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Immunothérapie

  • Ipilimumab et chimiothérapie en première ligne des cancers bronchiques à petites cellules : une importante étude de phase III

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Nous avons il y a quelques jours commenté sur ce site les résultats de l’étude de phase I-II CheckMate 032 qui montrait que, dans les cancers bronchiques à petites cellules progressifs après au moins une ligne de chimiothérapie, l’association de nivolumab et d’ipilimumab était susceptible d’entrainer des résultats intéressants devant être confirmés en phase III (cliquer ici)

    Voici ici,  toujours dans les cancers bronchique à petites cellules étendus, une étude de phase III qui a été menée en première ligne avec de l’ipilimumab, un anti CTLA-4. 

    Les patients étaient traités de la façon suivante :

    • Tous recevaient 4 premiers cycles (J1=J22) associant 100 mg/m2 de VP16 de J1 à J3 et, selon le choix des  investigateurs, soit 75 mg/m2 de cisplatine, soit du carboplatine AUC =5 à J1.
    • ils étaient randomisés sur un mode 1/1 pour recevoir pendant les cycles 3 et 4 soit de l’ipilimumab à 10 mg/kg IV soit un  placebo.
    • Ensuite ils recevaient l’ipilimumab ou le placebo seuls pendant les cinquième et sixième cycles. Ce traitement était poursuivi en maintenance chez les patients répondeurs qui pouvaient également avant le début de cette maintenance recevoir une radiothérapie cérébrale prophylactique.

    L’objectif principal était la survie globale.

    En 2 ans, 1414 patients ont été enrôlés dans 224 institutions appartenant à 34 pays et 1132 ont été randomisés, 566 dans chaque bras.

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique. Leur âge moyen était de 62 ans.  

    Les principaux résultats d’efficacité sont résumés sur le tableau ci dessous :

     

    Chimiothérapie + Ipilimumab

    Chimiothérapie + Placebo

    p

    Survie globale (HR)

    0,94 (95%CI 0,81-1,09)

    0,37

    Survie globale (mois)

    11

    10,9

    Survie sans progression   (HR)

    0,85 (95% CI 0,75-0,97)

    0,016

    Survie sans progression   (mois)

    4,6

    4,4

    Réponses partielles (%)

    62

    62

     

    Durée médiane de réponse (mois)

    4,01

    4,45

     

     Les taux et la sévérité des effets adverses liés au traitement étaient similaires entre les deux bras, à l’exception des diarrhées (25 vs 10%), des rash (19 vs 3%) et des épisodes de colite (6 vs <1%) qui tous trois étaient plus fréquents dans le bras expérimental. Les taux d’arrêt de traitement pour toxicité étaient plus élevés dans le bras expérimental (18 % versus 2 %). Il y a eu 5 décès considérés comme liés au traitement dans le bras expérimental contre seulement deux dans le bras standard.

    Cet important essai de phase III  montre l’inefficacité et la toxicité de l’adjonction de l’ipilimumab à une chimiothérapie d’induction dans les cancers bronchiques à petites cellules en première ligne. Ainsi on peut actuellement considérer  que deux points, concernant la place de l’immunothérapie en première ligne dans le traitement des cancers bronchiques à petites cellules en première ligne,  sont importants:

    - 1) c’est surtout l’association nivolumab et ipilimumab qui semble efficace.

    - 2) C’est en maintenance qu’il faut utiliser ces traitements comme le fait l’essai STIMULI promu par l’ETOP et réalisé en France par l’IFCT (cliquer ici) . Poursuivre les inclusions dans cet essai doit être actuellement notre priorité. 

  • Marqueurs prédictifs de l’efficacité de l’immunothérapie : une revue générale.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    La revue publiée par T. Shukuya  et D. Carbone de l’université d’état de l’Ohio (USA) s’est intéressée aux bio-marqueurs prédictifs d’efficacité des anti PD1/PDL1.  Comme chacun le sait, les molécules inhibitrices de point de contrôle PD1/PDL1 permettent d’obtenir des réponses extrêmement prolongées  mais chez seulement 15 à 25% des patients (au mieux). Outre la perte de chance pour les patients qui se dégradent sous immunothérapie et ne peuvent plus recevoir de traitements ultérieurs, la question du cout de ces molécules à elle seule rend impérieuse la validation d’un bio-marqueur prédictif de leur efficacité.

    L’expression de PDL1 évaluée par immunohistochimie est un bio-marqueur dont on perçoit aisément le rationnel mais dont les performances sont imparfaites. L’anticorps (Ac) utilisé pour l’IHC fait lui-même l’objet de discussion (sensibilités et spécificités variables) et la reproductibilité du test est très insuffisante d’un Ac à l’autre voire avec le même Ac d’un test à l’autre sur la même biopsie. Par ailleurs, l’expression de PDL1, avant d’être prédictive de réponse, est peut être d’abord un facteur pronostique favorable (les patients ayant une expression de plus de 50% des cellules semblent avoir une meilleure survie dans certaines études mais pas dans d’autres).

    Les données de PDL1 en tant que facteur prédictif sont difficiles à interpréter, notamment par le fait que certains patients non expresseurs répondent au traitement (faux négatifs liés aux tests trop peu performants  ou bio marqueur non discriminant ?), ou au fait que certains design d’études excluaient d’emblée les patients PDL1 négatifs (et de fait nous privent de données chez ces patients ….). Néanmoins, l’impression globale est celle d’une efficacité d’autant plus intéressante des molécules que le taux d’expression de PDL1 est important (tout au moins chez les non épidermoïdes), que la recherche soit faite exclusivement sur les cellules tumorales (comme dans le développement du nivolumab, du pembrolizumab, de l’avelumab, du durvalumab…) ou sur les cellules tumorales et sur les lymphocytes infiltrant la tumeur (comme c’est le cas dans le développement de l’atezolizumab). La situation semble encore moins claire dans les CPC, où les artefacts d’écrasement des biopsies compliquent encore certainement la donne…

    On voit donc qu’à côté de PDL1, il reste de la place pour des facteurs prédictifs cliniques (statut tabagique), biologiques mutationnels (statut EGFR, KRAS, charge mutationnelle globale non synonyme, néoantigènes…) et surtout biologique immunitaire (statut PDL2, LAG3, TIM3, CTLA4, B7-H3, B7-H4….).

    Enfin, le profil de tolérance de ces molécules pourrait permettre de les administrer aux sujets âgés ou en PS dégradés, mais l’absence de données issues des essais ne permet pas de déterminer d’éventuelles sous-populations à privilégier ou à  exclure.

    Il s’agit donc d’une revue qui fait le point sur l’état des connaissances en matière de bio-marqueurs pour les immunothérapies anticancéreuses et qui de fait met en lumière l’étendue des inconnues qui perdurent

    Étiquette:
  • Expression et valeur pronostique de PDL1 sur la tumeur des opérés

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cette étude rétrospective monocentrique coréenne a pour but d’une part d’évaluer la fréquence de l’expression de PDL1 au sein des tumeurs des patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules et d’autre part d’évaluer le lien éventuel avec la survie globale et sans récidive.

    Méthodes

    Pour être éligibles, les patients devaient avoir été opérés entre 2001 et 2010, avoir un cancer bronchique non à petites cellules confirmé avec suffisamment de tissu disponible pour l’immunohistochimie PDL1 et avoir des données de suivi disponibles.

    L’immunohistochimie était réalisée avec l’anticorps monoclonal de Merck et les résultats rendus en négatifs, positifs (≥1%) ou très positifs (≥50%). 

    Résultats

    Au total, les tumeurs de 1070 patients ont été analysées. Les malades concernés étaient en majorité des hommes (n=718), Près de la moitié étaient  non-fumeurs.  Il y avait une majorité d’adénocarcinomes (n=664) et de cancers de stade I (n = 520). Près de la moitié ont reçu une chimiothérapie adjuvante.

    On comptait 478 tumeurs PDL1 positives (45%) dont 68 (6%) très positives.

    L’expression de PDL1 était plus fréquente chez les sujets âgés, les hommes, les fumeurs, les patients à mauvais PS, les épidermoïdes et pour les tumeurs de stades avancés. En analyse multivariée seuls l’histologie épidermoïde et le stade élevé étaient restés significativement liés au statut PDL1.

    Avec un suivi médian de 4,3 ans à partir de la résection, la survie globale était significativement plus courte chez l’ensemble des PDL1 positifs (tableau ci dessous :) 

     

    Ensemble des patients

    p

    PDL1 négative

     

     

    Survie à 5 ans (%)

    72,8

     

    PDL1 fortement positifs

     

     

    Survie à 5 ans (%)

    51,4

     

    HR

    1,56 (1,08-2,26)

    0,02

    PDL1 faiblement positifs

     

     

    Survie à 5 ans (%)

    59,2

     

    HR

    1,18 (0,96-1,46)

    0,12

    Ensemble des PDL1 positifs

     

     

    Survie à 5 ans (%)

    58,1

     

    HR

    1,23 (1-1,51)

    0,05

    Cette différence restait significative chez les fortement positifs mais n’atteignait pas la significativement chez les faiblement positifs.

    Elle était significative dans les sous groupes d’adénocarcinomes mais pas dans ceux des cancers épidermoïdes.

    On retrouvait les mêmes différences pour la survie sans progression  (il aurait été plus judicieux de parler, dans cette série chirurgicale, de survies sans récidives (DFS plutôt que PFS).

    De façon intéressante, on retrouve ces différences très amplifiées chez les 520 patients présentant un stade I (tableau ci dessous :)  

     

    Ensemble des patients

    p

    PDL1 négative

     

     

    Survie à 5 ans (%)

    85,7

     

    PDL1 fortement positifs

     

     

    Survie à 5 ans (%)

    49,7

     

    HR

    2,76 (1,37-5,56)

    0,005

    PDL1 faiblement positifs

     

     

    Survie à 5 ans (%)

    71

     

    HR

    1,55 (1,05-2,29)

    0,03

    Ensemble des PDL1 positifs

     

     

    Survie à 5 ans (%)

    68,7

     

    HR

    1,66 (1,14-2,41)

    0,009

    Chez les patients qui ont reçu un traitement adjuvant, les mêmes tendances sont observées mais de façon non significative : le taux de survie à 5 ans de ces patients lorsqu’ils sont PDL1 négatifs est de 72,8%. Il est à 51,4% lorsque l’immunohistochimie est très positive et à 59,2% si elle est faiblement positive. 

    Ces données rétrospectives demandent à être confirmées : elles sont particulièrement intéressantes dans les stades précoces. La place de l’immunothérapie adjuvante et néoadjuvante chez ces malades est un sujet d’étude particulièrement passionnant. Ceci doit inciter tous les lecteurs qui le peuvent à rejoindre l’IFCT pour deux grandes études, l’essai adjuvant  IFCT-1401 BR31 (cliquer ici)  qui est en cours et le futur essai néoadjuvant IFCT 1601 IONESCO qui va ouvrir prochainement (cliquer ici) 

  • Immunothérapie des cancers bronchiques à petites cellules : l’essai de phase 1-2 CheckMate 032

    2.01
    Revue: Lancet oncology

    Voici déjà publiés les résultats de l’étude CheckMate 032 qui avaient été communiqués il y a 1 mois à l’ASCO.

    Méthodes

    C’est une étude multicentrique et internationale de phase 1/2 à promotion industrielle qui a été conduite chez des patients présentant un cancer bronchique à petites cellules localisé ou étendu, progressif après au moins une ligne de chimiothérapie. Qu’ils soient sensibles au platine (c’est à dire rechutant plus de 90 jours après l’arrêt de celui-ci) ou résistants (c’est à dire rechutant moins de 90 jours après l’arrêt de celui-ci)  les patients étaient éligibles quelques soit leur niveau d’expression de PD-L1. Ils devaient avoir au moins une lésion mesurable et un PS à 0 ou 1.

    Ils étaient inclus de façon centralisée dans une des 4 cohortes suivantes :

    • Nivolumab, 3 mg/kg, toutes les deux semaines, jusqu’à progression, ou toxicité inacceptable,
    • Nivolumab, 1 mg/kg et Ipilimumab, 1 mg/kg  (niveau 1), pour 4 cycles,
    • Nivolumab, 1 mg/kg et Ipilimumab, 3 mg/kg  (niveau 2), 
    • Nivolumab, 3 mg/kg et Ipilimumab, 1 mg/kg  (niveau 2b), 

    Les  3 dernières cohortes  recevaient ensuite du Nivolumab, 3 mg/kg, toutes les deux semaines, jusqu’à progression, ou toxicité inacceptable.

    L’objectif principal était le taux de réponses confirmées.

    Les objectifs secondaires étaient la survie globale, la survie sans progression, la durée de réponse et la survenue d’effets secondaires conduisant à l’arrêt du traitement.

    Résultats

    Au total, 216 patients ont été enrôlés, 98 dans la cohorte nivolumab, 61 dans la cohorte niveau 2 et 54 dans la cohorte niveau 2b. Seulement 3 patients ont été inclus dans la cohorte niveau 1.

    Les résultats des 3 premières cohortes sont indiqués sur le tableau ci dessous :   

    On voit que les taux de réponse et de survie étaient supérieurs avec les  bithérapies.

     

    Nivolumab
    3 mg/kg

     

    Nivolumab
    1 mg/kg
    + Ipi 3 mg/kg

    Nivolumab
    3 mg/kg
    + Ipi 1 mg/kg

    N

    98

    61

    54

    Réponse complète (%)

    0

    2

    0

    Réponse partielle (%)

    10

    21

    19

    Stabilité (%)

    22

    21

    17

    Progression (%)

    53

    38

    54

    Durée médiane de réponse (mois)

    NA (4,4-NA)

    7,7 (4-NA)

    4,4 (3,7-NA)

    Durée de réponse > 6 mois (n)

    6

    8

    1

    Temps médian jusqu’à la réponse (mois)

    2 (1,3-2,8)

    2,1 (1,4-2,8)

    1,4 (1,3-2,7)

    Médiane de survie (mois)

    4,4 (3-9,3)

    7,7 (3,6-18)

    6 (3,6-11)

    Taux de survie à 1 an (%)

    33

    43

    35

    Effets adverses reliés au traitement de grade 3/4 (%)

    13

    18

    19

    Arrêt du traitement relié à un effet adverse (%)

    6

    11

    7

    Décès relié au traitement (n)

    0

    2

    1

    Ces résultats étaient obtenus sans aucun lien avec l’expression de la PDL1 ni avec la sensibilité au platine lors de la première ligne. Ils permettent d’espérer une confirmation par les essais de phase III en cours.  Ceci devrait permettre à  l’immunothérapie de prendre une place essentielle dans le traitement des cancers bronchiques à petites cellules.

     

     

  • Nivolumab en association à la chimiothérapie de première ligne, une étude de phase I (Checkmate 012)

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le Nivolumab, anticorps monoclonal IgG4 entièrement humain que l’on ne présente plus, est un inhibiteur de point de control de l’immunité agissant sur l’axe PD1/PDL1 qui est actuellement approuvé en monothérapie en deuxième ligne des cancers bronchiques non à petites cellules.

    Dans l’article publié par Rizvi et al il est associé à la chimiothérapie à base de platine dès la première ligne. Il s’agit d’une des cohortes de l’étude CheckMate 012, étude de phase I multicohortes dont une autre  étude vient d’être analysée (cliquer ici).  Le nivolumab était donné avec la chimiothérapie de façon concomitante pour 4 cycles puis en maintenance pour les patients qui ne progressaient pas après l’induction. Trois schémas de chimiothérapie étaient utilisés, Cisplatine-Gemcitabine pour les carcinomes épidermoïdes, Cisplatine-Pemetrexed pour les adénocarcinomes et Carboplatine-Paclitaxel pour toutes les histologies. Le nivolumab était donné à 10 mg/kg pour les deux premiers bras, et 5 ou 10 mg/kg pour le dernier bras (qui de fait constituait deux bras distinct). Au total 56 patients ont été répartis dans ces différents bras de traitement. Les toxicités de tout grade les plus fréquemment rapportées étaient la fatigue, les nausées, la perte d’appétit et l’alopécie. Les toxicités spécifiques à l’immunothérapies étaient cutanées, rénales et pulmonaires

    Les taux de réponses variaient en fonction de bras entre 38% et 71% et les médianes de PFS de 4.8 mois et 7.1 mois. Les médianes d’OS étaient entre 11.6 et 19.2 mois pour les bras où le nivolumab était administré à 10 mg/kg, et non encore atteinte dans le bras à 5 mg/kg. Si l’on regarde le statut PDL1 (disponible pour 44 patients), 52% étaient positifs (>1%).  Comme souvent, on ne note pas de grande différence en terme de taux de réponse que l’on exprime PDL1 (48%) ou non (43%).  Mais de façon plus surprenante, il n’est pas noté de différence non plus en terme de durée de réponse, de PFS ou d’OS (avec la réserve bien sur liée aux tout petits effectifs).

    Au total, il semble que l’ajout du nivolumab à une chimiothérapie  soit gérable et il est possible que la combinaison des deux modalités de traitement permettent d’améliorer l’efficacité (restons prudents, il s’agit encore une fois de résultats de phase I) notamment à 5 mg/kg avec le doublet carboplatine-paclitaxel.

  • Nivolumab en première ligne : une importante étude de phase I (Checkmate 012)

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    L’activité du nivolumab est bien démontrée en deuxième ligne tant dans les cancers épidermoïdes (cliquer ici)  que dans les cancers non épidermoïdes  (cliquer ici) , mais qu’en est-il en première ligne ?

    Voici déjà quelques réponses à cette question apportées par une étude prospective de phase I à promotion industrielle, l’étude Checkmate 012 dont l’objectif principal  est d’évaluer la tolérance et l’objectif secondaire l’efficacité.

    Méthodes

    Les patients éligibles devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB ou IV, un PS à 0 ou 1 et au moins une lésion mesurable. Ils ne devaient pas avoir reçu de chimiothérapie mais pouvaient avoir reçu une chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante, une radiothérapie, ou un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. Ils pouvaient avoir une métastase cérébrale pourvu qu’elle soit contrôlée.

    Résultats

    Au total 52 patients ont été inclus dont 94% avaient un cancer de stade IV, 75% un cancer non épidermoïde, 15% une tumeur présentant une mutation de l’EGFR et 79% étaient fumeurs.

    Toxicité

    Les effets secondaires rapportés au traitement survenus chez plus de 5% des malades  sont indiqués dans le tableau ci dessous qui concerne l’ensemble des 52 malades :

     

    Tout grade (%)

    Grade 3-4 (%)

    Fatigue

    15 (29)

    0

    Rash

    10 (19)

    2 (4)

    Nausée

    7 (14)

    0

    Diarrhée

    6 (12)

    1 (2)

    Prurit

    6 (12)

    0

    Arthralgies

    5 (10)

    0

    Constipation

    3 (6)

    0

    Hypothyroïdie

    3 (6)

    0

    Pneumopathie

    3 (6)

    1 (2)

    Vomissements

    3 (6)

    0

    Aux 4 effets adverses de grade 3 et 4 qui apparaissent sur ce tableau, il faut en ajouter 6 autres chez 6 malades  (augmentation de l’amylase et de la lipase, une augmentation des transaminases, une hyperglycémie, une insuffisance cardiaque, une hyponatrémie  et une  infection pulmonaire). Ces 6 effets adverses ont conduit à l’arrêt du traitement.

    Efficacité

    Les principales données d’efficacité pour les 52 malades sont résumées sur le tableau ci dessous :  

    Meilleures réponses observées

    Réponse complète (%)

    4 (8)

    Réponse partielle (%)

    8 (15)

    Stabilité (%)

    14 (27)

    Stabilité plus de 21 semaines (%)

    10 (19)

    Progression (%)

    20 (38)

    Inévaluables (%)

    6 (12)

    Survie

    Durée médiane de réponse (mois)

    NA

    PFS  (mois)

    3,6

    PFS à 24 semaines  (%)

    41

    Survie médiane (mois)

    19,4

    Survie à un an (%)

    73

    Survie à 18 mois (%)

    57

    Il n’y a pas dans cette étude de relation entre l’immunohistochimie et les données de survie.

    Comme c’est maintenant classique, les résultats étaient meilleurs chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Des réponses ont été observées chez les patients présentant des mutations de l’EGFR ou de KRAS.

    Ces résultats particulièrement prometteurs justifient pleinement les essais de phase III  qui sont en cours.

     

  • Développement des thérapeutiques ciblées et de l’immunothérapie dans les cancers bronchiques à petites cellules

    1.02
    Revue: European Journal of Cancer

    Cette excellente revue générale sera utile à ceux qui, dans ces dernières années, se sont davantage passionnés pour les progrès thérapeutiques observés dans les cancers bronchiques non à petites cellules que dans les cancers bronchiques à petites cellules.  Il faut dire que bien moins d’études sur les cancers bronchiques à petites cellules ont été publiées et qu’aucun résultat positif n’a été observé.  

    Cet article fait un point extrêmement détaillé  sur les cibles potentielles, sur les médicaments qui ont été essayés ou qui le sont encore actuellement et sur les résultats obtenus.  Il est enrichi d’une bibliographie qui compte plus de 80 références.  Enfin une réflexion sur la façon dont la recherche clinique doit être menée dans ces cancers est proposée.

     

    Étiquette:
  • MAGE-A3 : une importante étude de phase III sur le traitement adjuvant des cancers bronchiques non à petites cellules

    3
    Revue: Lancet oncology

    Tous les lecteurs de ce site se souviennent de la grande histoire du vaccin MAGE-A3 dont le développement avait initialement fait espérer une efficacité importante spécifiquement chez les malades dont la tumeur exprimait cet antigène.

    Voici ici les résultats de l’étude MAGRIT qui avaient déjà été en partie rapportés à l’ESMO en 2014.

    Méthodes

    C’est une étude de phase III  à promotion industrielle qui a été menée dans 34 pays. Les patients qui avaient un cancer bronchique non à petites cellules histologiquement prouvé complètement réséqué de stade IB, II et IIIA étaient inclus. L’expression du gène MAGE-A3 était déterminée par PCR quantitative. Les patients pour être éligibles devaient avoir bénéficié d’une résection complète, avoir un PS ≤2 et exprimer MAGE-A3.

    La randomisation avait lieu après la chirurgie avec ou sans chimiothérapie adjuvante. Les patients, stratifiés sur la réception ou non de chimiothérapie adjuvante,  recevaient alors sur un mode 2/1 :

    • soit l’immunothérapie MAGE-A3 comprenant jusqu’à 13 injections intra-musculaires durant 27 mois,
    • soit un placebo.

    Il y avait 3 objectifs principaux : la survie sans récidive (DFS) dans la population générale, chez les patients qui n’avaient pas de chimiothérapie adjuvante et chez les patients qui présentaient une signature génique favorable.

    Il y avait de nombreux objectifs secondaires : survie globale, survie spécifique, pourcentage de DFS à 2, 3, 4, et 5 ans, DFS spécifique, toxicité, qualité de vie etc.

    Résultats

    Entre 2007 et 2012, sur plus de 13849 patients chez lesquels l’expression de MAGE-A3 a été recherchée, 4210 (33%) avaient une expression positive et 2312 étaient éligibles et ont été randomisés. Parmi ceux-ci, 26 du bras MAGE-A3 et 14 du bras placebo n’ont pas reçu de traitement. Ces patients n’ont pas été inclus dans l’analyse comme 5 autres inéligibles du fait de leurs stades.

    Finalement 1515 patients ont reçu le traitement et 757 le placebo.

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique.  

    Au moment de l’analyse finale, 895 événements (c’est à dire un peu plus que le nombre nécessaire prévu) ont été observés. Les principaux résultats sont résumés sur le tableau ci dessous :

     

    Médiane (mois)

    HR (95% CI)

    p

     

    MAGE-A3

    Placebo

    DFS de la population entière :

    60,5

    57,9

    1,02 (0,89-1,18)

    0,73

    DFS de la population qui n’a pas reçu de chimiothérapie adjuvante :

    58

    56,9

    0,97 (0,80-1,18)

    0,75

    Survie globale de la population entière :

    NA

    NA

    1,04 (0,86-1,24)

    0,69

    Survie globale de la population qui n’a pas reçu de chimiothérapie adjuvante :

    NA

    NA

    1 (0,78-1,29)

    0,98

    On voit qu’aucun effet bénéfique significatif n’a été observé et aucun facteur n’a pu être identifié comme prédictif d’un effet favorable de MAGE-A3.

    La fréquence des effets adverses de grade ≥3 était à 16%, identique dans les deux groupes expérimental et placebo.

    Basé sur ces résultats, le développement de l’immunothérapie par MAGE A3 a été stoppé.

    Cette étude illustre bien les importantes difficultés que rencontre le développement des traitements adjuvants dans les cancers non à petites cellules et on peut saluer l’énorme travail qui a été réalisé ici et qui permet de publier l’ étude de traitement adjuvant des cancers bronchiques non à petites cellules qui a le plus grand effectif. Dans cette étude, comme dans la plupart des études adjuvantes actuelles, près de 10 ans sans sont écoulés entre le premier malade inclus et la publication, même si la survie globale n’est pas l’objectif principal et qu’on prend la DFS comme marqueur de substitution (cliquer ici) . Les difficultés rencontrées dans les études qui s’adressent à une sous-population de patients sont encore plus grandes puisqu’il a fallu partir de 13849 patients pour finalement en trouver 2312 qui sont éligibles.

    Cette étude fait l’objet d’un éditorial d’Elisabeth Quoix  dans le même numéro (cliquer ici)  qui souligne à juste titre  que de IALT à MAGRIT,  deux grandes études de phase III  qui s’adressaient aux mêmes patients et avaient toutes deux inclus plus de 1500 patients, la survie à 5 ans des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules et traités par chirurgie exclusive est passée de  50% à 59%.

     

     

     

     

      

  • Mieux gérer les effets secondaires des anti PD1/PDL1

    1.02
    Revue: Annals of Oncology

    L’utilisation en oncologie thoracique des inhibiteurs de check points anti PD1/PDL1 actuellement approuvés pour certains dans les carcinomes épidermoïdes et non épidermoïdes, a mis à jour des toxicités spécifiques jusque-là mal connues des oncologues et qu’il faut apprendre à gérer.

    Un groupe d’experts français publie ce mois-ci dans Annals of Oncology des recommandations pour aider à la gestion de ces effets secondaires.

    Ces « préconisations » s’articulent autour de 5 axes : la prévention, l’anticipation, la détection, le traitement et le suivi. Les auteurs commencent notamment par rappeler qu’il est indispensable de prévenir ou d’anticiper la survenue d’éventuelles toxicités. Ainsi l’interrogatoire avant la mise en route du traitement doit s’attacher à rechercher les antécédents personnels ou familiaux de maladie dysimmunitaire quel que soit l’organe. Il est notamment conseillé de s’intéresser de près aux antécédents de « corticothérapies prolongées », de maladie du colon, de rhumatismes…dans la mesure où les patients ne connaissent pas toujours bien les différents diagnostics avec précision, même ceux qui les concernent directement. Néanmoins, c’est l’éternelle balance bénéfice/risque qui guidera le choix du traitement ; il semble par exemple qu’un vitiligo ou des endocrinopathies bien équilibrées ne constituent pas des contre-indications absolues à l’utilisation des inhibiteurs de checkpoints.

    Certaines situations particulières doivent être identifiées car elles pourraient être exacerbées sous immunothérapie sans toutefois que cela constitue une véritable toxicité du médicament. C’est le cas notamment de tableaux de lymphangites carcinomateuses qui peuvent s’aggraver initialement et être interprétés à tort comme  une pneumopathie médicamenteuse. De même, la restauration du système immunitaire pourrait rendre parlantes des infections à germes pathogènes « opportunistes » connus pour leur capacité à épuiser les lymphocytes T et réveiller des symptômes qui en fait ne sont pas des toxicités des molécules.

    Il est également rappelé que les inhibiteurs de checkpoints pourraient potentialiser les effets dysimmunitaires de traitements concomitants tels que les anti-arythmiques, anticonvulsivants, antibiotiques, etc….et qu’à l’inverse, leur association à certains traitements pourrait être antagoniste (AINS, corticoïdes, allopurinol….).

    Une autre partie de l’article s’intéresse à la détection de ces effets secondaires, rappelant qu’on ne trouve que ce que l’on cherche (d’où l’importance de les connaître) mais insistant néanmoins sur le fait que cela ne doit pas amener à tout relier à la molécule et ignorer par exemple une infection banale ou une thrombose.

    Le traitement quant à lui ne peut pas être résumé de façon adaptée, rappelons simplement qu’il dépend grandement de la sévérité (grade) de la toxicité et que celle ci va décider de la gestion en ambulatoire ou en hospitalisation, de l’arrêt temporaire ou définitif de la drogue et de l’utilisation ou non de corticostéroïdes. Pour faire simple, des effets secondaires peu graves conduisent à un arrêt temporaire de la molécule (avec ou sans corticothérapie) puis éventuelle réintroduction. Des effets secondaires de grades supérieurs ou égaux à 3 conduisent généralement à l’arrêt du traitement (et à une corticothérapie). Il est important de rappeler lorsque l’on se pose la question d’arrêter ou non la drogue, qu’aucun lien solide n’a été démontré entre l’efficacité et la dose ou la durée du traitement (certains patients ont connu des réponses très prolongées bien au-delà de l’arrêt du traitement pour cause de toxicité).

    L’utilisation de corticostéroïdes lorsqu’elle est nécessaire, ne semble pas, sur des données préliminaires, diminuer l’efficacité des molécules inhibitrices de checkpoints. Les auteurs préconisent une décroissance sur un mois (afin de ne pas laisser apparaître des effets secondaires de cette classe médicamenteuse) et évoquent une antibiothérapie prophylactique associée.

    Ce travail initialement destiné à harmoniser les pratiques à L’institut Gustave Roussy va donner lieu à une  application permettant une aide au diagnostic et à la prise en charge. Elle donnera notamment accès à un registre dédié à ces effets dysimmunitaires si spécifiques.

  • Dans les cancers épidermoïdes de stade I opérés, l’expression de PD-L1 est pronostique.

    1.02
    Revue: European Journal of Cancer

    Les corrélations entre l’expression de PD-L1 et la sensibilité aux anti PD-1 et anti PD-L1 restent controversées, au moins dans les cancers épidermoïdes. Par ailleurs, peu de travaux ont cherché à déterminer s’il existait un lien entre l’expression de PD-L1 et l’infiltration de la tumeur par les différents types de lymphocytes et entre cette expression et la survie des patients.

    Le but de cette étude est de rechercher d’éventuelles corrélations entre l’immunohistochimie PD-L1 des tumeurs de 105 patients opérés de  cancers épidermoïdes de stade I au  National Taiwan University Hospital entre 1990 et 2013 et l’infiltration lymphocytaire, le statut mutationnel de plusieurs drivers oncogéniques, notamment EGFR, KRAS et BRAF, et la survie.  

    Les résultats de l’immunohistochimie PDL1 étaient classés en :

    • négatifs si la coloration était négative ou positive dans moins de 5% des cellules,
    • et positifs si la coloration était positive dans 5% des cellules ou plus.

    L’expression de PD-L1, positive chez 56,2% des patients, n’était significativement associée :

    • à aucun facteur clinique : âge, sexe, tabagisme,
    • à aucun facteur  pathologique : stade, différenciation, envahissement vasculaire, envahissement pleural,
    • et à aucune mutation : EGFR, KRAS, BRAF ou translocation ALK-EML4.

    En revanche l’expression de PD-L1 était significativement associée avec une augmentation des cellules CD8 intra-tumorales et des cellules CD4 du stroma.

    En analyse multivariée, seuls deux facteurs étaient corrélés à une réduction significative du risque de décès :

    • l’expression de PD-L1 : 0,39 (0,181-0.86), p =  0,021
    • et le taux de cellules stromales CD4+ : 0,39 (0,17-0,89), p =  0,026.

    Ces données sont importantes à connaitre car il sera nécessaire de les prendre en compte, si elles sont confirmées, pour la conception et l’interprétation des études d’immunothérapie adjuvante qui commencent actuellement. 

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