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Métastases cérébrales

  • Anticonvulsivants et corticoïdes chez les malades atteints de métastases cérébrales : des recommandations de l’ASCO

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Récemment, en janvier 2019 des experts de la Society for Neuro-Oncologyont rédigé des recommandations pour le traitement des métastases cérébrales de tous les cancers de l’adulte. Vous pouvez consulter celles-ci qui sont  en accès libre  (cliquer ici).

    Ce texte couvre tous les aspects du traitement des métastases cérébrales de l’adulte. L’ASCO a été sollicité pour un processus d’approbation de ces recommandations. De ce fait un panel d’experts issus de plusieurs disciplines a été réuni, conformément aux règles de l’ASCO.  Ces experts ont choisi de limiter les  recommandations validées par l’ASCO  à deux questions :

    1. Doit-on prescrire chez les patients adultes atteints de métastases cérébrales des anticonvulsivants à titre prophylactique ? 
    2. Quel est le rôle de la corticothérapie chez ces patients ? 

    Les réponses à ces questions sont très simples :

    1. En ce qui concerne les anticonvulsivants, leur prescription n’est pas recommandée en routine chez les patients qui ne sont pas candidats à la chirurgie  et qui n’ont pas eu de crises d’épilepsie. De même, chez les patients qui ont été opérés, l’usage en routine des anti-épileptiques après l’intervention n’est pas recommandée. Ces recommandations sont de niveau 3[1]
    2. En ce qui concerne l’usage des corticoïdes, ce sont aussi des recommandations de niveau 3 qui sont proposées :
    • Pour les malades atteints de métastases cérébrales asymptomatiques et sans effet de masse les auteurs considèrent que les données disponibles sont insuffisantes pour répondre à la question posée.
    • Pour les malades atteints de métastases cérébrales symptomatiques qui présentent des symptômes modérés en relation avec un effet de masse, les corticoïdes sont recommandés et doivent être débutés à une dose de 4 à 8 mg/j de déxaméthasone. Ces doses peuvent être augmentées jusqu’à 16 mg/j en cas de symptômes importants. La  déxaméthasone représente pour ces experts le meilleurs choix. 
    • Si les stéroïdes sont administrés, les doses doivent être réduites le plus rapidement possible. 

    Ces recommandations n’apportent guère de données nouvelles. Elles différent sur quelques points des pratiques françaises : en France un traitement anti comitial  est souvent proposé même aux patients qui n’ont pas eu de crises. De même la déxaméthasone n’est en général pas le traitement choisi. Parce que ces recommandations sont basées sur des études de faibles niveaux de preuve, il nous semble que celles-ci ne doivent pas nous faire changer nos pratiques sur ces deux points. 

    Un point important est que pour les patients atteints de métastases cérébrales asymptomatiques sans effet de masse, il n’y a aucune donnée justifiant la corticothérapie.  Ceci est à retenir,  notamment depuis que nous savons que  l’efficacité de  l’immunothérapie est  diminuée par une corticothérapie préalable  (cliquer ici). Limitons donc nos prescriptions de corticoïdes aux malades symptomatiques ou dont les métastases s’accompagnent d’un effet de masse

     

    [1]Les recommandations de niveau 3 sont basées sur des études de faibles niveaux de preuve (études rétrospectives de cas) ou des avis d’experts. 

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  • Nivolumab et métastases cérébrales

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Les patients qui ont des métastases cérébrales non traitées sont en général exclus des essais cliniques d’immunothérapie de sorte qu’on dispose de peu de données sur la sensibilité des métastases cérébrales à l’immunothérapie. 

    Un programme d’accès au nivolumab en deuxième ligne en Italie a offert aux auteurs de cet article la possibilité d’évaluer l’activité du nivolumab chez ces patients. Dans  ce programme les patients pouvaient être inclus s’ils n’avaient pas de symptômes évocateurs de métastases cérébrales dans un délai ≥2 semaines avant l’inclusion. S’ils recevaient une corticothérapie, ils ne devaient pas recevoir plus de 10mg/jour de prednisone. Le nivolumab devait être administré à la dose de 3 mg/kg toutes les deux semaines. 

    Au total 1 588 patients de 153 centres italiens ont participé à cette étude. Parmi ceux-ci, 409 avaient des métastases cérébrales asymptomatiques. Leur âge médian était de 63 ans, ils avaient en majorité un PS à 0 (37 %) ou 1 (55 %). Ils avaient reçu une (18 %), deux (36 %), 3 (24 %) ou ≥4 (22 %) ligne(s) de chimiothérapie. 

    Parmi ces patients, 242 ont reçu une radiothérapie encéphalique, principalement avant le nivolumab  (69 %). 

    Comme le montre le tableau ci-dessous les taux de réponse et de contrôle de la maladie étaient comparables à ceux de l’ensemble de la population :

     

    Métastases cérébrales

    Ensemble des patients

    N

    409

    1 588

    Réponses complètes (%)

    4 (1)

    12 (1)

    Réponses partielles (%)

    64 (16)

    278 (18)

    Taux de réponse (%)

    68 (17)

    290 (18)

    Stabilité (%)

    96 (23)

    414 (26)

    Taux de contrôle de la maladie (%)

    164 (40)

    704 (44)

    PFS  médiane (mois)

    3

    3

    PFS  à 1 an (%)

    20

    22

    Survie médiane (mois)

    8,6

    11,3

    Les survies sans progression étaient également comparables Mais ces chiffres sont interprétér avec prudence compte-tenu du fait que les examens n’ont pas été effectués à des dates fixées d’avance.

    Des événements secondaires rapportés au traitement de tous grades ont été rapportés chez 35% des patients et de grade 3/4 chez 7%. 

    Les résultats de cette étude menée en « vraie vie » chez beaucoup de patients lourdement prétraités sont comparables aux résultats des essais clinques mais ces conclusions sont limitées par le fait qu’il s’agit d’une étude rétrospective avec des données manquantes. Par exemple il n’est pas rapporté dans cette étude de toxicité de la radiothérapie chez les malades qui ont reçu une immunothérapie récemment. On ne sait rien sur les délais entre la radiothérapie et le début de l’immunothérapie quand la radiothérapie  précédait l’immunothérapie  ni sur les modalités d’arrêt de l’immunothérapie au moment de la radiothérapie si une radiothérapie été administrée pendant la période de l’immunothérapie. Gardons enfin en mémoire que cette étude avait pratiquement les mêmes contre-indications que les études cliniques : les métastases cérébrales devaient être asymptomatiques et les patients pouvaient recevoir au maximum 10 mg de prednisone. 

     

  • Atezolizumab et métastases cérébrales : une analyse effectuée à partir des données de l’étude OAK

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Les données d’efficacité et de tolérance des immunothérapies (IO) chez les patients ayant des métastases cérébrales sont très limitées, et sont le plus souvent le fruit de séries rétrospectives. Ces patients sont rarement inclus dans les essais thérapeutiques et lorsqu’ils le sont, sont tellement sélectionnés (asymptomatiques, pré-traités, n’ayant pas besoin de corticothérapie à des posologies supérieures à 10 mg/j)….qu’il est difficile de tirer des conclusions solides. En pratique courante, l’utilisation d’un inhibiteur de point de contrôle de l’immunité chez des patients ayant des métastases cérébrales non prétraitées peut faire craindre une majoration initiale de l’œdème périlésionnel et explique une certaine frilosité.

    Les données rapportées dans la publication de Gadgeel  et al concernent l’analyse en sous-groupe des patients de l’étude OAK ayant des métastases cérébrales à l’inclusion. Il s’agit pour mémoire d’un essai de phase III qui comparait l’atezolizumab (anti PDL1 administré IV à 1200 mg toutes les 3 semaines) au docetaxel, chez des patients en 2eme ou 3eme ligne de CBNPC toute histologie et sans sélection sur le statut PD-L1  (cliquer ici) et (cliquer ici). Les patients inclus avec des métastases cérébrales devaient avoir été prétraités et être asymptomatiques. Ces patients avaient un scanner cérébral initial et en suivi tous les 6 semaines jusqu’à 36 semaines puis toutes les 9 semaines au-delà. Seules les métastases supra tentorielles étaient autorisées. Au total, environ 14% des patients de chaque bras avaient des antécédents de métastases cérébrales prétraitées  (61/425 dans le bras atezolizumab et 62/425 dans le bras docetaxel). Les lésions cérébrales ayant été prétraitées, elles étaient considérées comme « non cibles » et il n’a pas été réalisé d’évaluation de la réponse à ce niveau.

    En terme de toxicité, il est noté très peu d’évènements indésirables de grade 3-4 chez les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales, que ce soit dans le bras docetaxel ou atezolizumab. Il n’y a eu aucun grade 5. Les toxicités rapportées sont plus fréquemment des céphalées sous atezolizumab et des neuropathies sous docetaxel.

    En termes de survie globale, on note une tendance à une amélioration de la survie globale  chez les patients sous IO, avec 16.0 mois versus 11.9 mois dans le bras docetaxel (HR = 0.74, 95% CI: 0.49–1.13; = 0.1633). Ces résultats semblent tout à fait intéressants, avec bien sur la limite du caractère exploratoire et de la taille des effectifs, mais ils semblent supérieurs à ce qui est retrouvés chez les patients de l’études sans métastases cérébrales (13.2 mois dans le bras atezolizumab vs 9.3 mois dans le bras docetaxel ; HR = 0.74, 95% CI: 0.63–0.88; = 0.0007).

    Le temps jusqu’à détection d’une nouvelle lésion cérébrale (dans le sous-groupe des patients ayant des antécédents de métastases cérébrales prétraitées) est significativement augmenté chez les patients sous atezolizumab  par rapport au docetaxel  (HR = 0.38, 95% CI: 0.16–0.91; = 0.0239). Ceci n’est pas constaté pour les autres patients de l’étude. On rappellera toutefois que pour les patients sans métastases cérébrales connues à l’inclusion le scanner de réévaluation ne comprenait pas de façon obligatoire un scanner cérébral (sauf si signe clinique). Un plus long suivi et un effectif plus important permettraient d’obtenir des données plus solides.

    L’efficacité des IO pourraient s’avérer supérieure sur les lésions cérébrales du fait d’un profil mutationnel souvent plus important que ce qui est retrouvé dans la tumeur primitive. Par ailleurs, les antécédents de radiothérapie (comme c’était le cas pour la plupart des patients inclus dans cet essai) pourraient constituer la première étape de la réactivation de la réaction immunitaire, pourraient majorer la charge mutationnelle et pourraient améliorer l’accès de l’IO au lésions cérébrales en altérant la barrière hémato-méningée. 

    La survie supérieure, quel que soit le bras de traitement, observée chez les patients aux antécédents de métastases cérébrales par rapport aux autres patients de l’étude, laisse penser également que ce phénotype de patient est différent. Ceci a notamment été constaté dans d’autre types histologiques, tels que le mélanome par exemple.

    Il s’agit de résultats, certes issus d’une analyse post hoc rétrospective et impactés par un design d’étude qui ne permet pas d’évaluer la réponse intracérébrale, mais qui semblent à la fois rassurants  en terme de toxicité et prometteurs en termes d’efficacités.

     

     

     

     

  • L’irradiation cérébrale prophylactique dans l’étude de phase III CONVERT

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le rôle de l'irradiation prophylactique de l'encéphale (IPC) dans le cancer bronchique à petites cellules fait encore l'objet de nombre de discussions. En effet, dans les formes limitées, une méta-analyse datant de 1999 conclut à son bénéfice en terme de réduction de l'incidence de métastases cérébrales et en termes de survie (cliquer ici pour un accès gratuit), mais les contradictions entre les études menées plus récemment dans les formes étendues ont relancé le débat. 

    En effet l'étude Slotman (cliquer ici pour un accès gratuit) est en faveur de l'IPC (cependant, même dans le bras IPC, la survie est inférieure aux standards de la littérature) mais une étude japonaise randomisée (cliquer ici) ne l'est pas et l'une des différences majeures entre les études réside dans le fait qu'une IRM cérébrale était réalisée préalablement à l'IPC dans l'étude japonaise. Par ailleurs, le timing optimal de l'IPC après traitement d'induction n'est pas réellement connu, même si il y a des arguments en faveur d'une IPC précoce. Finalement le rôle de la dose et du fractionnement de la radiothérapie médiastino-tumorale dans la survenue de métastases cérébrales n'est pas connu. 

    Cette étude est une étude-fille de l'essai Convert (cliquer ici). L'essai Convert qui a inclus 547 patients comparait un mode unifractionné (66 Gys en 33 fractions sur 45 jours) à un mode bifractionné (45 Gy en 30 fractions sur 19 jours) de la radiothérapie. La chimiothérapie consistait en 4 à 6 cycles de cisplatine-étoposide. Il n'y avait pas de différence significative de survie entre les deux bras (médiane de survie de 30 mois dans le bras bi fractionné versus25 mois dans le bras monofractionné, HR = 1,18 (IC 95% 0,95-1,45, p=0,14). Le taux de survie à 2 ans était de 56% versus51% respectivement. Une IRM cérébrale ou un scanner cérébral étaient requis dans les 4 semaines précédant la randomisation. 

    Dans cette étude, les patients n'ayant pas progressé à la fin du traitement d'induction se voyaient proposer une IPC qui ne devait pas débuter plus de 6 semaines après cette fin de traitement. La dose et le fractionnement étaient à la discrétion de l'investigateur. 220/273 patients (81%) des patients du bras bi-fractionné ont eu une IPC et 229/270 (85%) du bras monofractionné.

    Parmi les patients ayant eu une IPC, 40/229 (17%) dans le bras bifractionné et 35/220 (17%) dans le bras monofractionné ont développé des métastases cérébrales. Par ailleurs, 39% ont développé des métastases autres que cérébrales. Les facteurs prédictifs du développement de métastases cérébrales  étaient, en analyse univariée, la taille initiale de la tumeur et la survenue de métastases extra-crâniennes. Ni le type de fractionnement, le timing de l'IPC, la dose d'IPC, ni le type d'imagerie initiale (IRM ou scanner) n'étaient prédictifs de la survenue de métastases cérébrales. En analyse multivariée, la taille initiale de la tumeur et un PS>=1 étaient associés à la fois à la survenue de métastases cérébrales et d’autres métastases.

    La médiane de survie a été de 28 mois dans le bras bifractionné (IC 95% 22-35 mois) et de 31 mois dans le bras monofractionné (IC95% 27-52 mois, p=0,1). En analyse multivariée, seule la taille de la tumeur est pronostique (encore que dans la table 2, il y a une discordance : il s'agirait plutôt que du PS, de la perte de poids>10% qui soit pronostique).

    Les auteurs concluent à juste titre que de nouveaux essais d'IPC sont indispensables avec une IRM cérébrale obligatoire avant. Le rôle de la taille tumorale initiale semble primordial à la fois comme facteur prédictif de rechute cérébrale et comme facteur pronostique indépendant. Il faudra en tenir compte dans l'établissement de futurs protocoles. Les auteurs n'ont pas introduit l'âge comme variable  ce qui est probablement dommage. En effet, le risque de troubles neurocognitifs, tout particulièrement pour les formes limitées où la survie est potentiellement longue, mérite d'être mise dans la balance décisionnelle apparemment dès 60 ans.

     

     

     

  • Métastases méningées et TKI de première génération : une étude rétrospective chinoise

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Cette étude rétrospective monocentrique chinoise a pour but d’étudier les caractéristiques cliniques et évolutives des patients qui sont traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR pour un cancer broncho-pulmonaire en première ligne ou deuxième ligne et qui présentent lors de leur évolution des métastases méningées.  

    Ce diagnostic de métastases méningées était défini par des critères précis :

    -      soit par la découverte de cellules malignes dans le LCR, 

    -      soit par une symptomatologie clinique évocatrice confirmée par une IRM avec des critères diagnostiques précis. 

    Parmi 420 patients traités par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR en première ligne ou deuxième ligne pour un cancer bronchique non à petites cellules avancé, 29 cas de métastases méningées ont été identifiés. 

    Il y avait 13 hommes et 16 femmes, 21 avec moins de 65 ans, 28/29 avaient un adénocarcinome. Une  mutation L858R était objectivée dans 21 cas (72,4 %), une délétion de l’exon 19 dans 7 cas et le statut EGFR était inconnu dans 1 cas.

    La majorité des patients (93%) recevaient du gefitinib et le reste de l’icotinib. Ces traitements ont entrainé une réponse partielle dans 18 (62%) cas. Six patients (20%) avaient antérieurement des métastases cérébrales. 

    L’incidence globale de ces métastases méningées était de 6,9%, et elle augmentait avec le temps : 2,4% à 1 an, 5,2% à 2 ans et 6,9% à 3 ans. 

    Les patients qui avaient une mutation L858R avaient significativement davantage de probabilité d’avoir des métastases méningées que ceux qui avaient une délétion de l’exon 19. Aucun autre facteur n’était lié à la probabilité de survenue de métastases méningées.

    Le temps médian d’apparition de métastases méningées était de 16,5 mois. Il n’était pas influencé par le fait d’avoir reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase en première ligne ou en deuxième ligne. 

    La durée médiane de survie à partir du diagnostic de métastases méningées était de 5,2 mois. Elle était liée au PS (14,2 mois si PS≤2, vs 2,3 mois pour les patients dont le PS était >2). Elle était significativement augmentée chez les patients qui recevaient un traitement anti-cancéreux plutôt qu’un traitement symptomatique (6 mois vs 1,9, p<0,001) ou une radiothérapie panencéphalique plutôt que pas de radiothérapie (6 mois vs 3,9 mois, p=0,038).  Le fait de passer du gefitinib à l’erlotinib ne modifiait pas significativement la survie (5,2 vs 4,2 mois). 

    En analyse univariée le fait de ne recevoir qu’un traitement de confort d’avoir un PS>2 étaient des facteurs défavorables alors que le fait de recevoir une radiothérapie panencéphalique était un facteur favorable. En analyse multivariée le fait de ne recevoir qu’un traitement de confort (HR=1,9) et d’avoir un PS>2 (HR=4,8) étaient les seuls facteurs de mauvais pronostic significatifs. 

    La radiothérapie panencéphalique est décrite comme significativement favorable  en analyse multivariée dans le résumé de l’article mais ne l’est qu’en analyse univariée sur le tableau 4 qui résume les facteurs pronostiques. 

    L’intérêt de cette étude est qu’elle permet, même si elle est rétrospective et monocentrique,  de chiffrer la fréquence des métastases méningées puisqu’elle part d’une série de patients homogène qui sont traités par inhibiteur de la tyrosine kinase. A ce titre l’information fournie sur la plus grande fréquence de patients présentant une mutation L858R parmi ces malades qui ont des métastases méningées est intéressante. 

    Rappelons que ces données ne concernent que des patients traités par inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération. Nos connaissances dans ce domaines sont dès maintenant bouleversées par l’apport des inhibiteurs de la tyrosine kinase de deuxième et surtout troisième génération : l’osimertinib notamment est maintenant disponible et son activité est très supérieure chez ces malades (cliquer ici). L’AZD 3759 semble être également un médicament très prometteur du fait de sa pénétration cérébro-méningée élevée (cliquer ici). Le lecteur intéressé par ce sujet pourra relire avec profit l’excellente revue de la littérature publiée il y a un an dans le Lancet Oncology (cliquer ici)

     

     

     

  • Dans l’étude FLAURA, l’activité cérébrale de l’osimertinib est supérieure à celle des inhibiteurs de la tyrosine kinase de première génération

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Il y a quelques mois, nous commentions sue ce site un article sur l’efficacité cérébrale de l’osimertinib dans l ‘étude AURA 3. Cette étude,menée chez des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé avec une mutation activatrice de l'EGFR, en progression après une ligne d’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR et présentant une mutation de résistance T 790 M, comparait sur un mode 2/1 l’osimertinib à 80 mg une fois par jour à une chimiothérapie par cisplatine ou carboplatine et pemetrexed.  Les taux de réponses cérébrales en relecture centralisée étaient plus que doublés sous osimertinib et la durée médiane de survie sans progression cérébrale était de 11,7 mois chez les patients traités par osimertinib alors qu’elle n’était que de 5,6 mois pour ceux traités par chimiothérapie. De plus, moins de progressions cérébrales ont été découvertes dans le groupe des patients traités par  osimertinib que dans le groupe des patients traités par chimiothérapie. Cette étude démontrait donc non seulement l’efficacité supérieure à la chimiothérapie de l’osimertinib sur les métastases cérébrales mais aussi sur le taux d’apparition des métastases cérébrales (cliquer ici)

    Mais quand est-il dans l’étude FLAURA qui compare l’osimertinib à un inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération, gefitinib ou erlotinib en première ligne  (cliquer ici) ? C’est à cette question que répond cet article :

    Parmi les 556 patients inclus dans l’étude FLAURA,  200 (36%) ont un scanner cérébral initial qui permet une relecture centralisée indépendante des données cliniques ;

    -      106 dans le bras osimertinib dont 45 n’ont pas de métastase cérébrale et 61 en ont :

    o  39 sont non mesurables,

    o  et 22 ont au moins une métastase mesurable constituant les lésions cibles. 

    -      Et 94 dans le bras standard, dont 27 n’ont pas de métastase cérébrale et 67 en ont :

    o  48 sont non mesurables,

    o  Et 19 ont au moins une métastase mesurable. 

    Ainsi ont été constitués deux groupes de patients :

    • Les 128 patients qui ont des métastases cérébrales mesurables et non mesurables appelés cFAS, (CNS full-analysis set),
    • Et les 41 patients qui ont au moins une métastase cérébrale mesurable appelés cEFR (CNS evaluable-for-response)  

    Pour l’ensemble des patients qui avaient des métastases cérébrales (cFAS)

    -      la survie sans progression cérébrale était non atteinte sous osimertinib vs 13,9 mois dans le bras standard (HR 0,48 ; 95% CI : 0,26-0,86 ; p =0,014). Les taux de survie sans progression cérébrale à 12 et 18 mois étaient respectivement à 77 et 58% dans le bras osimertinib et 56 et 40% dans le bras standard. 

    -      Et les taux de réponses cérébrales étaient de 66% sous osimertinib versus 43% sous traitement standard. 

    Pour les malades qui n’avaient que des métastases cérébrales mesurables (cEFR),

    les taux de réponses cérébrales étaient de 91% (dont 23% de réponses complètes) dans le bras osimertinib vs 68% (dont aucune réponse complète) dans le bras standard.  Ces bénéfices étaient observés indépendamment de l’administration d’une radiothérapie). 

    Enfin, dans le bras osimertinib il y avait moins de patients qui, à la date de point, présentaient des lésions cérébrales. 

    Cette étude montre donc une activité supérieure de l’osimertinib sur les métastases cérébrales des patients qui ont une mutation activatrice de l'EGFR et qui sont traités en première ligne par osimertinib plutôt que par un inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération. 

  • Faut-il irradier l’encéphale après l’exérèse chirurgicale de métastases cérébrales ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le Journal of Clinical Oncology s'enrichit d'une nouvelle rubrique : "Oncology Grand Rounds". Il s'agit de présenter un cas clinique suivi d'une discussion des enjeux diagnostiques et thérapeutiques en les plaçant dans le contexte d'une revue de la littérature. Le but de cette série est d'aider les lecteurs à mieux comprendre comment appliquer les résultats des études-clés aux patients qu'ils ont vus dans leur pratique clinique.

    Ici, le cas clinique est celui d'une femme de 67 ans chez laquelle un diagnostic d'adénocarcinome bronchique de stade IIIB a été porté 17 mois plus tôt. Elle n'avait pas de mutations ciblables et a donc été traitée par chimiothérapie et radiothérapie thoracique. C'est à l'occasion de troubles neurologiques qu'on découvre une métastase cérébelleuse gauche de 3,2 cm de diamètre avec oedème périlésionnel et 3 autres petites localisations corticales, chacune mesurant moins de 1,2cm de diamètre sans effet de masse. Il n'y avait aucune progression de la maladie par ailleurs.

    Une craniotomie a été réalisée avec métastasectomie de la lésion cérébelleuse gauche qui a permis de confirmer le diagnostic de métastase de son cancer bronchique. Après une nouvelle IRM 3 semaines plus tard qui confirme les 3 lésions résiduelles et fait suspecter un échec de la chirurgie, elle est adressée pour radiothérapie.

    Ce scénario est indiscutablement une situation clinique fréquente. Il n'y a eu que très peu d'études randomisées concernant la valeur de la métastasectomie cérébrale pour des lésions uniques et elles sont déjà anciennes. Elles sont en faveur de la chirurgie en comparaison de l'irradiation de l'encéphale in toto. Il semble également que l'irradiation post-opératoire de l'encéphale in totodiminue le risque de rechute intra-crânienne. Cette vision classique a été revisitée avec le développement de l'irradiation stéréotaxique. Dans un essai randomisé comparant irradiation stéréotaxique du lit opératoire après métastasectomie à l'irradiation de l'encéphale in toto, il y avait un temps plus long jusqu'à détérioration cognitive avec la stéréotaxie mais en revanche un plus fort taux d'échec local et un délai plus court jusqu'à progression intra-crâniale.

    Devant ce double souci d'une détérioration cognitive plus rapide et d'un risque de rechute plus important et plus précoce, peut-on reporter l'irradiation post-opératoire à la progression ou la rechute intra-crânienne?  C'est l'objet d'un essai randomisé publié dans le même numéro du JCO et déjà commenté sur ce site au moment de sa parution en juillet dernier  (cliquer ici). Cet article portait sur des patients ayant eu une ou métastasectomie cérébrale et ayant au maximum 3 autres lésions métastatiques cérébrales comparant irradiation de l'encéphale in totoà une irradiation stéréotxique différée à la progression. La médiane de survie était identique dans les deux bras (15,6 mois) mais la survie sans progression intra-crânienne était supérieure dans le bras irradiation de l'encéphale in toto(10,4 mois versus 4,0 mois). Il n'y avait pas de différence cognitive à 12 mois. La conclusion des auteurs qui est que l'irradiation de sauvetage par stéréotaxie n'est pas inférieure à l'irradiation de l'encéphale in toton'est valable qu'en ce qui concerne la survie. En effet, l'analyse de cet essai de non infériorité est un peu difficile car les 40% de patients ayant d'autres métastases cérébrales que celle réséquée ont bénéficié en général d'une irradiation stérotactique avant d'intégrer l'étude et donc l'irradiation stéréotactique n'a été différée que chez les 60% de patients sans tumeur résiduelle sur le lit opératoire et sans autres localisations. Par ailleurs un très fort pourcentage de patients assignés au bras radiothérapie stéréotactique ont en fait arrêté le traitement pour inefficacité (nouvelles localisations cérébrales, survenue d'une méningite carcinomateuse) et seuls 18% des patients sont restés dans l'étude. Il semble donc bien qu'éviter la radiothérapie ou la différer n'est pas une bonne stratégie. Certes, la longueur de la survie n'est pas affectée par une irradiation post-opératoire mais en revanche la différer ou l'éviter  entraine en un échec intra-crânien rapide. 

    Cette irradiation doit-elle être stéréotaxique, globale ou mixte? L'évitement de l'hippocampe dans l'irradiation encéphalique in toto pourrait en améliorer la tolérance. L'immunothérapie et les thérapies ciblées vont sans nul doute affecter l'histoire naturelle des métastases cérébrales et la prolongation de survie observée doit d'autant plus nous rendre attentif au déclin cognitif induit par la radiothérapie.

    Pour en revenir au cas clinique, la patiente a eu le choix entre une radiothérapie stéréotaxiuque immédiate et une irradiation de l'encéphale in totoou une irradiation stéréotaxique seule et a choisi cette deuxième option. A 3 mois, il n'y a pas de signe de progression.

    Ceci signifie que pour l’auteur il n’y a pas de traitement standard dans ce contexte même si beaucoup d’équipes pratiquent la radiothérapie stéréotaxique  adjuvante qui  améliore le contrôle local par rapport à la seule chirurgie (cliquer ici) et entraine moins de détérioration des fonctions cognitives que la radiothérapie de l’encéphale in toto (cliquer ici)

     

     

     

  • Métastases cérébrales et translocation ALK. Quelle stratégie ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Les métastases cérébrales sont fréquentes chez les patients ayant une translocation ALK soit d’emblée au diagnostic chez environ un tiers des patients (cliquer ici) soit lors de l’évolution. Elles constituent d’ailleurs un site de prédilection de rechute chez les patients traités par crizotinib en raison de la faible pénétration cérébrale de ce médicament. Les inhibiteurs d’ALK de deuxième génération comme le céritinib et l’alectinib ont une activité bien supérieure sur le cerveau de même que le brigatinib (également agent de deuxième génération).

    Les auteurs ont ici combiné les résultats de deux études, une de phase I/II dont ils ont extrait les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules et une de phase II randomisée (ALTA) avec deux doses, l’une de 90mg/j l’autre de 180mg/j après une période d’une semaine à 90mg/jour (cliquer ici).

    La compréhension de cet essai est un peu difficile d’autant que les critères d’inclusion dans chacune des études ont varié au fil du temps.

    Quoi qu’il en soit les auteurs se sont intéressés à la partie phase II de la première étude de laquelle ils ont extrait les patients qui avaient un cancer bronchique non à petites cellules  ALK positif. Initialement, les patients de PS2 étaient admis (puis exclus) et initialement  les patients avec métastases cérébrales étaient exclus. Ceci a été révisé à la suite des données d’efficacité du brigatinib sur les métastases cérébrales et ces dernières ont été acceptées à condition que les patients soient neurologiquement stables, ne nécessitant pas  d’augmentation des corticostéroïdes ni l’administration d’antiépileptiques. 

    Les métastases cérébrales pouvaient avoir été pré-traitées mais elles devaient être considérées comme en progression par l’investigateur. Dans les 3 cohortes de la partie phase II de l’étude, il y avait finalement 79 patients dont 50 avaient des métastases cérébrales. Dans l’étude ALTA de phase II randomisée il y avait 112 patients dans le bras 90 mg/m2 et 110 dans le bras 180 mg/m2. Parmi eux, respectivement 80 et 73 avaient des métastases cérébrales à la baseline.

    Le travail porte finalement sur les 50+80+73 patients qui avaient des métastases cérébrales actives. Parmi ces patients, respectivement, 54%, 60% et 59% avaient eu une irradiation cérébrale préalable majoritairement de l’encéphale in toto. Tous avaient reçu du crizotinib au préalable et 75% d’entre eux une chimiothérapie préalablement au traitement par brigatinib.La durée médiane de traitement par brigatinib a été de 21,8 mois (extrêmes de 1 jour à 47 mois),  dans  la partie phase II de la première étude alors que pour ALTA elles s’établissaient à 9,3 et 10,5 mois respectivement. 100% des patients d’ALTA avaient reçu du crizotinib au préalable et 92% des patients de l’étude de phase I/II.

    La médiane de suivi est aussi très différente dans chacune des études puisque elle était de 24,9 mois, 9,6 et 11 mois respectivement expliquant sans doute les différences de durée de traitement et introduisant également un biais.

    En ce qui concerne les patients qui avaient des métastases cérébrales mesurables les taux de réponse étaient de 53% dans la partie phase II de l’essai de phase I/II (8/15 patients , de 46% dans le bras 90mg/m2 de l’étude ALTA 12/26) et de 67% 12/18 dans le bras 180 mg/m2. En ce qui concerne les patients qui n’avaient que des métastases cérébrales non mesurables à la baseline les taux de réponse (il s’agit là de réponses complètes) respectifs étaient de 35%, 7% et 18%.

    La PFS médiane en ce qui concerne les métastases cérébrales était de 14, 6 mois dans la partie phase II de l’étude de phase I/II (IC95% 12,7-36,8 mois), de 15,6 mois (IC 95% 9-18,3) pour le bras 90 mg/m2 et 18,4 mois (IC95% 12,8-non atteint) pour le bras180 mg/j.

    En ce qui concerne les réponses extra-crâniennes des patients ayant des métastases cérébrales à la baseline, elles étaient respectivement de 74% 34/46 patients, (IC95% 59-86, 40% 32/80 patients (IC 95% 29-52%) et 59% 43/73 patients (IC 95% 47-70%)

    La médiane de survie n’est pas atteinte pour l’étude ALTA. La probabilité de survie à 1 an est de 87% (IC 95% 73-94%), 72% (IC 95% 59-81) et 85% (IC 95% 73-92%) 

    Ce qu’il faut retenir de cette publication (très complexe dans sa présentation et non exempte de biais) est l’activité intracérébrale du brigatinib, activité qui a été depuis amplement confirmée. Par ailleurs, une des limitations de l’étude est que faute d’étude longitudinale de l’imagerie cérébrale chez les patients qui n’avaient pas de métastases cérébrales, initiales, on n’a pas pu déterminer si le brigatinib protégeait ou pas le cerveau. 

    Dans l’étude ALTA-1L (cliquer ici), 275 patients ALK+ non prétraités étaient randomisés entre crizotinib et brigatinib. Le taux de réponse était significativement plus élevé avec le brigatinib  (71%, IC 95% 62-78%) qu’avec le crizotinib (60%, IC 95% 51-68). La survie sans progression était supérieure avec le brigatinib également. Parmi les 275 patients, 90 avaient des métastases cérébrales au diagnostic et parmi celles-ci 22 étaient mesurables : le taux de réponse intra-cranienne était de 78% (IC 95% 52-94) versus 29% (IC 95% 11-52) confirmant bien la différence de pénétration intra-cérébrale des deux produits. Par ailleurs, à un an, la non survenue de métastases cérébrales était observée chez 67% (IC 95% 47-80) des patients traités par Brigatinib contre 21% (IC 95% 6-42) de ceux qui étaient traités par crizotinib, répondant ainsi à la question qui n’était pas résolue dans l’étude rassemblant la phase I/II et la phase II randomisée ALTA.

     

     

     

     

     

     

  • Fréquence et évolution sous traitement des métastases cérébrales chez les patients qui présentent réarrangement de RET

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les réarrangements de RET sont une anomalie de biologie moléculaire assez rare en oncologie thoracique (de 1 à 2% des CBNPC selon les séries). Ils sont volontiers retrouvés chez des sujets jeunes peu ou non fumeurs. L’efficacité des inhibiteurs de la tyrosine kinase multicibles varie en fonction des molécules et en fonction du partenaire de RET (le plus fréquent en oncologie thoracique étant KIF5B). Les données sur les atteintes cérébrales dans cette pathologie restent mal connues. C’est donc tout l’intérêt de cette publication qui porte sur les métastases cérébrales dans cette population, et l’efficacité sur ce site spécifique, des différents inhibiteurs de la tyrosine kinase multicibles disponibles.

    L’analyse a porté à la fois sur un registre des patients RET (regroupant les patients de 29 centres dans 12 pays) et sur une cohorte issue de 2 établissements (Memorial Sloan Kettering Cancer Center et Massachusetts General Hospital) représentant respectivement 114 et 71 patients.

    On note que les métastases cérébrales sont présentes au diagnostic chez 25% des patients au total (CI95% 18%-32%). Au cours de leur évolution, c’est au total 46% des patients de stade IV qui présentent des métastases cérébrales (CI95% 34%-58%). 

    Les TKI multicibles évalués (c’est à dire le cabozantinib, le vandétanib et le sunitinib) donnent des résultats assez décevants dans ce contexte particulier, avec une survie sans progression de 2.1 mois en médiane (CI95% : 1,3-2,9 mois)  dans la cohorte issue du registre, et de 3,9 mois (CI95% : 2.0-4.9 mois) dans celle du MSKCC et du Mass General (qui utilisait également du ponatinib ou de l’alectinib).

    On note donc que les résultats sont très inférieurs à ce que l’on a l’habitude de constater chez les patients ALK ou ROS1 réarrangés. Les quelques rares  réponses, aux inhibiteurs de la tyrosine kinase  pourraient être à mettre au crédit de l’action anti angiogénique de la plupart des inhibiteurs multi cibles selon les auteurs. 

    Il semble donc indispensable de trouver d’autres thérapies plus efficaces. L’association vandétanib+everolimus pourrait être plus efficace grâce à un meilleur passage de la barrière hémato-méningée. Mais c’est surtout le LOXO-292, dont des résultats prometteurs ont été montrés au congrès de l’IASLC, qui semble le plus intéressant

     

  • Premiers résultats d’une étude de phase I concernant l’avitinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    L’Avitinib est un nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR de troisième génération qui présente, comme l’osimertinib une activité sur les mutations de résistance T790M. La description de son activité, constatée dans une étude de phase I,  est l’objet de cette étude multicentrique chinoise. La première phase de l’étude a été effectuée dans un seul centre et avait pour but de définir la dose recommandée. A partir des résultats d’une autre étude de phase I les doses proposées dans cette étude allaient de 150 à 300 mg 2 fois par jour. Ce sont les résultats de cette première phase qui sont rapportés ici, l’article étant particulièrement centré sue les métastases cérébrales. 

    Les patients inclus devaient être âgés de 18 à 75 ans, avoir un PS à 0 ou 1, devaient être atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules de stades avancé ou métastatique avec au moins une lésion mesurable. Ils devaient avoir été précédemment traités pour un cancer présentant une mutation de l’EGFR par au moins une première ligne comportant erlotinib, gefitinib ou icotinib, et avoir progressé et présenter une mutation T790M (relecture centralisée).  

    Seize patients ont été inclus en moins d’un an. Leur âge moyen était de 59 ans. Un patient a cessé l’étude après 2 cycles et avait lors de son évaluation une réduction tumorale de 30%. Chez les 15 autres 

    • 9 (60%) ont eu une réponse partielle et 5 (33%) ont eu une stabilité. 
    • Avec un suivi de 15 mois [1] :
      • Tous les patients ont progressé et 9 sont décédés. 
      • La survie sans progression médiane était de 8,2 mois et la survie médiane de 17,8 mois. 

    Sept patients n’avaient pas de métastases cérébrales et 9 présentaient à l’inclusion  au moins 3 métastases cérébrales asymptomatiques. Chez ces derniers aucune réponse cérébrale n’a été obtenue et la survie sans progression intra-craniale était de 4,7 mois. Le plus long contrôle cérébral observé était supérieur à 18 mois. 

    Chez 6 patients qui ont pu avoir un dosage d’avitinib dans le LCR, le rapport entre la concentration cérébrale était très variable allant de 0,4 à 10%. Ce rapport ne variait pas avec la dose reçue. 

    Les principaux événements adverses rapportés au traitement étaient des anomalies biologiques hépatiques (62%), des diarrhées (25%), des neutropénies (25%), des prurits (18%) et des thrombopénies (12%). 

    Les auteurs concluent que cette étude montre que l’avitinib est efficace et bien toléré et que, bien que sa concentration dans le LCR soit faible, ce médicament est capable de contrôler de façon prolongée les métastases cérébrales asymptomatiques. Ils soulignent néanmoins que ces conclusions sont limitées par le fait qu’il s’agit d’une étude monocentrique dont les effectifs sont réduits.  Effectivement, parce qu’il s’agit d’une étude de phase I monocentrique dont les effectifs sont très réduits, aucune comparaison ne peut être faite avec les résultats d’autres études menées avec l’osimertinib dont l’efficacité notamment cérébrale est solidement prouvée. Restons donc attentifs aux résultat des futures études qui seront menées avec cet inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération. Il faudrait que ces résultats soient nettement meilleurs pour que ce traitement prenne une place parmi les inhibiteurs de la tyrosine kinase de troisième génération. 

     

     

     

    [1]Les durées de suivi, de survie et de survie sans progression indiquées dans cet article sont exprimées en jour. Nous les avons volontairement converties en mois pour faciliter la lecture de ces résultats et les exprimer comme ceux des autres études disponibles.  

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