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Immunothérapie

  • Expression de PD-L1 chez les patients présentant une mutation de l'EGFR ou une translocation ALK-EML4

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    L’expression de PDL1 chez les patients ayant un CBNPC avec mutation activatrice de l’EGFR ou un réarrangement de ALK fait couler beaucoup d’encre depuis le développement des inhibiteurs de checkpoints immunitaires. Cette expression est l’illustration des questions que l’on doit se poser sur le rôle réel de PDL1 mis en évidence, selon qu’il est présent d’emblée (inné) ou induit après action du système immunitaire (adaptatif). En effet, sur lignée cellulaire, on constate volontiers d’emblée une hyper expression sur les cellules EGFR+ ou ALK+. Cette hyper expression est inhibée dès lors qu’on expose ces cellules à un TKI adapté.

    Pour autant, en clinique, l’efficacité de l’immunothérapie chez ces patients apparaît comme inférieure à ce que l’on constate chez les patients n’ayant pas ces anomalies moléculaires. Plusieurs hypothèses ont été évoquées (tumeurs froides ne générant que peu de réaction immunitaire, mutation peu immunogène…) mais de fait, ces patients étant maintenant exclus des essais de première ligne, l’efficacité de l’immunothérapie  avant tout TKI n’est pas connue.

    La publication de Yasuto Yoneshima rapporte les données de testing de PDL1 chez 80 patients ayant un adénocarcinome EGFR+ (n=71) ou ALK+ (n=9), rétrospectivement testés avec l’Ac 22C3. Les auteurs ont comparé le devenir de ces patients sous TKI adapté en fonction du niveau d’expression de PDL1.

    La médiane de PFS était de 9 mois (95% CI, 6–13 mois) pour les patients ayant un taux de  PD-L1 ≥1% et de  14 mois (95% CI, 12–18 mois) pour ceux dont le taux de PD-L1 était  < 1% . Les patients à ≥1% avaient une PFS significativement inférieure (p = .016) à ceux dont le test PDL1 était négatif. Même ajusté sur les autres facteurs habituels, le statut PDL1 reste un élément pronostic significatif (hazard ratio=1.78, 95% CI: 1.08–2.91, p =0 .03).

    Dans cette étude, le taux de positivité de PDL1 à plus de 50% semble inférieur à ce qui est retrouvé dans la population générale, ce qui avait déjà été rapporté dans la littérature. Un seul patient de cette série ayant un PDL1>50% a été traité par pembrolizumab et a échappé après seulement un cycle. Trois patients ayant un taux >1% ont également été traités par immunothérapie et ont eux aussi progressé très rapidement. Ceci va dans le sens de ce qui a été rapporté dans des analyses pooléeset méta analyses concernant le mauvais devenir des patients EGFR+ ou ALK+ sous immunothérapie.

    Il est donc actuellement recommandé d’attendre la recherche d’anomalie moléculaire avant d’initier une immunothérapie en première ligne chez les patients ayant un CBNPC non épidermoïde avec un taux de PDL1>50%. En cas de mutation EGFR ou de réarrangement de ALK, c’est un TKI qui doit être privilégié en l’état actuel des connaissances. Les taux de réponses semblent effectivement tellement supérieurs avec les TKI par rapport à l’immunothérapie que la décision apparaît évidente. Néanmoins, on soit que PFS et taux de réponse ne sont pas de bons marqueurs d’efficacité des immunothérapie, et peut être qu’une immunothérapie donnée d’emblée impacterait de façon positive sur la survie globale. Une étude de phase II concernant les patients EGFR+ naïfs de tout traitement et traités par immunothérapie est en cours et pourrait peut-être répondre de façon plus solide à la question (rappelons que dans la série rapportée ici, les analyses et les testings sont rétrospectifs, et que dans les méta-analyses rapportant une efficacité inférieure des immunothérapies chez les EGFR+, les patients avaient reçus au préalable des TKI dont on sait, sur lignée cellulaire, qu’ils induisent une downregulation de PDL1). Il n’est donc pas sûr que la messe soit définitivement dites…ce d’autant que si l’on en croit cette étude, l’expression de PDL1 apparaît comme un facteur prédictif de moins bonne réponse aux TKI. A suivre.

     

     

     

     

  • imRECIST : encore de nouvelles modalités d’appréciation de la réponse en immunothérapie

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    L’évaluation de la réponse aux traitements par inhibiteurs de points de contrôles immunitaires, anti CTLA4, anti PD1 ou antiPDL1, pose un réel problème dans la gestion de nos patients au quotidien. Les premières données issues des essais thérapeutiques, basées le plus souvent sur les critères RECIST 1.1 notamment du fait de la présence de chimiothérapie dans le bras contrôle, avaient clairement montré une discordance entre la survie globale et les paramètres de taux de réponses et de PFS mesurés grâce à RECIST1.1.

    L’utilisation de la réponse par cette échelle risque, au mieux de sous-estimer le bénéfice de l’immunothérapie, au pire de conduire à tort à un arrêt trop précoce des traitements. 

    On comprend donc la nécessité qu’il y a à proposer un nouvel outil, spécifiquement dédié à l’immunotherpaie. Cela avait déjà été fait une première fois  avec les iRECIST (cliquer ici). La publication rapportée ici concerne les imRECIST (im pour Immune modified). Elle se base sur les résultats de l’atezolizumab (anti PDL1) en traitement de différents cancers (poumon, vessie, rein et mélanomes) et compare ces nouveaux critères à ceux de RECIST 1.1.

    Les critères imRECIST autorisent les scanners ultérieurs pour les patients maintenus sous traitement au delà de la progression radiologique. L’apparition d’une nouvelle lésion est additionnée au volume tumoral total. La progression sur des lésions non cibles n’est pas additionné au calcul des lésions utilisées pour définir une progression.

    Pour le calcul de l’imPFS, le décès ou la progression sont considérés comme un évènement. En revanche, une progression pour laquelle le scanner suivant (>4 semaines) montrerait une stabilité ou une réponse, ne serait plus alors considéré comme un évènement. S’il n’y a pas de scanner de confirmation la progression est considérée d’emblée comme un évènement. 

    Il y a finalement assez peu de différence entre iRECIST et imRECIST. On note un retour à l’évaluation unidimensionnel, le retour à 20% d’augmentation de la somme des lésions pour parler de progression (ces deux critères étant retrouvés dans RECIST1.1). Ce qui fait toute la différence, c’est surtout la possibilité de déclarer comme meilleure réponse, celle qui est constatée indépendamment des progressions préalables sur les scanners. 

    Moyennant quoi, en utilisant ces critères pour les essais cliniques ayant utilisé l’atezolizumab, on peut majorer de 1à 2% les taux de réponses rapportés, de 0,5 à 1,5 mois les PFS, de 8 à 13% les taux de contrôle de la maladie etc….

    On voit donc que même si les variations des différents paramètres d’efficacité restent modestes en utilisant ces nouveaux critères, ils n’en constituent pas moins probablement l’outil le plus abouti pour tenter d’améliorer l’évaluation de l’immunothérapie. Ils nécessiteront d’être validés dans des essais prospectifs. Peut-être qu’il faudra également pousser plus loin les spécificités et regarder à part ce qui se passe au niveau des ganglions par exemple, qui devraient peut-être être exclus des cibles…etc…encore beaucoup de travail en perspective.

     

  • POLE mutation et immunothérapie

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    La quête du meilleur biomarqueur prédictif d’efficacité des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire se poursuit. Après PDL1 qui avait suscité tellement d’espoir initialement puis tellement de doutes, nous avons eu plus récemment la charge mutationnelle de la tumeur (Tumor mutation burden ou TMB, des anglo-saxons) avec là aussi tout autant de questions quant à la validation en tant que biomarqueur (quel seuil de cut offretenir ? comment a t il été déterminé ? comment quantifier la charge mutationnelle, par séquençage de l’exome en totalité ou d’un panel de 400 gènes d’intérêt qui pourraient être considérés comme représentatifs ?).

    Ce sont maintenant des mutations uniques qui sont étudiées. La mutation POLE (mutation de la polymérase e) puisque c’est d’elle dont il est question dans la publication de Song Z et al est une  DNA polymérase impliquée dans la réplication et la réparation de l’ADN. Elle a notamment été étudiée dans les cancers de l’endomètre et pourrait être corrélée à la réponse aux IO.

    Dans les cancers bronchiques non à petites cellules en revanche, sa fréquence et son rôle ne sont pas connus. 

    Les auteurs ont effectué un séquençage de nouvelle génération (416 gènes d’intérêt) chez 319 patients. Ils ont identifié 9 patients (2.8%, sans prédominance de sexe, d’âge médian 64 ans). Tous étaient des adénocarcinomes.

    Lorsque l’on compare ces 9 patients au reste de la cohorte, on note qu’ils présentent une charge mutationnelle plus importante (12.2 mutation/megabase contre 7.8, p=0.026).

    Tous les patients expriment des protéines de mismatch repair(MMR) sans que soit associée d’instabilité microsatellite (suggérant que le profil MSI ne serait peut-être pas un élément intéressant à rechercher dans les CBNPC). 

    La rareté de cette POLE mutation rend toute étude dédiée irréaliste, mais certains cas cliniques rapportés dans la littérature laissent penser à une efficacité intéressante des IO. 

    Les auteurs concluent curieusement que cette mutation pourrait constituer un biomarqueur intéressant, tout en reconnaissant en même temps que leur étude ne concerne que 9 patients et surtout qu’un seul d’entre eux a reçu une immunothérapie …

     

     

  • Traitement néoadjuvant par immunothérapie : les résultats d’une étude pilote

    1.02
    Revue: New England Journal of Medicine

    Deux centres américains se sont unis pour réaliser cette étude pilote chez 22 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules résécables de stades I-IIIA avec deux objectifs principaux la faisabilité et la tolérance de deux administrations de 3 mg/kg de nivolumab en pré-opératoire. 

    Parmi ces patients,  21 étaient éligibles. Ils avaient un âge moyen de 66,9 ans, 62% présentaient un adénocarcinome et 29% un épidermoïde. Quatre (19%) avaient un cancer de stade I, 10 (48%) un stade II et 7 (33%) un stade III. 

    Des événements secondaires de tous grades rapportés au traitement sont survenues chez 5 patients (23%)  dont un seulement était de grade ≥3. 

    Il n’y a eu aucun retard à la chirurgie et un seul patient dont le cancer était de stade IIIA n’a pas bénéficié d’une résection complète compte tenu d’un envahissement trachéal. 

    Deux réponses partielles (10%) ont été observées et 18 (86%) stabilités. Une seule progression a été observée. En tout huit « down-staging » ont été constatés.

    Neuf patients ont présenté une réponse pathologique majeure définie par la présence de 10% ou moins de cellules résiduelles viables au sein de la tumeur réséquée. Trois patients ont eu une réponse complète pathologique au sein de la tumeur primitive (mais l’un d’entre eux avaient encore des cellules tumorales au sein des ganglions hilaires.  Chez ces malades dont la tumeur était en réponse majeure, l’examen anatomopathologique objectivait un grand nombre de lymphocytes et de macrophages associés à une nécrose tumorale témoins d’un mécanisme immunologique de cette réponse.

    L’immunohistochimie PD-L1 n’a été effectuée que chez 15 patients : ses résultats n’étaient pas corrélés avec la réponse pathologique. La corrélation de la réponse et de la charge mutationnelle  a pu être évaluée chez 11 patients : Une charge mutationnelle élevée était associée aux réponses histologiques majeures.

    Enfin les auteurs ont pu montrer que les tumeurs réséquées qui avaient une réponse histologique majeure avaient un nombre élevé de clones de cellules T spécifiques de néoantigènes souvent même détectés dans le sang périphérique.  

    Même si ces premiers résultats portent sur un petit nombre de patients, ils sont particulièrement encourageants par le taux élevé de réponse pathologiques majeures qui ont été obtenues. On retiendra le caractère extrêmement précoce de  ces réponses et le fait que seulement deux réponses partielles ont été décelées ce qui suggère que l’imagerie  sous-estime certainement les réponses. Ces résultats  doivent nous inciter à continuer à inclure très rapidement de nouveaux patients dans l’étude IFCT-1601 IONESCO qui explore depuis déjà un an le durvalumab dans cette indication (cliquer ici).

     

     

    Étiquette:
  • Double immunothérapie par Nivolumab et Ipilimumab : les premiers résultats d’une étude de phase III

    2.01
    Revue: New England Journal of Medicine

    Pour améliorer les résultats de l’immunothérapie en première ligne, il est possible de lui associer une chimiothérapie et hier nous commentions les résultats de l’étude KEYNOTE-189 qui démontrait l’efficacité de cette démarche et il est aussi possible d’associer deux immunothérapies de mécanismes d’action différents comme dans l’étude  CheckMate 227 dont les résultats viennent également d’être présentés à l’AACR et publiés le même jour  dans New England Journal of Medicine.

    CheckMate 227 est un essai de phase III multicentrique à promotion industrielle destiné à comparer une immunothérapie à une chimiothérapie en première ligne dans une population de malades atteints de cancers bronchiques non à petites cellules non antérieurement traités et ne présentant pas de mutation activatrice de l'EGFR de l'EGFR ou de translocation ALK-EML4. 

    Le design de cette étude est assez complexe car il a été conçu dès le début pour tenter de répondre à plusieurs questions et de nouveaux paramètres ont été introduits en cours d’étude. 

    Initialement deux types de populations stratifiées sur l’histologie (épidermoïdes vs non épidermoïdes) étaient inclus qu’ils aient ou non un statut PD-L1 ≥ 1% ( n=1189) ou négatif (n=550). 

    Chaque groupe était randomisé en 3 bras qui n’étaient pas exactement les mêmes : 

    Les patients dont le statut PD-L1 était positif étaient randomisés pour recevoir :

    • Soit nivolumab 3mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1mg/kg toutes les 6 semaines (n=396),
    • Soit une chimiothérapie (n=397),
    • Soit nivolumab à 240 mg toutes les 2 semaines.

    Les patients dont le statut PD-L1 était négatif étaient randomisés pour recevoir :

    • Soit nivolumab 3mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1mg/kg toutes les 6 semaines (n=396),
    • Soit une chimiothérapie (n=397),
    • Soit nivolumab à 360 mg toutes les 3 semaines et chimiothérapie.

    Le cross over n’était pas autorisé. 

    Au début de l’étude, seul le statut PD-L1 était pris en compte avec comme objectif de démontrer que, chez les patients PD-L1 positifs l’immunothérapie par nivolumab et ipilimumab prolongeait la survie globale par comparaison aux patients traités par la chimiothérapie. 

    Secondairement, du fait de la démonstration apportée de l’aptitude de la charge mutationnelle à sélectionner, mieux que le statut PD-L1, les patients susceptibles de tirer bénéfice de l’immunothérapie, la mesure de la charge mutationnelle a été introduite. Dans le même temps  il a été décidé de mettre la survie sans progression en deuxième objectif principal (coprimary end point). Un amendement a donc été mis en place qui introduisait la survie sans progression des patients qui ont une charge mutationnelle ≥ 10 mutations par mégabase  comme deuxième objectif principal . 

    Toutefois la charge mutationnelle n’a pas pu être déterminée chez tous les patients et loin de là, puisque c’est seulement environ le tiers des malades inclus qui ont pu avoir la détermination de cette charge mutationnelle. 

    Ainsi :

    • 2877 malades ont été inclus, 
    • 1739 ont été randomisés, 
    • 1649 avaient des prélèvements qui permettaient la mesure de la charge mutationnelle 
    • et seulement 1004 ont eu une analyse valide de cette dernière.

    Les principaux résultats que nous lisons ici portent sur le deuxième objectif principal, la survie sans progression, 

     

    Ensemble des patients

    Avec un suivi minimum de 11,2 mois, 17,5% des malades traités par nivolumab et ipilimumab et 5,5% de ceux traités par chimiothérapie continuaient à recevoir leur traitement. 

    Le taux de survie sans progression à un an de l’ensemble des patients (quel que soit le taux de PD-L1) était sous nivolumab et ipilimumab de 30,9% vs 17% sous chimiothérapie (HR 0,83 ; 95%CI : 0,72-0,96). La survie sans progression médiane était de 4,9 mois (95%CI : 4,1-5,6) sous immunothérapie et de 5,5 mois (4,6-5,6) sous chimiothérapie.

     

    Patients avec une charge tumorale élevée

    Ces résultats ne portent que sur une fraction de cette population puisqu’ils ne portent que sur les 444 patients qui avaient au moins 10 mutations par mégabase dont 299 ont été randomisés soit dans le bras nivolumab et ipilimumab (n=139), soit dans le bras chimiothérapie (160).

    Avec un suivi minimum de 11,2 mois, 24,4% des malades traités par nivolumab et ipilimumab et 3,1% de ceux traités par chimiothérapie continuaient à recevoir leur traitement. 

    Le taux de survie sans progression à un an des malades ayant une charge mutationnelle élevée traités par nivolumab et ipilimumab était de 42,6% vs 13,2% sous chimiothérapie. La survie sans progression médiane était de 7,2 mois chez les malades traités par immunothérapie vs 5,5 mois chez ceux traités par chimiothérapie (HR 0,58 ; 97,5% CI : 0,41-0,81). Cette différence était significative(p<0,001). 

    La durée de réponse était également beaucoup plus élevée chez les patients traités par immunothérapie. 

     

    Patients avec une charge tumorale basse

    Dans cette population la survie sans progression médiane était de 3,2 mois sous immunothérapie et de 5,5 mois sous chimiothérapie. Cette différence n’était pas significative.   

     

    Analyses de sous groupes de patients présentant une charge tumorale élevée

    Le bénéfice de survie sans progression dans le groupe des patients traités par nivolumab et ipilimumab était retrouvé : 

    • aussi bien chez les patients ayant une expression de PD-L1  supérieure ou inférieure à 1 % 
    • et aussi bien chez les patients ayant un cancer épidermoïde ou non épidermoïde. 

    D’autres résultats concernent les malades traités par nivolumab seul : même en prenant en seuil supérieur de positivité de la charge mutationnelle, il n’y avait pas de différence entre l’immunothérapie et la chimiothérapie. 

    Quant à l’analyse de la toxicité, elle montre que le nombre d’événements secondaires rapportés au traitement de grades 3 et 4 sont les mêmes dans les deux groupes mais que ceux qui conduisent à interrompre le traitement étaient plus fréquents chez les malades traités par immunothérapie (17,4 vs 8,9 %). 

    Sept patients traités par nivolumab et ipilimumab ont eu un décès rapporté au traitement et 6 parmi les malades traités par chimiothérapie. 

    Cette étude complexe permet de penser que, chez les malades qui ont une charge mutationnelle élevée, la survie sans progression est plus longue quand ils ont reçu une immunothérapie associant nivolumab et ipilimumab que quand ils ont reçu une chimiothérapie,  et ce,  quelle que soit l’histologie et quel que soit le statut mutationnel. 

    Beaucoup de questions se posent maintenant à la lecture de ces résultats :

    1) ces résultats supposent que la charge mutationnelle soit disponible facilement, ce qui n’est pas le cas de notre pays pour l’instant. Peut-on rapidement rendre la mesure de la charge mutationnelle accessible en routine partout ? 

    2) Dans l’affirmative, cette immunothérapie associant deux médicaments dont le mécanisme d’action est différent va-t-elle s’imposer comme un nouveau standard de traitement pour les malades qui ont une charge mutationnelle élevée  sans qu'un bénéfice de survie soit démontré ?  On peut espérer une différence significative de survie, d’autant que le cross over n’était pas autorisé dans cette étude. 

    3) Si un bénéfice de survie de cette immunothérapie sur la chimiothérapie est obtenu sera-t-il identique à celui qui est obtenu par l’association d’une immunothérapie et d’une chimiothérapie ?

    Les connaissances évoluent extrêmement vite et on réalise à la lecture de ces résultats combien nous avons encore besoin qu'une recherche clinique extrémement active soit poursuivie tant les questions qui se posent sont nombreuses. 

  • Pembrolizumab et chimiothérapie. Un nouveau standard de traitement ?

    3
    Revue: New England Journal of Medicine

    Chez les patients qui expriment PD-L1 à plus de 50 %, l’immunothérapie  par pembrolizumab est devenue un standard pour la première ligne marquant un important tournant dans l’histoire de l’oncologie thoracique (cliquer ici). Néanmoins les patients qui ont un tel score de PD-L1 ne représentent qu’un quart des malades et un nouveau standard de traitement pour les autres est en train d’apparaitre. Le 16 avril 2018 va devenir une nouvelle date importante dans l’histoire de l’oncologie thoracique avec la communication hier à l’AACR et la publication le même jour  dans New England Journal of Medicine des résultats de l’étude de phase III KEYNOTE-189 qui compare pemetrexed et sels de platine associés à pembrolizumab à cette même chimiothérapie associée à un placebo. 

    Pour être inclus, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde métastatique, non antérieurement traité et ne présentant pas de mutation activatrice de l'EGFR ou de translocation ALK-EML4. Ils devaient avoir un PS à 0 ou 1 et au moins une lésion mesurable. Ils ne devaient pas avoir de métastase cérébrale symptomatique, d’antécédents de pneumopathie non infectieuse ayant nécessité une corticothérapie,  de maladie auto-immune active ni recevoir un traitement immunosuppresseur. 

    Ils étaient randomisés sur un mode 2/1 pour recevoir 4 cycles d’une chimiothérapie par cisplatine (75mg/m2) ou carboplatine (AUC5) et pemetrexed et 

    -       soit pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (jusqu’à 35 cycles),

    -       soit placebo. 

    Les patients du bras placebo étaient éligibles pour un cross over. 

    L’expression de PD-L1  était évaluée par un laboratoire centralisé .

    Il y avait deux objectifs principaux  la survie globale et la survie sans progression. Les objectifs secondaires étaient le taux et la durée de réponse et la toxicité. Il était prévu d’inclure 570 patients.

    Résultats

    Sur 126 sites de 16 pays, 965 patients ont été screenés et 616 ont été randomisés, 410 dans le bras pembrolizumab er 206 dans le bras placebo. 

    A l’exception de la répartition par sexe (il y avait plus d’hommes dans le groupe pembrolizumab),  les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

    À la date de point, 137 patients du groupe comportant une immunothérapie et 36 du groupe placebo étaient toujours en train de recevoir le traitement.

    Le taux de patients vivants à 12 mois était de 69,2% dans le bras pembrolizumab vs 49,4% dans le bras placebo et la durée médiane de survie n’était pas atteinte dans le bras pembrolizumab vs 11,3 mois dans le bras placebo. Cette différence était significative (HR = 0,49 ; 95% CI : 0,38-0,64), p<0,001. 

    Le bénéfice était observé pour tous les modes d’expression de PD-L1  comme le montre le tableau ci-dessous (le taux de crooss over étant le même pour chaque groupe) :

    PD-L1

    Taux de survie à 1 an (%)

    HR de décès (vs placebo)

    95% CI

     

    Pembro 

    Placebo

    <1%

    61,7

    52,2

    0,59

    0,38-0,92

    De 1 à 49%

    71,5

    50,9

    0,55

    0,34-0,90

    ≥ 50%

    73

    48,1

    0,42

    0,26-0,68

    La survie sans progression médiane déterminée par un comité indépendant  était de 8,8 mois dans le bras pembrolizumab vs 4,9 mois dans le bras placebo (HR = 0,52 ; 95% CI : 0,43-0,64), p<0,001. 

    Le taux de réponse également déterminé par un comité indépendant était de 47,6% dans le groupe des patients qui recevaient du pembrolizumab vs 18,9% dans celui des patients qui recevaient un placebo. La durée médiane de réponse était également supérieure (11,2 vs 7,8 mois). 

    Le taux d’effets adverses de grade ≥3 était de 67,2 % dans le bras expérimental est de 65,8 % dans les bras placebo. Les taux d’effets adverses conduisant au décès étaient de 6,7 % est de 5,9 % dans chacun des groupes et étaient représentés par les effets décrits avec l’immunothérapie et la chimiothérapie. Un effet inattendu de l’association était un taux élevé d’insuffisance rénale aigue (5,2% vs 0,5%) qui était au grade 3 chez 8 patients (2%) dans le bras expérimental. Ces insuffisances rénales aigues étaient résolutives chez 9/19 patients.

    Il est probable que ces résultats vont contribuer à faire dans un avenir proche de l’association d’une chimiothérapie par platine et pemetrexed et d’une immunothérapie par pembrolizumab un nouveau standard de traitement. Ce standard va-t-il être celui de tous les cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes ou uniquement de ceux des patients qui ont une expression de PD-L1 <50%, les autres continuant à recevoir en première ligne exclusivement du pembrolizumab ?  Il est trop tôt pour le dire puisqu'on ne dispose pas de bras pembrolizumab seul dans cette étude.

     

     

     

  • Toxicité cardiaque de la radiothérapie associée à l’immunothérapie

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    La toxicité cardiaque radio induite constitue une complication particulièrement grave (voire létale dans un certain nombre de cas), de la radiothérapie thoracique des cancers bronchiques notamment. Le mécanisme semble être multifactoriel et potentiellement lié à une atteinte capillaire, artérielle et au du système de conduction. Cette toxicité se traduit soit par des insuffisances coronariennes, soit de l’insuffisance congestive, ou encore des anomalies valvulaires ou des troubles de la conduction.

    Cette problématique a été remise à l’ordre du jour avec l’excès de mortalité noté dans les bras évaluant de plus fortes doses de radiothérapie dans les derniers essais de phases III des cancers de stades III (RTOG 0617). 

    L’utilisation des inhibiteurs de check point immunitaire (IO) a été l’occasion là aussi de découvrir des toxicités cardiaques graves, notamment en cas de combinaisons antiCTLA4 et anti PD1. 

    Par ailleurs, l’action thérapeutique de la radiothérapie (outre les dommages directs sur l’ADN des cellules tumorales, la ionisation du cytoplasme et la génération de radicaux libres) passe par le système immunitaire, en relarguant après les séances un grand nombre de néo-antigènes, en stimulant l’expression du complexe majeur d’histocompatibilité et en relarguant des cytokines pro-inflammatoires.

    On comprend donc toute la prudence qui s’impose en combinant ces deux traitements.

    C’est ce sujet qu’ont exploré Du et al dans cette publication. Sur modèle murin, les auteurs ont évalué la toxicité cardiaque de différents schéma de radiothérapie avec ou sans traitement IO associé. 

    On note que les souris recevant de la radiothérapie sur le cœur avec un traitement antiPD1 concomitant ont une mortalité de 40% versus 0% chez celles recevant la radiothérapie avec perfusions d’IgG, ou l’antiPD1 seul, ou des IgG seules.

    Lorsque la radiothérapie ne concerne que les poumons et épargne le cœur, on note 0% de mortalité. 

    La toxicité cardiaque se traduit essentiellement chez ces souris par un défaut de contractilité du myocarde vraisemblablement par un mécanisme fibrosant. Les cellules qui semblent particulièrement en cause sont les LT CD8+ qui étaient retrouvée massivement en cas de cardiotoxicité importante. Pour valider l’hypothèse, les auteurs ont bloqué les CD8+ par des Ac spécifiques et l’on note que l’utilisation de ces AC permet de reverser la toxicité cardiaque (ce qui n’est pas constaté avec des Ac bloquant les CD4+). 

    Il s’agit donc de données précliniques très intéressantes. La toxicité est survenue quels que soient la dose (20 ou 30 Gy) et le nombre de fractions. Il est toutefois assez rare en pratique clinique que le cœur reçoivent toute la dose. On connaît néanmoins des toxicités tardives notamment dans les maladies de Hodgkin par exemple qui laissent penser que même pour des doses moindres, générant des  toxicités aigues plus rares, les toxicités tardives existent bel et bien. Les souris de l’étude qui ont survécu font encore l’objet d’un suivi pour détecter des toxicités non létales infra cliniques.

    Cette étude invite donc a être particulièrement prudent si l’on envisage une radiothérapie sur une lésion proche du cœur et le principe de précaution pousserait peut être à proposer un traitement séquentiel plutôt que concomitant si une IO est envisagée chez le patient. 

  • ALT-803 et Nivolumab : une double immunothérapie

    1.02
    Revue: Lancet oncology

    Cet essai de phase IB a pour but d’explorer l’addition d’un anti PD-1, le nivolumab, à une autre immunothérapie, l’ALT-803, chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB ou IV. 

    L’ALT803 est un complexe protéique superagoniste qui cible et augmente l’activité du récepteur de l’IL-2 et de l’IL-15. Des études antérieures ont montré que les agonistes qui ciblent ces voies IL-2 et IL-15 peuvent induire des réponses importantes et durables dans certains cancers, mais aucune étude n'a étudié l’association de ces traitements avec des anti PD-1 ou anti PD-L1.  

    Cet essai a été conduit dans 3 hôpitaux universitaires américains chez des patients qui avaient progressé après des traitements précédents, y compris après un traitement de nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab ayant duré au moins 3 mois. Ces patients ne devaient pas avoir de contre-indication à l’immunothérapie et leur PS devait être à 0 ou 1. 

    Ils recevaient l’ALT-803 sous forme d’injections hebdomadaires à quatre niveaux de doses : 6, 10, 15 et 20 µg/kg aux semaines 1à5 de 4 cycles de 6  semaines en combinaison avec le nivolumab (d’abord à 2mg/kg, puis à dose fixe de 240 mg tous les 14 jours).  Les évaluations étaient réalisées toutes les 6 semaines. 

    L'objectif principal était la détermination de la toxicité limitante. 

    Plusieurs objectifs secondaires étaient définis : durée de réponse, survie sans progression, toxicité etc. 

    Vingt et un des 23 patients recrutés ont été traités et la dose maxima tolérée n’a pas été atteinte. Les principales toxicités étaient le plus souvent de grade 1 et 2 telles que des réactions sur le site d’injection (90%), des syndrome grippaux (71%), de la fièvre (67%), une fatigue (47%), des frissons, des nausées, des douleurs, ou une hypotension. Un cas de pneumopathie de grade 2 régressif sans corticothérapie est survenu chez un patient.  Un patient a eu un infarctus du myocarde dans la cohorte 15 µg et a interrompu le traitement.

    La dose recommandée pour la phase 2 qui est en cours était de 20 µg/kg toutes les semaines pour l’ALT-803 et de 240 mg iv toutes les deux semaines pour le nivolumab.

    Six (29%) des 21 patients ont eu one réponse partielle et 16 ont et un contrôle de leur maladie. 

    La survie sans progression médiane était de 9,4 mois et la survie médiane de 17,4 mois. 

    Dans une analyse exploratoire la réponse en fonction de l’expression de PD-L1  a été étudiée : 

    -       3 réponses partielles et une stabilité chez les 4 malades avec PD-L1 >50%. 

    -       2 stabilités pendant 6 et 17 mois chez les 2 malades avec PD-L1 entre 1 et 50%.

    -       3 réponses et 7 stabilités chez les 10 malades avec PD-L1 < 1%.

    Onze patients avaient précédemment reçu un anti PD1et 3 d’entre eux ont répondu et 7 ont été stabilisés. Il est intéressant de constater que deux réponses sont survenues lorsque l’ALT-803 était ajouté au nivolumab sans interruption de celui-ci. 

    Cette étude de phase I nous semble particulièrement intéressante parce qu’elle montre la capacité de cette association à renforcer l’activité du nivolumab et même à obtenir un nouveau contrôle de la maladie chez des patients qui avaient antérieurement progressé sous immunothérapie.  Une étude de phase II est en cours avec nivolumab et ALT-803 à la suite de cette étude (cliquer ici) et une autre étude est prévue qui associe à l’ALT-803 du pembrolizumab ou du nivolumab (cliquer ici). Nous en suivrons avec intérêt les résultats. 

     

     

     

     

     

    Thematique: Immunothérapie
  • Immunohistochimie PD-L1 : comparaison de quatre tests

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’arrivée en première ligne des inhibiteurs de checkpoint est conditionnée par la détermination préalable d’un score d’expression de PDL1 à la surface des cellules tumorales (supérieur à 50% pour le pembrolizumab). Le testing en immunohistochimie fait l’objet de multiples limites, notamment liées à l’anticorps utilisé.

    La publication de Shona Hendry et al évalue 4 tests différents (22C3 et 28-8 sur les plateformes Dako, et SP142 et SP263 de Ventana) sur deux cohortes de patients australiens, soit un total de 368 patients opérés.

    On retrouve des niveaux d’expression variables en fonction des types histologiques, avec des taux particulièrement importants pour les carcinomes à grandes cellules, les adenosquameux, et les sarcomatoïdes. En revanche, les taux sont assez similaires entre les adénocarcinomes et les épidermoïdes avec le 22C3, le SP263 et le SP142. Le score médian déterminé par le 28-8 apparait en revanche inférieur dans les carcinomes épidermoïdes que dans les adénocarcinomes (respectivement 5,7% versus 10,2 ; p=0,007). Toutefois, si l’on compare uniquement les patients positifs (>1%), on ne trouve pas de différence (27,5% versus 23,3%, p=0,448).

    L’âge de la pièce analysée est également important semble-t-il, les tests sur biopsies fraiches étant plus souvent positifs pour un cut off >50% que les tests sur biopsies archivées quel que soit l’anticorps. De fait les auteurs n’ont ultérieurement utilisé que des biopsies fraiches.

    L’hétérogénéité tumorale a été démontrée dans 9 à 12% des cas.

    Au final, la concordance des scores de testings avec les 4 anticorps est bonne (0,674 ; IC95% 0,624-0,720). La concordance est encore meilleure si on exclut le SP142 (0,755, IC95% 0,716-0,790). Cette performance inferieure du SP142 est connue depuis les études antérieures (projet Blueprint notamment). Les performances des 22C3 et 28-8 sont particulièrement semblables ce qui pourraient les rendre interchangeables. Les auteurs ont également montré qu’il était faisable de faire tourner le 22C3 sur une plateforme Ventana grâce à un protocole simple de modification. En revanche, en dehors des 22C3 et 28-8, les niveaux de concordances des autres tests entre eux ne permettent pas de les interchanger.

    On pourra regretter, comme pour blueprint, qu’aucune donnée clinique ne soit disponible pour valider cliniquement les tests et leur éventuel caractère interchangeable.

     

  • Durvalumab en troisième ligne ou plus chez des patients présentant ou non une anomalie moléculaire : l’étude ATLANTIC

    2.01
    Revue: Lancet oncology

    ATLANTIC est une importante étude de phase II multicentrique, internationale et à promotion industrielle qui évolue l’activité et la tolérance du Durvalumab, un anti PD-L1  dont l’activité a été démontrée en maintenance après la radiochimiothérapie des cancers bronchiques non à petites cellules de stade III traités par radiochimiothérapie dans le cadre de l’étude de phase III PACIFIC  (cliquer ici).

    Méthodes

    Cette étude a inclus 3 cohortes définies par le statut mutationnel EGFR et ALK et le statut PD-L1.

    Pour être inclus, les malades devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB ou IV en récidive ou progression après au moins 2 lignes de traitement incluant un sel de platine et, s’ils sont mutés EGFR ou s’ils présentent une translocation ALK-EML4 un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR ou de ALK.

    Initialement cette étude comportait 2 cohortes de patients, quel que soit leur statut PD-L1 :

    • Une cohorte de patients dont le statut EGFR ou ALK était positif (cohorte 1).
    • Et une cohorte de patients dont le statut EGFR ou ALK était négatif ou inconnu (cohorte 2).

    Ensuite deux amendements ont modifié les règles de recrutement :

    • Un premier amendement a limité le recrutement aux seuls patients qui avaient une expression de PD-L1 d’au moins 25% selon la technique Ventana.
    • Un deuxième amendement a créé une troisième cohorte limitée à des patients EGFR et ALK moins et exprimant PD-L1  à plus de 90% (cohorte 3).

    L'objectif principal était le taux de réponses des patients exprimant PD-L1 à au moins 25% dans les cohortes 1 et 2 validé par un comité indépendant, l’étude ayant été conçue pour inclure et traiter au moins 94 patients dans chaque cohorte.  Les objectifs secondaires étaient la survie globale, la survie sans progression, la durée de réponse, le taux de contrôle de la maladie et la tolérance.

    Tous les patients recevaient 10 mg/kg de Durvalumab toutes les 2 semaines. 

    Résultats

    Au total 444 patients ont été traités : 111 dans la cohorte 1 (dont la plupart étaient mutés EGFR), 265 dans la cohorte 2 et 68 dans la cohorte 3.

    Tous étaient lourdement prétraités puisque le nombre moyen de lignes reçues était respectivement de 3,8, 3,2 et 2,6 dans les cohortes 1, 2 et 3. De même les pourcentages de patients qui avaient reçu plus de 4 lignes étaient de 41, 34 et 13% dans ces 3 cohortes.

    Les nombres médians de perfusions de Durvalumab à la date de point étaient respectivement de 6, 8 et 12,5 dans les 3 cohortes.

    Les principaux résultats sont indiqués sur le tableau ci-dessous :

     

    Cohorte 1

    Cohorte 2

    Cohorte 3

     

    <25%

    ≥25%

    <25%

    ≥25%

    ≥90%

    Réponses (%)

    4

    12

    8

    16

    31

    Stabilité (%)

    18

    31

    29

    35

    18

    Durée de réponse (mois)

    7,9

    7,4

    NA

    12,3

    NA

    PFS (mois)

    1,9

    1,9

    1,9

    3,3

    2,4

    Survie médiane (mois)

    9,9

    13,3

    9,3

    10,9

    NA

    Survie à 1 an (%)

    40

    54,8

    34,5

    44,7

    50,8

    Des événements secondaires rapportés au traitement de grades 3 ou 4 sont survenus chez 9% des patients. Les plus fréquents étaient les pneumopathies (n=4, 1%), les diarrhées (n=3), les réactions lors de la perfusion (n=3), les élévations des gamma-GT (n=4, 1%) ou des transaminases, de la fatigue ou des vomissements dans moins de 1% des cas.

    Cette étude de phase II apporte de nombreuses informations dont les principales nous semblent être : 1) Des taux de réponse non négligeables et d’autant plus élevés que l’immunohistochimie PD-L1 est ≥25%. 2) Des durées de réponse élevées (quel que soit le statut PDL) et une toxicité acceptable chez des patients lourdement traités. 2) Ces taux de réponse sont moins élevés lorsque les patients présentent une mutation EGFR ou une translocation ALK-EML4 mais les durées de réponse restent élevées.  3) Ces taux et durées de réponse sont encore plus élevés chez les patients qui expriment fortement PD-L1.

     

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