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Immunothérapie

  • La charge mutationnelle estimée à partir d'un panel de gènes est-elle prédictive de la réponse à l'immunothérapie ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le caractère très imparfait de l’expression de PDL1 comme facteur prédictif de l’efficacité des inhibiteurs de checkpoint immunitaire, pousse à chercher des éléments complémentaires, voire alternatifs pour tenter d’identifier au mieux les patients potentiellement répondeurs.

    Parmi ces biomarqueurs de substitution, la charge mutationnelle (tumor mutation burden : TMB) suscite beaucoup d’engouement. Elle reste néanmoins difficile à déterminer dans beaucoup de centres en pratique courante car elle nécessite un séquençage de l’ensemble du génome. Une version s’en approchant avait été validée lors d’une présentation récente en congrès, permettant de valider le caractère prédictif d’une charge mutationnelle déterminée à partir d’un large panel de gènes sélectionnés (Foundation One). Les séquenceurs de nouvelle génération équipent la quasi-totalité des plateformes (tout du moins en France) et les données fournies par le séquençage d’un panel de gènes ciblé pourraient constituer une alternative intéressante. C’est tout l’objet de la publication rapportée ici, qui s’est intéressée à comparer une charge mutationnelle estimée à partir d’un panel NGS (n=240 patients ayant bénéficié de ce séquençage de 341 à 468 gènes sélectionnés et ayant été traités par immunothérapie) à la charge mutationnelle par séquençage de l’ensemble du génome (chez 49 patients) et de corréler les données au bénéfice clinique durable (c’est à dire réponse ou stabilité pendant au moins 6 mois).

    On retrouve une excellente corrélation entre la charge mutationnelle déterminée par le panel de gène sélectionné et le séquençage complet (r = 0.86; P<0.001). La charge mutationnelle élevée déterminée par le panel NGS était corrélée à un bénéfice à 6 mois (P = .0062).  Le rôle de la charge mutationnelle a été évalué sur des patients non traités par immunothérapie et  on ne retrouve pas alors de rôle pronostique. Il s’agit véritablement d’un facteur prédictif. Il n’a pas été identifié de corrélation entre une anomalie d’un gène particulier du panel et une éventuelle sensibilité ou résistance aux traitements d’immunothérapie.

    Il s’agit d’une étude mono-centrique qui ne permet donc pas de valider de façon incontestable ce panel de gènes. Certaines données d’efficacité des traitements ont été obtenues de façon rétrospective, incitant là aussi à la prudence dans les interprétations. Malgré tout, il s’agit d’une confirmation qu’un large panel de gènes sélectionnés en NGS peut donner des informations comparables à un whole exome sequensing, ce qui ne semble pas être le cas si le panel est trop restreint.

     

     

  • Statut PD-L1 dans les cellules pleurales des pleurésies cancéreuses

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le débat sur le rôle prédictif du statut PDL1 reste largement ouvert qu’il s’agisse de l’anticorps utilisé en immunohistochimie, des cellules testées ou des inhibiteurs de checkpoints administrés.

    La publication rapportée ici s’intéresse cette fois aux pleurésies métastatiques et au rôle du statut PDL1 sur les cellules tumorales pleurales, sur les macrophages et sur les cellules immunitaires, considérant que ces marqueurs pourraient être représentatifs du micro environnement tumoral.

    L’équipe Chinoise de Tseng YH et al.  a testé rétrospectivement les cellules tumorales, les macrophages et les cellules immunitaires retrouvés dans les épanchements pleuraux de 102 patients (dont seuls 12 ont reçu une immunothérapie), inclus entre 2014 et 2016. L’anticorps utilisé était le SP142 et le score était exprimé en nul, 1+ pour faible, 2+ pour moyen et 3+ pour fort.

    La majorité des cellules tumorales, des macrophages et des cellules immunitaires restaient négatifs au testing (dans respectivement 82.4%, 76.5% et 95.7% des cas). Le reste des macrophages avait un score à 1+ (23.5%). Les cellules tumorales étaient à 1+ dans 6.9% des cas, 2+ dans 5.9% et 4.9% à 3+. Les cellules immunitaires étaient à 1+ dans 1% des cas, et 3+ dans 3.9%.

    L’intensité de fixation étaient corrélée entre cellules tumorales et macrophages (p<0,001). Il n’était pas noté de corrélation entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires (p=0,162) ni entre macrophages et cellules immunitaires (p=0,12).

    PDL1 est retrouvé négatif sur les cellules tumorales plus souvent chez les femmes que chez les hommes (p=0,012), ce qui n’est pas retrouvé sur les macrophages ni sur les cellules immunitaires.

    La fixation sur les cellules tumorales ou les macrophages n’impacte pas la survie globale, mais en revanche, les patients ayant une plus forte fixation sur les cellules immunitaires, ont une meilleure survie (p = 0,004).

    Sur les 12 patients traités par immunothérapie, tous étaient négatifs pour PDL1 sur la tumeur primitive (test par SP142 ou 22C3), un seul avait une expression faible sur les cellules tumorales pleurales en utilisant le 22C3.  

    Le modèle de microenvironnement des épanchements pleuraux métastatiques est mal connu, nettement moins bien que pour le mésothéliome par exemple. Cette étude semble montrer que l’expression de PDL1 sur les cellules immunitaires pourrait être corrélée à une meilleure survie. En revanche, la corrélation entre le niveau d’expression de PDL1 sur la tumeur primitive et les cellules tumorales pleurales reste peu clair et il ne semble pas que cette recherche sur cellules métastatiques puisse remplacer le marquage sur des biopsies de la tumeur primitive.

     

  • Peut-on administrer du Pembrolizumab dans les jours qui suivent une radiothérapie stéréotaxique ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Plusieurs arguments suggèrent une potentielle synergie de l’immunothérapie et de la radiothérapie : l’infiltration de cellules T causée par la radiothérapie expliquerait en partie cette synergie lorsque la radiothérapie précède l’immunothérapie. Cependant, il y a aussi beaucoup d’arguments pour penser que la toxicité pourrait être également augmentée du fait de l’addition de deux traitements qui ont des toxicités identiques (le poumon en est un exemple).

    L'objectif principal de cette étude académique de phase I menée à Chicago était de définir la dose de radiothérapie recommandée sur les lésions recevant une radiothérapie stéréotaxique . Les objectifs secondaires étaient notamment de recenser les effets adverses de grade ≥3, les taux de réponse, la survie sans progression et la survie.

    Pour être inclus les patients devaient avoir un PS ≤ 1, une tumeur solide ayant déjà été traitée par un traitement standard, au moins deux métastases et quatre au maximum de taille ≤ 65 ml (5 cm maximum de diamètre). La présence de métastases cérébrales et d’antécédents de pneumopathie non-infectieuse nécessitant des corticoïdes étaient des facteurs de non-inclusion.

    Les patients antérieurement traités par immunothérapie ou radiothérapie (à doses faibles) pouvaient être inclus.   

    Les doses de radiothérapie étaient fixées à :

    • 45 Gy en 3 fractions pour le poumon périphérique, le foie, l’abdomen et le pelvis.
    • 50 Gy en 3 fractions pour le poumon central, le médiastin et le cou.
    • 30 Gy en 3 fractions pour l’os et la moelle épinière.

    Le pembrolizumab était administré à 200 mg iv toutes les 3 semaines et commencé dans les 7 jours qui suivaient la dernière dose de radiothérapie.

    Résultats

    Sur 79 patients inclus, 73 ont reçu la radiothérapie et au moins un cycle d’immunothérapie. Ils avaient en moyenne 62 ans, étaient dans 60% des cas des femmes.

    Les principaux sites des cancers primitifs étaient des cancers de l’ovaire (n=9), des cancers bronchiques non à petites cellules (n=7), des cancers du sein (n=6), des cholangicarcinomes (n=6), des cancers de l’endomètre (n=6), des cancers du colon ou du rectum (n=5), des cancers de la tête du cou (n=4). Vingt autres types de cancers primitifs ont été inclus.

    Presque tous les patients (69/73) avaient deux métastases traitées par radiothérapie stéréotaxique , 3 en avaient 3 et 1 en avait 4. Le tiers avaient leurs métastases confinées dans un organe et les deux autres tiers dans 2 organes ou plus. En tout, 151 métastases ont été traitées chez ces 73 patients dont la majorité étaient thoraciques.

    Les toxicités sévères rapportées au traitement ont été décrites par cohortes de patients selon le siège des métastases traitées par radiothérapie stéréotaxique pour tous les 73 patients et séparément pour ceux dont la toxicité était évaluable à au moins 3 mois (n=62).

    Six toxicités ainsi définies ont été décrites chez ces malades avec notamment :

    • 1/12 pour le poumon périphérique,
    • 2/11 pour le poumon central,
    • 1/11 pour le médiastin,
    • 0/10 pour le foie,
    • 1/11 pour la moelle épinière
    • 0/8 pour l’os et 1/10 pour l’abdomen et le pelvis.

    La liste complète des toxicités liées au traitement de grade ≥ 2 est indiquée sur un tableau. Définies à partir de la nomenclature officielle (CTCAE), on verra qu’elles sont extrêmement variées et que le lien de certaines avec le traitement est un peu inattendu. Les pneumo-oncologues noteront que 3 seulement intéressent l’appareil respiratoire.

    Neuf réponses dont une complète ont été observées (13,2%) et il est intéressant de noter que les pourcentages de réduction des diamètres des métastases étaient beaucoup plus importants lorsque celles-ci avaient été irradiées (-21,7%) que lorsqu’elles ne l’avaient pas été (1,7%). Cette différence était significative (p=0,0008).

    La survie sans progression médiane était de 3,1 mois et la survie médiane de 9,6 mois.

    Cette étude a plusieurs limites dont notamment la non sélection des patients sur leur statut PD-L1  et la très grande hétérogénéité des cas traités avec 27 sièges de cancers primitifs. On regrette aussi que les toxicités qui sont considérées comme liées  ne soient décrites que sur les catégories de la CTCAE et ne donnent pas lieu à une description plus proche de la clinique permettant au lecteur de mieux se faire une idée précise des toxicités observées. Il y a par exemple 46 « general disorders and administration sites » de grade 1 et 2 et 4 de grade ≥3 : il est difficile de bien comprendre ce que signifient ces 54 effets adverses.

    Néanmoins, cette étude apporte des arguments pour penser  qu’il semble possible d’administrer du pembrolizumab dans la semaine qui suit une radiothérapie stéréotaxique administrée avec les doses et le fractionnement  définis plus haut  sur différents organes (à l’exception du cerveau non inclus dans cette étude) sans qu’un excès de toxicité ne soit observé. La prudence toutefois est d’attendre que d’autres études viennent conforter ces résultats.

     

  • Etude de phase III CheckMate 017 : dans les cancers épidermoïdes en deuxième ligne la qualité de vie s'améliore sous Nivolumab

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Nous avons commenté en août 2015 cette étude internationale de phase III à promotion industrielle qui comparait en deuxième ligne, chez des patients atteints de cancers épidermoïdes avancés, ayant reçu un traitement comportant du platine, et ayant un PS à 0 ou 1, nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines à docetaxel à 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Cette étude qui démontrait un gain de survie important et durable a conduit à faire du nivolumab un standard de traitement en deuxième ligne dans cette indication (cliquer ici).

    Dans cette étude, la qualité de vie était étudiée par les questionnaires « patient-reported Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) » et par « European Quality of Life Five Dimensions (EQ-5D) ».

    Résultats

    Sur 272 patients qui avaient été randomisés les ¾ des patients ont complété les questionnaires lors de l’évaluation initiale et entre 60 et 70% ont rempli au moins un autre questionnaire.

    Les scores initiaux des patients des deux groupes étaient similaires et la proportion de patients dont les symptômes s’amélioraient à la semaine 12 était de 20% sous nivolumab et de 21,9% sous docetaxel. 

    Ensuite, à partir des semaines 16 à 54 les symptômes s’amélioraient significativement sous nivolumab et cette amélioration se poursuivait jusqu’à la semaine 84 alors qu’ils augmentaient sous docetaxel. Cette amélioration significative concernait 5 des 6 symptômes recensés l’anorexie,  la fatigue, la toux, la dyspnée et les douleurs.

    Enfin, le temps jusqu’à détérioration des symptômes se de la qualité de vie était significativement allongé sous nivolumab.

    Ces résultats suggèrent que, à l’inverse du docetaxel, le traitement des cancers épidermoïdes en deuxième ligne par nivolumab est susceptible de diminuer significativement l’importance des symptômes et de maintenir voire même d’améliorer la qualité de vie.

     

     

     

  • Expression de PD-L1 et statut EGFR : une étude monocentrique rétrospective japonaise.

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    L’efficacité des inhibiteurs de checkpoint immunitaires chez les patients EGFR mutés semble inferieure à celle qui est constatée chez les patients EGFR wt, surtout en cas de traitement préalable par un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. La situation semble moins claire pour les patients EGFR mutés traités par immunothérapie avant tout inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR (une étude de phase II est en cours pour évaluer l’efficacité des immunothérapies donnés d’emblée chez ces patients ayant un niveau d’expression de PDL1 supérieur à 50%).

    A l’heure actuelle, l’efficacité bien connue des inhibiteurs de la tyrosine kinase  fait que les patients EGFR mutés sont exclus des AMM de l’immunothérapie  en première ligne, et sont exclus des essais cliniques en cours. Il semble toutefois que la problématique chez ces patients ne se limite pas à la seule expression de PDL1 mais que l’environnement peu riche en lymphocytes, ou le caractère peu immunogène de la mutation EGFR puissent constituer des explications complémentaires à la moindre efficacité de l’immunothérapie  (cliquez ici).  

    Concernant l’expression de PDL1, les données sont peu claires.

    L’étude rapportée ici concerne des patients ayant un adénocarcinome opéré entre 2005 et 2015 dans un centre universitaire japonais. L’expression de PDL1 était évaluée avec l’anticorps SP142 (Ventana) et les scores retenus étaient 0%, 1-4%, 5-49% ou >50%. Un total de 441 patients ont été testés, 214 hommes et 218 femmes, d’âge médian 69 ans. On note que 218 étaient EGFR wt (49.4%) et 223 EGFR mutés (Del19 dans 44% des cas, L858R dans 52% et autres mutations dans 4% des cas).

    On note une corrélation entre le niveau d’expression de PDL1 et le statut EGFR (p<0.0001) avec notamment 8.3% de patients PDL1>50% chez les EGFRwt contre 0.5% chez les EGFR mut.

    L’expression de PDL1 était associée au statut tabagique (p=0.0021). Ceci n’est pas retrouvé dans le sous-groupe des EGFR mutés. 

    Il n’y a pas de différence d’expression de PDL1 selon le type de mutation EGFR, la seule différence concerne les patients ayant un niveau d’expression entre 5-49% qui semblent plus nombreux en cas de del19 que de mutation L858R (respectivement 12.2% versus 2.6%).

    Ce dernier élément est repris dans la discussion des auteurs qui proposent de tenir compte du type de mutation pour le choix de la stratégie thérapeutique.

    On notait une tendance à une exposition tabagique plus importante dans le sous-groupe des EGFR+ del19 que chez les L858R (p=0.0828) qui fait évoquer aux auteurs la possible augmentation de la charge mutationnelle (non évaluée dans cette étude) et une plus grande immunogénicité (induisant une expression adaptative de PDL1). L’autre hypothèse évoquée est la plus grande phosphorylation du récepteur en cas de Del19, qui induirait une activation de la voie AKT-mTOR et une plus forte expression de PDL1.

    Les auteurs reviennent sur la place de l’immunothérapie après inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR et soulignent l’importance, lors de la progression, d’effectuer une biopsie à la recherche de la mutation T790M et pour réévaluer le statut PDL1, notamment en cas de Del19.

    Il s’agit d’une étude monocentrique, rétrospective et qui a utilisé un anticorps considéré comme sub-optimal (Seuil de sensibilité inferieur aux autres anticorps habituels dans l’étude comparative BluePrint). Il s’agit de plus de patients opérés, donc ayant des stades précoces de la maladie, dont les caractéristiques moléculaires sont probablement différentes de ce que l’on peut avoir en stades métastatiques. Les résultats sont donc à interpréter avec prudence. Il est donc probablement trop tôt pour envisager d’établir des stratégies de traitements différentes en fonction notamment du type de mutation EGFR à partir de ces seules hypothèses.

     

     

  • Existe-t-il une différence de toxicité entre les différentes immunothérapies ?

    1.02
    Revue: Cancer

    L’arrivée des nouvelles molécules d’immunothérapie dans l’arsenal thérapeutique disponible va imposer au clinicien de faire un choix. Les données d’efficacité ont déjà été comparées dans une publication récente (cliquer ici).  L’objet de cette publication est de comparer les profils de toxicités des anti PD1 et des antiPDL1. Il avait en effet  été évoqué depuis longtemps que le fait de laisser un rétrocontrôle lié à PDL2 pourrait améliorer la tolérance des antiPDL1 sans que les premières analyses poolées ou les méta-analyses rapportées jusqu’à présent ne confirment cette hypothèse.

    L’étude publiée par Pillai et al. Est une méta analyse qui a concerné 23 publications (parmi 549) parues entre 2013 et 2016 identifiées à travers plusieurs bases de données. Les études rétrospectives étaient exclues de l’analyse. Au total, les données  de toxicité de 5744 patients (3284 sous anti PD1 et 2460 sous antiPDL1) ont pu être extraites. Les deux cohortes de patients étaient comparables en ce qui concerne le sexe ratio, le tabagisme et l’histologie.

    L’incidence globale des effets secondaire était comparable (64% dans le groupe des patients traités par antiPD1 et 66% pour ceux traités par antiPDL1). Il n’était pas noté de différence non plus dans la fréquence des grades 3-5 (respectivement 13 % et 21% ; p=0.15). La fatigue est rapportée dans les deux cohortes comme étant l’effet secondaire le plus fréquent.

    Il pourrait exister une tendance à une plus grande incidence d’effets secondaires immuno-induits avec les antiPD1 (16% versus 11% ; p=0.07) mais là encore, les évènements de grade 3-5 sont retrouvés à une fréquence tout à fait similaire soit  environ 3% (p=0.4). A noter toutefois que l’incidence des pneumopathies apparait plus importante avec les antiPD1 qu’avec les antiPDL1, à respectivement 4% contre 2 % (p=0.01). Lorsque les toxicités sont analysées en fonction de la molécule, c’est le durvalumab qui semble être associé à la plus grande toxicité.

    Il est très difficile de conclure quant au taux de pneumopathies, les auteurs rappelant que les critères d’inclusions étaient variables d’une étude à l’autre et souvent mal précisés. Certaines études autorisaient des patients avec des pneumopathies interstitielles, des fibroses…et le taux de rapport de pneumopathies est très hétérogène, certaines étant répertoriées comme « autres toxicités » telles que dyspnées….etc…Les auteurs soulignent également que la méta analyse n’est pas basée sur des données individuelles et de fait, ne permet pas de faire le tri. Pour autant, l’importante expression de PDL2 au niveau des alvéoles pourraient constituer une hypothèse physiopathologique pouvant expliquer une vraie diminution du taux de pneumonies immunitaires sous antiPDL1.

    Il est possible également que l’arrivée plus tardive des antiPDL1 ait permis aux cliniciens de mieux savoir gérer les éventuelles toxicités pulmonaires et constitue ainsi un potentiel biais…Quoi qu’il en soit, il n’apparait pas évident qu’il existe véritablement une différence de toxicité entre les molécules à travers cette méta analyse compte tenu de toutes les réserves qui s’imposent.

     

     

     

  • Le nivolumab est il actif sur les métastases cérébrales ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    L’activité cérébrale des inhibiteurs de checkpoint immunitaires est mal connue car la plupart des essais cliniques ont exclus ces patients. Néanmoins, nombre de ces patients gardent un état général qui leur permettrait de recevoir ces molécules. L ‘efficacité incertaine reste contre balancée par une toxicité potentielle qui pourrait entrainer une majoration des symptômes par aggravation de l’œdème péri lésionnel.

    L’étude rétrospective rapportée par Clément Gauvin et al. a concerné  43 patients avec métastases cérébrales, traités par immunothérapie dans deux centres Français entre Mai 2015 et Aout 2016. Parmi ces patients, 37% étaient considérés comme ayant des métastases actives (5% d’apparition récente, 32% grossissant dans 32% des cas. L’œdème cérébral était présent dans 33% des cas). Au total, 34 patients avaient des métastases préalablement irradiées). Trente patients avaient une réponse évaluable sur ce site. A noter que 7 patients sont décédés avant d’être évalués. L’âge médian était de 59,5 ans (+ /- 8,4 ans) et 76 % étaient des hommes. L’adénocarcinome représentait 82% des types histologique de cette série.

    Le taux de réponse intracérébral était proche de celui de la maladie extra cérébrale (respectivement 9% et 11%). Le taux de contrôle cérébral était de 51% contre 47% pour la maladie extra cérébrale (p=0,43).

    Aucun patient ayant progressé au niveau cérébral n’a présenté de réponse extra cérébrale, mais à l’inverse, un patient en progression extra cérébrale était considéré comme ayant une réponse complète cérébrale. Les médianes de survies sans progression globales ou cérébrales, restent faibles, à respectivement 2.8 et 3.9 mois.

    En termes de tolérance, les évènements neurologiques sont survenus chez 5 patients (3 avaient des métastases actives, 1 de l’œdème péri lésionnel). Sous traitement, 4 de ces patients étaient seulement contrôlés, le dernier a progressé.

    Il s’agit certes d’une petite série issue de deux centres seulement, mais c’est une série de vraie vie qui finalement est assez rassurante. Elle retrouve quasiment la même survie sans progression que dans les essais d’enregistrement de phase III.

    Les taux de réponses cérébrales constatés sont toutefois du même ordre que ceux que l’on peut espérer avec la chimiothérapie. On note que les taux de réponse intra et extra cérébraux sont quasi identique laissant penser que le nivolumab possède une activité comparable sur les différents sites. On note que les effets secondaires sont acceptables 5 patients ayant présenté des effets neurologiques. Toutefois, parmi eux, aucune réponse n’est constatée, un patient ayant même une progression (chez ce dernier les symptômes neurologiques pourraient même être plus liés à la progression qu’à une toxicité du nivolumab).

    Des essais prospectifs sont en cours en monothérapie ou même en combinaison, pour évaluer l’immunothérapie dans cette population spécifique de patients.

     

  • Pembrolizumab dans le traitement des carcinomes thymiques : une étude de phase II

    1.02
    Revue: Lancet oncology

    Les carcinomes thymiques représentent environ 10% des tumeurs épithéliales du thymus dont ils constituent la forme la plus agressive : ils sont souvent non résécables et métastatiques.

    Dans les formes non résécables, le traitement standard est la chimiothérapie par cisplatine, cyclophosphamide et adriamycine, ou carboplatine et paclitaxel avec un taux de réponse <50%.  

    Ces tumeurs ont souvent une forte expression de PD-L1  et ne sont que rarement associées à un syndrome auto-immun, à l’inverse des autres tumeurs du thymus. Il était donc logique d’essayer chez ces malades l’immunothérapie.

    Méthodes

    Cette étude de phase II monocentrique américaine à promotion industrielle a été conduite chez des patients atteints de carcinomes thymiques de stades avancés, progressifs après au moins une ligne de chimiothérapie, atteints de lésions tumorales mesurables et de PS ≤2. Ils ne devaient pas avoir les contre-indications habituelles à l’immunothérapie.

    Ils étaient traités par 200 mg de pembrolizumab IV toutes les 3 semaines jusqu’à 2 ans.

    L'objectif principal était le taux de réponse. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, la survie globale et la toxicité.

    Il était prévu d’inclure dans une première étape 21 patients et de passer à 41 si plus d’une réponse était observée. Si 5 réponses ou plus de 5 étaient observées, l’hypothèse nulle était rejetée (méthode de Simon à 2 étapes).

    Résultats

    En un an et demi, 41 patients ont été inclus. L’un d’entre eux jugé inéligible n’a pas été inclus dans l’analyse. L’âge médian de ces malades était de 57 ans, leur PS était dans 95% des cas à 0 ou 1. Presque tous les malades avaient des cancers métastatiques (foie, cerveau, os). Ils étaient lourdement prétraités car plus de la moitié avaient été opérés et avaient reçu une radiothérapie et la plupart avaient reçu plus d’une ligne de chimiothérapie. La durée médiane de suivi était de 20 mois.

    Comme le montre le tableau ci-dessous, cette étude suggère une activité significative du pembrolizumab dans les carcinomes thymiques :

     

    N (%)

    N de malades éligibles

    40/41

    Réponses complètes (%)

    1 (3)

    Réponses partielles (%)

    8 (20)

    Stabilité (%)

    21 (53)

    Taux de contrôle (%)

    30 (75)

    Temps médian jusqu’à réponse (semaines)

    6

    Durée médiane de réponse (mois)

    22,4

    PFS médiane (mois)

    4,2

    Survie médiane (mois)

    24,9

    Taux de survie à un an (%)

    71

    Le principal événement secondaire de grade 3 et 4 rapporté au traitement était une augmentation des transaminases. Six patients ont développé des effets immunologiques sévères conduisant à l’arrêt du traitement (3 d’entre eux étaient en réponse partielle), dont 2 cas de myocardite de grade 4. Aucun décès imputé au traitement n’a été observé.

    L’immunohistochimie PD-L1  était disponible chez 37 patients et était supérieure à 50% chez 10 dont 6 avaient une réponse. La survie sans progression et la survie globale étaient plus longue chez les patients avec une forte expression de PD-L1 que chez ceux qui avaient une expression faible ou nulle  (24 mois vs 2,9 mois et NA vs 15,5 mois).

    De la lecture de cette étude de phase II, on retient un signal d’activité du pembrolizumab dans les carcinomes thymiques qui est important tant en terme de taux et surtout de durée de réponse. Ceci est d’autant plus intéressant qu’il s’agit de malades atteints d’une tumeur sévère pour laquelle, à ce stade,  peu de traitements sont disponibles. Certes ces résultats ont été obtenus au prix d’une toxicité immunologique importante mais on retiendra que l’évolution sous corticoïdes de ces 6 cas a été toujours favorable.

     

     

     

     

     

    Étiquette:
  • Existe-t-il une différence d'activité entre les différentes immunothérapies ?

    2.01
    Revue: Lung Cancer

    Différentes molécules d’immunothérapie ont reçu des autorisations de mise sur le marché  ces dernières années, le plus souvent suite à des études menées en deuxième ligne contre docetaxel, mais aucune étude n’a comparé les molécules entre elles.

    C’est l’un des objets de cette méta analyse qui a finalement inclus 5 essais (3024 patients), 4 concernant le nivolumab et l’atezolizumab chez le patient tout-venant, et une concernant le pembrolizumab cette fois exclusivement chez les patients exprimant PDL1 sur au moins 1% des cellules tumorales.

    1. En termes de survie globale :
      1. Chez le patient tout venant le nivolumab et l’atezolizumab montrent un bénéfice par rapport au docetaxel avec respectivement un HR=0,67 (CI 95% 0,54-0,83) et  HR=0,73 (CI 95% 0,59-0,90).
      2. Chez les patients PDL1 négatifs, le bénéfice est moins évident avec respectivement HR=0,77 (CI 95% 0,54-1,04) et HR=0,81 (C I95% 0,62-1,08).
      3. Chez les patients PD-L1 ≥1%, les trois molécules apportent un bénéfice significatif qui semble relativement comparable avec pour le nivolumab HR=0,63 (CI95% 0,47-,.84), pour le pembrolizumab HR=0,67 (CI95% 0,51-0,87) et pour l’atezolizumab HR=0,69 (CI95% 0,53-0,88).
      4. Chez les plus de 5%, le nivolumab et l’atezolizumab apporte un gain avec respectivement HR=0,46 (CI95% 0,33-0,65) et HR 0,63 (CI95% 0,46-0,84).
      5. Chez les patients PFL1>10% le nivolumab apporte un bénéfice avec un HR 0,43 (CI95% 0,30-0,63).
      6. Enfin chez les patients de plus de 50% le pembrolizumab et l’atezolizumab sont supérieurs au docetaxel avec des HR proches de ceux obtenus par ne nivolumab chez les patients PDL1>10%, à respectivement HR=0,53 (CI95% 0,38-0,75) et HR=0,43 (CI95% 0,38-0,65).
    2. Lorsque les comparaisons indirectes entre molécules sont effectuées, à différents niveaux d’expression de PDL1, il ne ressort pas de grande différence mais on note peut-être une tendance pour le nivolumab à être le plus efficace quel que soit le statut PDL1 excepté pour un marquage supérieur à 50% où l’atezolizumab pourrait être plus efficace que le pembrolizumab.

    Il s’agit d’une analyse très intéressante dans la mesure où tous ces essais sont très semblables avec le même bras de référence. Elle confirme que l’immunothérapie est plus efficace que le docetaxel quel que soit le niveau d’expression de PDL1. Néanmoins, les auteurs rappellent que, compte tenu du prix de ces molécules, le rapport cout/efficacité devrait être évalué, eu égard notamment à l’efficacité plus importante selon le niveau d’expression de PDL1.

    Les comparaisons entre molécules d’immunothérapie pourraient servir aux cliniciens pour choisir le traitement selon les auteurs. Mais ils reconnaissent que ces comparaisons en fonction du niveau d’expression de PDL1 souffrent bien entendu de faiblesses liées aux différentes problématiques qui ont été largement évoquées avec ce testing (fiabilité et comparaison des performances des différentes anticorps, marquage sur cellules infiltratives…etc…).

     

    Thematique: Immunothérapie
  • Inhibiteurs de checkpoint immunitaires et inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR : une analyse de la littérature

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    L’efficacité des inhibiteurs de checkpoint immunitaires chez les patients EGFR mutés dans les essais de phase III en deuxième ligne était particulièrement décevante. Quelle que soit la molécule, l’immunothérapie ne semblait pas faire mieux que la chimiothérapie dans ce sous-groupe.

    Différentes hypothèses ont été évoquées pour tenter d’expliquer cette absence de bénéfice :

    1.  L’existence d’une association entre mutations de l’EGFR et l’expression de PD-L1 ? Le lien est difficile à définir chez les patients des études. Une méta analyse a montré que les patients EGFR+ exprimaient moins volontiers PD-L1 (mais une étude montrant l’inverse avait été exclue de l’analyse pour données insuffisantes et les autres études utilisaient des Ac pour l’IHC différents de ceux utilisés dans les principales études de phase III). Depuis deux analyses poolées ont été réalisées et là les résultats semblent cohérents, dans l’une on note une relation inverse entre le fait d’être muté EGFR et l’expression de PD-L1, et dans l’autre, le statut PD-L1 est lié au fait d’être EGFR WT. Il est néanmoins difficile de conclure car les analyses ont été effectuées dans différentes conditions et l’hétérogénéité tumorale et le fait que l’utilisation d’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR diminue l’expression de PD-L1, peuvent constituer un biais important.
    2. Pourtant il existe un lien biologique entre la voie de signalisation de l’EGFR et PD-L1 via différentes voies (JAK/STAT, NFkB…) qui explique la régulation négative de PD-L1 par la voie de l’EGFR mais les résultats sont discordants en pratique selon les études, certaines montrant même que l’expression de PD-L1 était majorée par le traitement par Gefitinib. Les données se complexifient si l’on prend en compte la résistance immunitaire adaptative (expression de PD-L1 non présente initialement mais induite par la présence des lymphocytes CD8+).
    3.  Le rôle du traitement antérieur semble également important. Sur lignées cellulaires, la mutation de résistance T790M semble associée à une hyper expression importante de PDL1 ce qui pourrait suggérer que les traitements immuno-oncologiques (IO) soient particulièrement efficaces chez ce type de patients. Pour autant, dans les études concernant les patients en deuxième lignes (notamment les EGFR+ après échappement aux inhibiteurs de la tyrosine kinase, les patients EGFR+ avaient une meilleure survie sans progression et une meilleure survie sous chimiothérapie que sous IO. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sur lignées cellulaires ont également la capacité à faire baisser le niveau d’expression de PD-L1  et agiraient comme des immunomodulateurs.
    4. Plusieurs hypothèses ont été évoquées par ailleurs, pour expliquer ces résultats décevants, notamment la plus faible charge mutationnelles des tumeurs EGFR+, le rôle peu immunogène de cette mutation….
    5. De fait, compte tenu des réponses spectaculaires des patients EGFR+ sous inhibiteur de la tyrosine kinase, des essais combinant inhibiteur de la tyrosine kinase et immunothérapie ont été initiés. Le problème limitant a été la tolérance des traitements, notamment la survenue très fréquente de pathologies interstitielles qui compromettaient la délivrance des traitements (et particulièrement de l’inhibiteur de la tyrosine kinase qui était alors responsable d’une perte de chance chez ces patients). De nombreux essais ont d’ores et déjà été interrompu pour ces raisons. L’avenir de ces combinaisons est difficile à prédire mais ne s’annonce pas tout rose.

    Au total, on le voit, le bénéfice en survie des IO en seconde ligne ou au-delà ne concerne pas tous les patients. De fait les patients EGFR+ sont maintenant exclus des AMM et des design d’études et c’est peut-être un peu dommage, notamment en première ligne. Il est en effet possible que l’efficacité des IO avant inhibiteurs de la tyrosine kinase soit très différente (cela avait été montré dans l’étude de phase I avec le pembrolizumab Keynote 01 et une étude de phase II chez des patients EGFR+ naïfs d’inhibiteurs de la tyrosine kinase est en cours pour tenter de le confirmer).

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