel de platine (cisplatine ou carboplatine) avec de l'étoposide administrés concomitamment à la radiothérapie médiastino-tumorale délivrant 60 Grays en fractionnement classique ou utilisant plus rarement le bifractionnement. En cas de réponse, notamment complète une irradiation prophylactique est proposée à la fin du traitement initial (4-6 cycles de chimiothérapie). En l'absence d'études dédiées au sujet âgé de 70 ans et plus concernant la faisabilité de ce schéma et ses résultats, nous ne disposons que d'analyses rétrospectives d'essais cliniques dont les critères d'inclusion très stricts font que souvent les personnes âgées et surtout très âgées n'y sont que très faiblement représentées et constituent donc un biais de sélection très important. Aux Etats-Unis, une database centralisée (National Cancer Trials Network) existe permettant de regrouper divers essais. C'est ainsi que les auteurs ont repris les essais concernant le cancer bronchique à petites cellules  limité à l'hémithorax comportant une chimioradiothérapie concomitante et menés entre 1993 et 2006. Ils ont comparé la survie des patients de moins de 70 ans à celle des 70 ans et plus, les objectifs secondaires étant la PFS, les effets secondaires et les motifs de fin de traitement.

    Ils ont ainsi récupéré les données individuelles de 1303 patients inclus dans 11 essais cliniques qui comportaient tous une chimiothérapie à base de platine associé à un nouvel agent. La radiothérapie était donnée concomitamment. L'administration d'une irradiation prophylactique de l'encéphale était à la discrétion des investigateurs. Parmi les 1303 patients, seuls 254 (19%) étaient âgés de 70 ans et plus alors même que l'âge médian d'un patient atteint de cancer bronchique à petites cellules n'est pas loin de 70 ans.  Cela vient ainsi confirmer le biais de sélection (les investigateurs ont soigneusement sélectionné ceux des patients âgés qu'ils jugeaient aptes à recevoir le même traitement que les patients plus jeunes. En ce qui concerne les variables, il y avait une différence dans le PS des deux groupes avec plus de PS 1 chez les personnes âgées (53% vs 45% chez les plus jeunes).

    La médiane de survie des 70 ans et plus était de 17,8 mois vs 23,5 mois chez les plus jeunes et le risque relatif (RR) de décès était de 1,40 (IC 95% 1,20-1065; p<0,01). En analyse multivariée prenant en compte les variables suivantes : âge (<70 ou >=70 ans), sexe, origine ethnique, perte de poids, PS, IMC, chirurgie préalable ou non, nb de drogues, essai mené avant 1996 ou après, le RR était de 1,38 (IC 95% 1,18-1,63; p<0,01) confirmant le caractère pronostique indépendant de l'âge. En ce qui concerne la survie sans progression, elle est significativement plus courte chez les patients âgés : 10,6 mois versus 12,3 mois avec un RR de mortalité de 1,23(IC95% 1,06-1,43; p<0,01). En analyse multivariée, le RR est proche, à 1,19 (IC 95% 1,03-1,39; p = 0,02.

    Les effets indésirables graves (grade >=3 ne diffèrent pas significativement en fréquence dans les deux groupes d'âge, en revanche les grade >=4 sont significativement plus fréquents chez les patients âgés.

    Les motifs d'arrêt du traitement ont été significativement moins souvent le fait d'avoir reçu la totalité du traitement et plus fréquemment le refus de poursuivre, les effets indésirables, la progression et le décès pendant le traitement chez les patients âgés de 70 ans et plus.

    Les auteurs ont fait une analyse exploratoire de la survie des patients âgés de moins de 50 ans par rapport à celle de ceux âgés de 50 à 70 ans et là aussi, il y a une survie plus longue chez les plus jeunes des patients.

    Il faut retenir de cette étude que le pourcentage de 19% de personnes âgées reflète leur non-représentativité dans les essais. De surcroît, les patients âgés inclus sont hypersélectionnés et même si leur survie et leur PFS sont inférieures à celles observées chez ceux de moins de 70 ans, il n'en demeure pas moins que les résultats sont honorables. On peut faire l'hypothèse que la PFS étant également plus courte, cela peut être dû à un traitement moins efficace avec peut-être plus de réductions de doses, de chimiothérapies omises ou encore de radiothérapie interrompue.

    Cette étude vient conforter si besoin était la nécessité absolue d 'essais dédiés aux personnes âgées  

     

  • L’irradiation cérébrale prophylactique dans l’étude de phase III CONVERT

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le rôle de l'irradiation prophylactique de l'encéphale (IPC) dans le cancer bronchique à petites cellules fait encore l'objet de nombre de discussions. En effet, dans les formes limitées, une méta-analyse datant de 1999 conclut à son bénéfice en terme de réduction de l'incidence de métastases cérébrales et en termes de survie (cliquer ici pour un accès gratuit), mais les contradictions entre les études menées plus récemment dans les formes étendues ont relancé le débat. 

    En effet l'étude Slotman (cliquer ici pour un accès gratuit) est en faveur de l'IPC (cependant, même dans le bras IPC, la survie est inférieure aux standards de la littérature) mais une étude japonaise randomisée (cliquer ici) ne l'est pas et l'une des différences majeures entre les études réside dans le fait qu'une IRM cérébrale était réalisée préalablement à l'IPC dans l'étude japonaise. Par ailleurs, le timing optimal de l'IPC après traitement d'induction n'est pas réellement connu, même si il y a des arguments en faveur d'une IPC précoce. Finalement le rôle de la dose et du fractionnement de la radiothérapie médiastino-tumorale dans la survenue de métastases cérébrales n'est pas connu. 

    Cette étude est une étude-fille de l'essai Convert (cliquer ici). L'essai Convert qui a inclus 547 patients comparait un mode unifractionné (66 Gys en 33 fractions sur 45 jours) à un mode bifractionné (45 Gy en 30 fractions sur 19 jours) de la radiothérapie. La chimiothérapie consistait en 4 à 6 cycles de cisplatine-étoposide. Il n'y avait pas de différence significative de survie entre les deux bras (médiane de survie de 30 mois dans le bras bi fractionné versus25 mois dans le bras monofractionné, HR = 1,18 (IC 95% 0,95-1,45, p=0,14). Le taux de survie à 2 ans était de 56% versus51% respectivement. Une IRM cérébrale ou un scanner cérébral étaient requis dans les 4 semaines précédant la randomisation. 

    Dans cette étude, les patients n'ayant pas progressé à la fin du traitement d'induction se voyaient proposer une IPC qui ne devait pas débuter plus de 6 semaines après cette fin de traitement. La dose et le fractionnement étaient à la discrétion de l'investigateur. 220/273 patients (81%) des patients du bras bi-fractionné ont eu une IPC et 229/270 (85%) du bras monofractionné.

    Parmi les patients ayant eu une IPC, 40/229 (17%) dans le bras bifractionné et 35/220 (17%) dans le bras monofractionné ont développé des métastases cérébrales. Par ailleurs, 39% ont développé des métastases autres que cérébrales. Les facteurs prédictifs du développement de métastases cérébrales  étaient, en analyse univariée, la taille initiale de la tumeur et la survenue de métastases extra-crâniennes. Ni le type de fractionnement, le timing de l'IPC, la dose d'IPC, ni le type d'imagerie initiale (IRM ou scanner) n'étaient prédictifs de la survenue de métastases cérébrales. En analyse multivariée, la taille initiale de la tumeur et un PS>=1 étaient associés à la fois à la survenue de métastases cérébrales et d’autres métastases.

    La médiane de survie a été de 28 mois dans le bras bifractionné (IC 95% 22-35 mois) et de 31 mois dans le bras monofractionné (IC95% 27-52 mois, p=0,1). En analyse multivariée, seule la taille de la tumeur est pronostique (encore que dans la table 2, il y a une discordance : il s'agirait plutôt que du PS, de la perte de poids>10% qui soit pronostique).

    Les auteurs concluent à juste titre que de nouveaux essais d'IPC sont indispensables avec une IRM cérébrale obligatoire avant. Le rôle de la taille tumorale initiale semble primordial à la fois comme facteur prédictif de rechute cérébrale et comme facteur pronostique indépendant. Il faudra en tenir compte dans l'établissement de futurs protocoles. Les auteurs n'ont pas introduit l'âge comme variable  ce qui est probablement dommage. En effet, le risque de troubles neurocognitifs, tout particulièrement pour les formes limitées où la survie est potentiellement longue, mérite d'être mise dans la balance décisionnelle apparemment dès 60 ans.

     

     

     

  • Chirurgie ou radiothérapie pour les stades I. Encore des données rétrospectives

    1.02
    Revue: European Respiratory Journal

    Nous manquons actuellement de données solides qui nous permettent de choisir quel est le meilleur traitement pour les cancers de petit volume. Est-ce la chirurgie dont l’efficacité est parfaitement bien démontrée mais dont la toxicité n’est pas négligeable chez les malades qui présentent d’importantes comorbidités ? Ou est-ce  la radiothérapie stéréotaxique dont la toxicité  est moindre mais dont l’efficacité à long terme n’est pas aussi bien démontrée que pour la chirurgie ? (cliquer ici). Nous disposons pour l’instant essentiellement  d’études rétrospectives (cliquer ici) (cliquer ici) et (cliquer ici) et seulement de la publication de deux essais randomisés prospectifs tous deux cessés prématurément (cliquer ici)

    Voici encore une étude rétrospective monocentrique qui pose la question de la survie spécifique de ces malades à partir d’une cohorte du CHU de Leeds observée entre 2008 et 2013. Pour cette étude ont été inclus tous les malades qui présentait un cancer présumé de stade I après réunion multidisciplinaire. Tous avaient eu un TEP-FDG et tous ont été classés dans la 7éme classification TNM. 

    Tous les cancers présumés des patients qui n’ont pas été opérés n’ont pas été confirmés histologiquement. Si c’était le cas, ils devaient 1) avoir un TEP-FDG positif et/ou une lésion qui augmentait sur l’imagerie , 2) avoir une contre-indication ou un échec à la biopsie, et 3) faire l’objet d’un consensus pour le diagnostic de cancer et l’indication de la radiothérapie  lors d’une réunion multidisciplinaire. 

    Pendant cette période, le diagnostic de cancer du poumon a été porté dans cet établissement chez 3201 patients qui y ont commencé leur traitement. Parmi ceux, ci 468 ont été traités pour un cancer présumé de stade I. Chez 5 des patients opérés, le diagnostic de cancer n’a pas été confirmé lors de la thoracotomie. Ils ont été maintenus dans l’analyse. Parmi ces 468 patients :

    • 237 (50,6%) ont eu une lobectomie ou une pneumonectomie,
    • 79 (16,8%) ont eu une résection sub-lobaire,
    • 99 (21,2%) ont eu une radiothérapie stéréotaxique  et
    • 53 ont eu une radiothérapie conventionnelle. 

    La confirmation histologique de cancer n’a été obtenue que chez 56 (56,6%) des patients traités par radiothérapie stéréotaxique  et chez 34 (62,3%) de ceux traités par radiothérapie classique. Six patients de la cohorte chirurgicale avaient finalement un cancer bronchique à petites cellules. 

    Comparativement aux patients traités par radiothérapie stéréotaxique, les patients traités chirurgicalement étaient significativement plus jeunes et avaient un meilleur PS. 

    Les patients traités par radiothérapie avaient des survies globales moins bonnes que ceux traités par chirurgie : les taux de survie à 2 ans étaient chez les malades traités par chirurgie, radiothérapie stéréotaxique  et radiothérapie conventionnelle respectivement de 79,8% (95% CI 74,9-83,8), 58,6% (95% CI 48,3- 67,6) et 54,7% (95% CI 40,5-66,9). 

    En analyse univariée et multivariée prenant en compte l’âge, le sexe, l’histologie, le stade Ia ou Ib préopératoire, le PS et le traitement,  la radiothérapie stéréotaxique  et la radiothérapie conventionnelle étaient significativement associées à une plus courte survie : en analyse multivariée les HR étaient à 1,84 (95% CI 1,317-2,570) pour la radiothérapie stéréotaxique  et 2,278 (95% CI 1,539-3,372) pour la radiothérapie conventionnelle.  

    Toutefois les résultats concernant la survie spécifique en analyse multivariée étaient différents en effet :

    • Si la radiothérapie conventionnelle restait significativement inférieure : HR : 2,281 (95% CI 1,204-4,319).
    • La radiothérapie stéréotaxique ne différait pas significativement : HR 1,469 (95% CI 0,802-2,688). 

    Dix décès rapportés au traitement  (3,2%) ont été observés dans la cohorte chirurgicale, aucun n’a été rapporté dans la cohorte radiothérapie stéréotaxique et 1 dans la cohorte radiothérapie conventionnelle.  En utilisant un modèle de régression à risques compétitifs proposé par Fine et Gray les auteurs démontrent que la somme des décès liés au cancer et au traitement ne diffère pas significativement.

    Cette étude rétrospective apporte de nouvelles données mais ces données sont issues d’un travail rétrospectif et monocentrique portant sur des effectifs modérés. Elle ne permet donc pas de répondre à cette question qui restera ouverte tant qu’on ne disposera pas d’études prospectives randomisées chez plusieurs centaines de patients.  

     

  • Radiothérapie des cancers bronchiques à petites cellules chez les sujets âgés : une analyse de l’étude CONVERT

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    A notre connaissance, les très rares études concernant le traitement des sujets âgés ayant un cancer bronchique à petites cellules (CBPC) ont toujours été rétrospectives à l'exception d'une phase II dédiée aux sujets de plus de 65 ans publiée, par V Westeel et Nevin Murray, il y a déjà 20 ans! (cliquer ici) et d’une étude asiatique de phase I/II évaluant une chimiothérapie par irinotécan et carboplatine suivie d’une radiothérapie séquentielle (cliquer ici por un accès gratuit).

    Dans cet article, les auteurs comparent le devenir et la compliance au traitement des patients âgés de 70 ans et plus et de ceux âgés de moins de 70 ans inclus dans l'essai CONVERT.

    Rappelons que l'essai CONVERT (cliquer ici) était un essai de phase III comparant une radiothérapie bifractionnée (45 Grays en 30 fractions, 2/j sur 19 jours) à une radiothérapie monofractionnée (66 Gys en 30 fractions journalières sur 45 jours) concomitante à une chimiothérapie par cisplatine (75mg/m²) et étoposide (3x100 mg/m²) toutes les 3 semaines pendant 4 à 6 cycles. La radiothérapie débutait en J22. Les patients n’ayant pas progressé à la fin du traitement d’induction et n’ayant pas de signes cliniques en faveur de métastases cérébrales, se voyaient proposer une irradiation prophylactique de l’encéphale (IPC) dans les 6 semaines suivant la fin du traitement d’induction. Il n'y a pas eu de différence significative entre les deux bras, tant en ce qui concernait la survie (médiane de survie de 30 mois dans le bras bifractionné versus 25 mois dans le bras monofractionné, p = 0,14) que la toxicité. 

    Dans l’ensemble, ces résultats étaient supérieurs à ceux obtenus dans l’étude de Turrisi (cliquer ici pour un accès gratuit), reflétant les progrès dans le staging et les soins de support.

    Entre Avril 2008 et novembre 2013, 547 patients ont été randomisés et parmi eux 84 soit 15,3% étaient âgés de 70 ans et plus. Parmi ces 84 patients, 17, soit 20% ont été exclus de l’analyse soit parce qu’ils n’ont pas eu de radiothérapie (n=12) soit une radiothérapie séquentielle(n=4), soit une radiothérapie palliative (1). Dans le groupe des patients plus jeunes, 40 (8,6%), ont été exclus pour les mêmes raisons.  Cela nous laisse 423 patients âgés de moins de 70 ans et 67 âgés de 70 ans et plus. 

    L’âge médian des patients âgés de 70 ans et plus est de 73 ans (70-82). Vingt et un patients avaient plus de 75 ans. En ce qui concerne les caractéristiques démographiques et cliniques initiales, les seules différences résident dans le fait qu’il y avait moins de femmes dans le groupe des patients âgés (31% versus 47%, p=0,02) et plus d’ex-fumeurs (82% versus 61%, p =0,003).

    La majorité des patients a reçu 4 cycles de chimiothérapie (64% des sujets âgés et 63% des sujets plus jeunes).Vingt et un pour cent des sujets plus âgés ont reçu 5 ou 6 cycles versus 26% des sujets plus jeunes (p=0,48). La compliance à la radiothérapie a été significativement moins bonne chez les sujets âgés : 73% ont reçu au moins 30 fractions contre 85% des patients plus jeunes (p=0,0.). Il faut en outre se rappeler qu’ont été exclus de l’analyse tous ceux qui n’ont pas reçu une chimioradiothérapie concomitante et qu’il y en avait déjà beaucoup plus chez les sujets âgés. Parmi les 21 patients âgés de plus de 75 ans, 15 n’ont pas terminé leur chimiothérapie et 4 n’ont pas reçu la radiothérapie prévue). De façon curieuse, 88% des patients âgés (et 89% des patients plus jeunes ont eu une IPC).

    Le taux de survie à 2 ans a été de 53% chez les patients âgés et 57% chez les patients plus jeunes et la médiane de survie a été de 29 mois versus 30 mois (HR 1,15, p=0,38).La toxicité hématologique de grade 3-4, a été significativement plus fréquente chez les sujets âgés mais cela n’a pas entraîné plus de sepsis, plus d’hospitalisations et plus de transfusions). La toxicité œsophagienne de grade 3-4 a été observée chez 19% des sujets âgés versus 20% des sujets plus jeunes et les pneumopathies radiques de grade 3-4 chez 3% versus 2%.

    Dans la mesure où le traitement optimal n'est pas défini pour les personnes âgées ayant un CBPC, il est plus que probable qu'elles sont traitées de façon suboptimale. Le problème des analyses en sous-groupes d'essais non dédiés aux personnes âgées est, comme on le sait bien, le biais de sélection. Par exemple, il est plutôt rare qu'en pratique clinique courante, on propose du cisplatine après 75 ans...même si dans CONVERT, il était possible de fractionner la dose de 75mg/m² en 3 jours. 

    Ceci montre à quel point il serait souhaitable de disposer d’une étude randomisée de phase III dans le CBPC de stade I-III irradiable chez les patients âgés comparant par exemple une radiochimiothérapie concomitante à une radiothérapie séquentielle à la chimiothérapie… laquelle est probablement le plus souvent réalisée en France intuitivement. Par ailleurs, les risques cognitifs d’une irradiation de l’encéphale (même prophylactique) sont bien connus au-delà de 60 ans et doivent probablement amener à une réflexion concernant son intérêt réel a fortiori au-dessus de 70 ans.

     

     

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  • Résultats à long terme d’une étude de phase II sur les cancers oligométastatiques.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    il y a un peu plus de 6 ans, nous avions commenté sur ce site les résultats d’une étude de phase II monobras de Dirk de Ruysscher et al qui rapportait la survie de 40  patients qui, atteints de cancers oligométastatiques synchrones (moins de 5 métastases), recevaient des traitements locaux tels qu’une chirurgie ou une radiothérapie (cliquer ici)

    Sur les 40 patients inclus, 39 étaient évaluables : 21 femmes et 18 hommes dont l’âge médian était de 62 ans. Une grande majorité (74%) présentaient une extension ganglionnaire N2 ou N3 et 44% avaient des métastases cérébrales, osseuses (18%) ou surrénalienne (10%). Presque tous (87%) n’avaient qu’une lésion métastatique et 95% ont reçu une chimiothérapie. 

    Lors de la premier publication, avec un suivi médian de 27,7 mois, la médiane de survie était de 13,5 mois, et les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement à 56, 23 et 17%. La survie sans progression médiane était de 12,1 mois, et à 1, 2 et 3 ans respectivement les taux de PFS étaient de 51, 13 et 13%.

    Le but de l’étude publiée ici est de présenter les résultats actualisés de ce travail avec un suivi actualisé à 7 ans. Le montre le tableau ci-dessous résume les données de survie à 4, 5 et 6 ans :

     

    à 4 ans (%)

    à 5 ans (%)

    à 6 ans (%)

    Taux de survie

    10,4

    7,7

    5,1

    Taux de PFS 

    7,7

    7,7

    2,5

    Les auteurs indiquent les principales caractéristiques des 3 patients dont la survie sans progression a dépassé 5 ans :

    • Le premier avait un cancer épidermoïde cT2N2 et une métastase osseuse prouvée du sternum. Il a développé un adénocarcinome controlatéral dans l’autre poumon 71 mois plus tard.
    • Le deuxième avait un cancer indifférencié de type cancer de type non précisé (NOS) cT4N0 avec une seule métastase surrénalienne qui a été opérée. A 70 mois il a développé un cancer épidermoïde de la langue.
    • Le troisième avait un adénocarcinome cT1N2 avec un deuxième adénocarcinome controlatéral. Il est toujours indemne de récidive. 

    Les auteurs concluent que cette étude est la seule étude prospective qui montre des résultats à long terme et ils affirment que, si aucune étude prospective n’est disponible, il est actuellement légitime d’offrir aux patients qui ont des cancers oligométastatiques synchrones des traitements locaux. 

    Ces résultats nous conduisent  à souligner combien il  est regrettable que peu d’études prospectives  se soient intéressées à cette problématique car beaucoup de questions demeurent, notamment :

    • A combien faut-il limiter le nombre de lésions pour proposer des traitements locaux ? Les auteurs ont choisi le nombre de 5, mais 87% des malades n’avaient qu’une lésion métastatique et les 3 longs survivants n’en avaient qu’une. Ceci ne permet nullement de conclure car cette constatation peut être aussi bien due au fait que seuls les malades qui n’ont qu’une métastase dépassent 5 ans, mais elle peut aussi être due au fait que presque tous les malades inclus dans cette étude n’avaient qu’une seule métastase. 
    • Faut-il inclure les malades qui ont une extension ganglionnaire N2 dans ces études ? Beaucoup pensent que non. Lors de la première publication les auteurs écrivaient  que 12 malades (30,8%) avaient une extension N2 et 11 (28,2%) une extension N3. Ce nombre semble différent  dans cette deuxième  publication qui compte maintenant 29 patients (74%) qui ont une extension N2 et N3 … De plus,  il s’agit d’une extension ganglionnaire clinique dont on ne peut pas tirer des informations suffisamment précises sur le statut ganglionnaire réël des patients.
    • Le niveau de preuve est-il le même pour toutes les métastases ?  Autant il  parait correctement établi pour les métastases pulmonaires, surrénaliennes et cérébrales, autant il l’est bien moins certain pour les autres métastases, osseuses ou hépatiques par exemple. 
    • A quelle date ces traitements de chirurgie ou radiothérapie stéréotaxique  doivent-ils être effectués ? Doivent-ils précéder ou suivre les traitements systémiques ?
    • Comment ces traitement doivent-ils s’intégrer aux nouveaux traitements, thérapeutiques ciblées et immunothérapie, dont l’efficacité est bien plus importante que celle e la chimiothérapie ? 

    Toutes ces questions devraient  faire l’objet d’une recherche clinique très active mais celle-ci reste difficile parce que les situations clinique sont multiples et les malades donc relativement peu nombreux dans chaque situation.  

  • Chimiothérapie ou radiochimiothérapie préopératoire des CBNPC de stades III : résultats à 10 ans de 3 études du SAKK

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    En octobre 2015 nous commentions sur ce site les résultats d’une importante étude de phase III, prospective et multicentrique du groupe suisse SAKK de radiochimiothérapie pré-opératoire menée chez des patients atteints de  cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA/N2, prouvé par médiastinoscopie, échoendoscopie ou ponction ganglionnaire endoscopique. Ils étaient randomisés entre chimiothérapie ou radiochimiothérapie. 

    Alors que 232 patients étaient inclus cet essai a été interrompu pour futilité par un comité de surveillance indépendant lors d’une troisième analyse intermédiaire.  

    A ce moment , la durée de survie sans événement était de 12,8 mois dans le bras chimioradiothérapie et 11,6 dans le bras chimiothérapie. La durée médiane de survie globale était de 37,1 mois dans le bras chimioradiothérapie et 26,2 mois dans le bras chimiothérapie et ces différences n’atteignaient pas la significativité  (cliquer ici)

    Cette étude faisait suite à deux études de phase II dont les résultats ont été poolés avec cette étude de phase III pour évaluer les résultats à long terme. Ces trois essais concernaient tdes patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA ou IIIB opérables. 

    Les 368 patients de ces trois essais ont tous reçu un traitement d’induction avant chirurgie 

    • Soit par cisplatine et docetaxel (n=205).
    • Soit par cisplatine, docetaxel  et radiothérapie (22 fractions de 2Gy) (n=163). 

    Leur âge médian était de 60 ans, 45,9% présentaient un cancer de stade IIIA et 50,8% de stade IIIB selon la huitième classification TNM. Un peu plus du quart des patients a été opéré par pneumonectomie et 77% ont eu une résection complète. Quinze % avaient une réponse complète pathologique, dont 14,5% pour les malades traités par chimiothérapie néoadjuvante et 16,4% pour ceux qui ont été traités par radiochimiothérapie. 

    La durée médiane de suivi était de 8 ans (0-16 ans).  

    Les durées de survie dans la huitième classification TNM sont indiquées sur le tableau ci-dessous :

     

    Stades IIIA

    Stades IIIB

    Taux de survie à 5 ans (%)

    41

    35

    Taux de survie à 10 ans (%)

    29

    27

    Taux de survie à 5 ans sans événements (%)

    23

    24

    Taux de survie sans événements à 10 ans (%)

    18

    14

    Durée médiane de survie (mois)

    34

    26

    Il est intéressant de noter qu’après 5 ans on comptait davantage de seconds cancers que de récidives. 

    Les durées médianes de survie des patients qui avaient ou non reçu une radiothérapie ne différaient pas significativement comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Chimiothérapie

    Radiochimiothérapie

    p

    Durée médiane de survie (mois)

    28

    37

    0,9

    Durée médiane de survie sans événements (mois)

    12

    13

    0,71

    En analyse multivariée, les facteurs associés avec la survie à 5 ans étaient l’âge jeune, le fait d’avoir subi une résection complète R0 et la réponse complète histologique. 

    Le principal intérêt de cette étude est qu’elle démontre que, dans un cancer bronchique non à petites cellules de stade III opérable, l’association d’une chimiothérapie ou d’une radiochimiothérapie  d’induction à une chirurgie permet d’obtenir à 10 ans un taux de survie supérieure à 25 %. Le fait d’ajouter une radiothérapie à la chimiothérapie d’induction ne prolonge pas significativement la survie comme l’avaient déjà montré l’étude de phase III du SAKK et l’études de M Thomas et al  (cliquer ici). Enfin cette étude montre, une fois de plus, l’impact pronostique de la réponse complète histologique constatée lors de la thoracotomies (cliquer ici).

                

     

     

     

     

  • Faut-il irradier l’encéphale après l’exérèse chirurgicale de métastases cérébrales ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le Journal of Clinical Oncology s'enrichit d'une nouvelle rubrique : "Oncology Grand Rounds". Il s'agit de présenter un cas clinique suivi d'une discussion des enjeux diagnostiques et thérapeutiques en les plaçant dans le contexte d'une revue de la littérature. Le but de cette série est d'aider les lecteurs à mieux comprendre comment appliquer les résultats des études-clés aux patients qu'ils ont vus dans leur pratique clinique.

    Ici, le cas clinique est celui d'une femme de 67 ans chez laquelle un diagnostic d'adénocarcinome bronchique de stade IIIB a été porté 17 mois plus tôt. Elle n'avait pas de mutations ciblables et a donc été traitée par chimiothérapie et radiothérapie thoracique. C'est à l'occasion de troubles neurologiques qu'on découvre une métastase cérébelleuse gauche de 3,2 cm de diamètre avec oedème périlésionnel et 3 autres petites localisations corticales, chacune mesurant moins de 1,2cm de diamètre sans effet de masse. Il n'y avait aucune progression de la maladie par ailleurs.

    Une craniotomie a été réalisée avec métastasectomie de la lésion cérébelleuse gauche qui a permis de confirmer le diagnostic de métastase de son cancer bronchique. Après une nouvelle IRM 3 semaines plus tard qui confirme les 3 lésions résiduelles et fait suspecter un échec de la chirurgie, elle est adressée pour radiothérapie.

    Ce scénario est indiscutablement une situation clinique fréquente. Il n'y a eu que très peu d'études randomisées concernant la valeur de la métastasectomie cérébrale pour des lésions uniques et elles sont déjà anciennes. Elles sont en faveur de la chirurgie en comparaison de l'irradiation de l'encéphale in toto. Il semble également que l'irradiation post-opératoire de l'encéphale in totodiminue le risque de rechute intra-crânienne. Cette vision classique a été revisitée avec le développement de l'irradiation stéréotaxique. Dans un essai randomisé comparant irradiation stéréotaxique du lit opératoire après métastasectomie à l'irradiation de l'encéphale in toto, il y avait un temps plus long jusqu'à détérioration cognitive avec la stéréotaxie mais en revanche un plus fort taux d'échec local et un délai plus court jusqu'à progression intra-crâniale.

    Devant ce double souci d'une détérioration cognitive plus rapide et d'un risque de rechute plus important et plus précoce, peut-on reporter l'irradiation post-opératoire à la progression ou la rechute intra-crânienne?  C'est l'objet d'un essai randomisé publié dans le même numéro du JCO et déjà commenté sur ce site au moment de sa parution en juillet dernier  (cliquer ici). Cet article portait sur des patients ayant eu une ou métastasectomie cérébrale et ayant au maximum 3 autres lésions métastatiques cérébrales comparant irradiation de l'encéphale in totoà une irradiation stéréotxique différée à la progression. La médiane de survie était identique dans les deux bras (15,6 mois) mais la survie sans progression intra-crânienne était supérieure dans le bras irradiation de l'encéphale in toto(10,4 mois versus 4,0 mois). Il n'y avait pas de différence cognitive à 12 mois. La conclusion des auteurs qui est que l'irradiation de sauvetage par stéréotaxie n'est pas inférieure à l'irradiation de l'encéphale in toton'est valable qu'en ce qui concerne la survie. En effet, l'analyse de cet essai de non infériorité est un peu difficile car les 40% de patients ayant d'autres métastases cérébrales que celle réséquée ont bénéficié en général d'une irradiation stérotactique avant d'intégrer l'étude et donc l'irradiation stéréotactique n'a été différée que chez les 60% de patients sans tumeur résiduelle sur le lit opératoire et sans autres localisations. Par ailleurs un très fort pourcentage de patients assignés au bras radiothérapie stéréotactique ont en fait arrêté le traitement pour inefficacité (nouvelles localisations cérébrales, survenue d'une méningite carcinomateuse) et seuls 18% des patients sont restés dans l'étude. Il semble donc bien qu'éviter la radiothérapie ou la différer n'est pas une bonne stratégie. Certes, la longueur de la survie n'est pas affectée par une irradiation post-opératoire mais en revanche la différer ou l'éviter  entraine en un échec intra-crânien rapide. 

    Cette irradiation doit-elle être stéréotaxique, globale ou mixte? L'évitement de l'hippocampe dans l'irradiation encéphalique in toto pourrait en améliorer la tolérance. L'immunothérapie et les thérapies ciblées vont sans nul doute affecter l'histoire naturelle des métastases cérébrales et la prolongation de survie observée doit d'autant plus nous rendre attentif au déclin cognitif induit par la radiothérapie.

    Pour en revenir au cas clinique, la patiente a eu le choix entre une radiothérapie stéréotaxiuque immédiate et une irradiation de l'encéphale in totoou une irradiation stéréotaxique seule et a choisi cette deuxième option. A 3 mois, il n'y a pas de signe de progression.

    Ceci signifie que pour l’auteur il n’y a pas de traitement standard dans ce contexte même si beaucoup d’équipes pratiquent la radiothérapie stéréotaxique  adjuvante qui  améliore le contrôle local par rapport à la seule chirurgie (cliquer ici) et entraine moins de détérioration des fonctions cognitives que la radiothérapie de l’encéphale in toto (cliquer ici)

     

     

     

  • Prise en charge des compressions médullaires : une importante revue de la littérature.

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Les compressions médullaires métastatiques sont présentes au cours de l’évolution de 2,5 à 5% des patients qui meurent d’un cancer et dans la moitié des cas il s’agit d’un cancer du poumon, de la prostate ou du sein. De ce fait cette revue de la littérature est particulièrement intéressante pour ceux qui exercent de façon quotidienne l’oncologie thoracique. 

    Symptomatologie clinique et radiologique

    Les principaux symptômes sont bien connus, mais il n’est pas inintéressant de rappelér que les douleurs dorsales sont rapportées par 80 à 95% des patients, et que des douleurs ont certaines caractéristiques telles que leur plus grande intensité nocturne et matinale.  Leur exacerbation  lors de la toux , des éternuements, de la manœuvre de Vasalva et lorsque le patient est couché à plat sont des signes qui doivent évoquer une instabilité du rachis dorsal ou de la jonction dorso-lombaire.  

    Un déficit moteur est objectivé dans 35 à 75% des cas. Ils est le plus souvent symétriques dans les déficits supérieurs et asymétrique dans les déficits inférieurs, par exemple une atteinte cervicale peut se traduire au début par un déficit ou des paresthésies d’une seule main. Le niveau de déficit sensitif est en général mal corrélé avec le niveau de compression médullaire et l’incontinence urinaire ou fécale est rare au début. 

    L’IRM est le gold standard avec une sensibilité de 93% et une spécificité de 97%. Il faut réaliser une IRM de la totalité du rachis car 25 à 35% des patients ont une atteinte multiple avec des lésion non contiguës.  La myélographie est réservée aux contre-indications à l’IRM. La TEP-FDG n’a pas de place ici. 

    Prise en charge initiale

    Les corticoïdes doivent faire partie du traitement initial à la fois pour préserver l’état neurologique et traiter la douleur et la dexaméthasone est le standard. Les doses qu’il faut utiliser ne sont pas clairement établies et le groupe Cochrane affirme qu’il n’est pas démontré que de très hautes doses  de dexaméthasone (autour de 100 mg par bolus) qui ont une importante toxicité aient un bénéfice supérieur à celui obtenu par des doses inférieures (bolus de 10-16 mg). La pratique des auteurs et de commencer par des bolus de 10 mg de dexaméthasone[1] par voie intraveineuse puis de continuer par des bolus de 4 à 6 mg intraveineux toutes les 6 heures (avis d’experts). 

    L’analgésie doit être assurée également par des opiacés et éventuellement des anticonvulsivants tels que la gabapentine (Neurontin*) et la prégabaline (Lyrica*) .  

    Du fait de ces traitements, mais aussi de l’immobilisation et de la compression médullaire, ces patients ont un risque élevé de constipation qui doit être prévenue. 

    Chirurgie

    Diverses techniques peuvent être utilisées allant de la simple décompression à des interventions plus sophistiquées pour assurer la stabilité du rachis. 

    La détermination de la stabilité du rachis est une étape essentielle dans la discussion chirurgicale. 

    Elle peut être facilement appréciée par le spine instability neoplastic score qui a une sensibilité excellente supérieure à 95%. Il inclue 6 caractéristiques associées à la stabilité : le siège des lésions, les caractéristiques de la douleur, le fait que la lésion osseuse soit lytique ou non, l’alignement vertébral, le degré de tassement vertébral et le degré d’envahissement des structures vertébrales.

    Un score de 0 à 6 indique des lésions stables, des 7 à 12, des lésions potentiellement instables et de 13 à 18 des lésions instables.  

    La présence d’un déficit neurologique est en général considéré comme une indication chirurgicale qui peut aussi être discutée avec l’aide de plusieurs scores prenant en compte la présence ou l’absence de métastases viscérales, de lésions médullaires multiples et le siège du cancer primitif (le cancer du poumon étant considéré comme celui qui, dans ce score,  prédit la plus mauvaise survie.  

    Chirurgie et radiothérapie ou radiothérapie exclusive ? 

    Une seule étude prospective randomisée a été réalisée chez des patients dont la paraplégie était installée depuis moins de 48h et qui avaient un pronostic d’au moins 3 mois et publiée en 2005 (cliquer ici pourun accès gratuit) :  

    • une proportion significativement supérieure de patients restant ambulatoires a été observée chez les patients traités par chirurgie puis radiothérapie (84 vs 57%). 
    • De même les patients non ambulatoires randomisés dans le bras chirurgie avaient significativement plus de chances de redevenir ambulatoires (62 vs 19%). 

    Les résultats de cette étude ont été critiqués notamment parce qu’elle a mis 10 ans pour inclure 101 patients. Ces résultats  n’ont pas été confirmés dans une autre étude rétrospective menée chez des patients appariés. 

    Radiothérapie

    De nombreux schémas ont été proposés et 5 d’entre eux, comportant des doses et des nombres de séances variables, ont été comparés : l’amélioration immédiate ne différait pas mais le taux de récidives à 2 ans dans le champ d’irradiation était plus élevé quand le nombre de séances était réduit. 

    Peu de données sont disponibles concernant la ré-irradiation. L’utilisation de la radiothérapie stéréotaxique doit être réservée aux patients de bon pronostic. 

    Ainsi cette excellente mise au point doit faire partie des documents à conserver car elle peut servir à éclairer la discussion obligatoirement multidisciplinaire de ces cas. Cette discussion doit prendre en compte de multiples éléments liés à la fois à l’appréciation du pronostic de la maladie indépendamment de la compression médullaire et à l’extension et à la stabilité des lésions médullaires appréciée au mieux par un index facile à utiliser lors de nos RCP.  

     

    [1]Ce qui correspond environ à 50 mg de méthyprednisolone (solumédrol*). 

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