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Immunothérapie

  • Le bénéfice de l’immunothérapie dépend-t-il du sexe ?

    1.02
    Revue: Lancet oncology

    Les femmes auraient  en général une immunité innée et adaptative supérieure à celles des hommes.  Ceci expliquerait  la moindre fréquence et la moindre gravité de certaines infections, la meilleure réponse aux vaccinations et la plus grande fréquence des maladies auto-immunes qui surviennent dans 80% des cas chez les femmes. Ceci expliquerait aussi que les hommes aient une mortalité par cancer plus élevée. 

    Tout ceci a conduit les auteurs de cet article  à comparer l’activité de l’immunothérapie chez les femmes et les hommes en supposant que ce traitement  pourrait être plus actif chez les hommes. Dans ce but, ils ont effectué une méta-analyse des essais randomisés d’immunothérapie de phase 2 ou 3 comprenant un anti PD-1 ou CTLA-4 ou une combinaison des deux pour lesquels on disposait de l’information concernant le HR de décès selon le sexe. 

    A partir de plus de 7000 publications, 129 articles potentiellement intéressants ont été sélectionnés et 20 études randomisées ont été retenus : 8 avec le nivolumab, 5 avec le pembrolizumab, 4 avec l’ipilimumab, 2 avec le tremelimumab et 1 avec ipilimumab et nivolumab en combinaison. Sept essais étaient menés dans le mélanome, 6 dans le cancer bronchique non à petites cellules 1 dans le cancer bronchique à petites cellules, 1 dans le mésothéliome et les 5 autres dans diverses tumeurs. Huit étaient réalisés en première ligne et les 12 autres en deuxième ligne ou plus. 

    Ces essais ont inclus au total 11 351 patients dont 7646 (67%) hommes et 3705 femmes. 

    Seulement 2 des 6 essais portant sur des malades atteints de cancer bronchique non à petites cellules autorisaient l’inclusion de patients présentant une mutation activatrice de l'EGFR ou une translocation ALK-EML4 et 94% des patients ne présentaient ni mutation activatrice de l'EGFR ni translocation ALK-EML4. Quant au statut BRAF pour les mélanomes, il n’était connu que chez 50% des malades et le quart de ces derniers était positif. 

    La réduction du risque de décès sous immunothérapie était de :

    • HR = 0,72 (95%CI 0,65-0,79) chez les hommes et
    • HR = 0,86 (95%CI 0,79-0,93) chez les femmes. 

    Cette différence d’efficacité est significative (p=0,0019). 

    Les auteurs concluent que l’amplitude du bénéfice de l’immunothérapie est largement sexe dépendante. Les résultats de cette étude justifient effectivement cette conclusion. 

    Toutefois il nous paraitrait hasardeux de tenir compte dès maintenant de ces résultats pour influencer nos discussions du bénéfice-risque  dans nos RCP, et ce  pour différentes raisons :

    • Les essais analysés ici portent sur des tumeur extrêmement différentes et dont les causes sont différentes. Six seulement portent sur des malades atteints de cancers bronchiques non à petites cellules. De plus, les résultats de ces 6 études sont extrêmement hétérogènes : par exemple, dans l’étude KEYNOTE-024 qui compare le pembrolizumab à la chimiothérapie en première ligne (cliquer ici), il est effectivement frappant de constater que le HR est à 0,54 chez les hommes et 0,96 chez les femmes, mais dans d’autres essais les HR sont au contraire très proches. 
    • De plus, ne peut-on pas se demander si la proportion de non-fumeurs n’est pas dans ces études supérieure chez les femmes ce qui pourrait expliquer ces résultats dans la mesure où l’activité de l’immunothérapie est moindre chez les non-fumeurs ?  On peut même se demander si le tabagisme cumulé des hommes et des femmes ne diffère pas et si cela ne pourrait pas constituer un biais ? 
    • On peut aussi se demander si, dans la mesure ou l’âge, qui est  possiblement lié à l’efficacité de l’immunothérapie,  n’est pas différent chez les hommes et les femmes dans certaines études ? Ceci pourrait également constituer un biais s’il y avait plus de femmes âgés que d’hommes âgés dans ces études.   

    Quoiqu’il en soit, cette publication a le mérite d’attirer l’attention sur cette problématique de l’action différente selon le sexe de l’immunothérapie. Elle ne doit pas modifier nos pratiques mais devrait conduire à ce qu’à partir de maintenant les résultats des études d’immunothérapie soient systématiquement présentés de façon globale mais également de façon distincte pour les hommes et les femmes. 

     

     

  • Des métastases osseuses apparaissent sur un TEP-FDG sous immunothérapie

    1.02
    Revue: Lancet oncology

    Ce très court article publié dans le Lancet Oncology de ce mois relate des faits qu’il est essentiel de connaitre car la méconnaissance de ceux-ci peut avoir des conséquences importantes pour nos malades. 

    Il s’agit de l’observation d’une femme de 57 ans qui présente un mélanome avec une extension métastatique au niveau du poumon, des ganglions du médiastin et de l’abdomen,  de la rate et du tissu sous cutané. Elle reçoit une immunothérapie par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et après 3 mois de traitement présente une remarquable réponse scanographique avec simplement persistance d’un élargissement médiastinal. 

    A 7 mois, elle présente une lésion cutanée au niveau du coude. Une biopsie objective une inflammation sarcoidienne.  

    Cinq mois plus tard, alors qu’elle est totalement asymptomatique et en excellent état général, un TEP-FDG objective une progression tumorale au niveau du médiastin et de plusieurs os notamment au niveau d’une vertèbre et du bassin. A cause de ce contraste entre la persistance d’un bon état général et les données de ce TEP-FDG, des biopsies ont été réalisées au niveau du bassin et du médiastin qui toutes deux n’objectivent qu’une réaction sarcoidienne. Il n’existe aucune récidive tumorale. Elle développe alors des myalgies au niveau du cou et des cuisses. 

    Le pembrolizumab est interrompu et une courte corticothérapie  à 10 mg puis 5 puis 2,5 mg par paliers de 2 semaines  est administrée. Un mois plus tard , la TEP-FDG est normalisée et 22 mois après le diagnostic la patiente est toujours indemne de tout signe de récidive. 

    Si devant l’apparition de lésions osseuses et l’augmentation de lésions ganglionnaires médiastinales on s’était contenté de la TEP-FDG pour affirmer la progression, cette patiente aurait alors appris à tort qu’elle récidivait et reçu à tort une chimiothérapie. On peut concevoir que tout ceci n’aurait pas amélioré sa qualité de vie ce qui aurait été d’autant plus regrettable que ces lésions sarcoidiennes seraient associées avec un bon pronostic … 

     

  • Atezolizumab en première ligne : les premiers résultats de l’étude IMpower 150 présentés à l ‘ASCO.

    3
    Revue: New England Journal of Medicine

    L’étude IMpower 150 dont les premiers résultats viennent d’être présentée à l ‘ASCO sont publiés en même temps dans le New England Journal of Medicine. IMPower 150 est une étude multicentrique internationale randomisée de phase III à promotion industrielle qui concerne la première ligne de traitement des cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes métastatiques. 

    Méthodes 

    Pour être inclus ces patients pouvaient avoir :

    -      N’importe quel statut PD-L1, 

    -      Un statut mutationnel négatif ou une mutation EGFR ou une altération de ALK à condition, dans ces deux derniers cas, qu’ils aient progressé après une première ligne d’un inhibiteur de la tyrosine kinase,

    Ils ne pouvaient pas avoir :

    -      De métastases cérébrales non traitées, 

    -      De maladies auto-immunes. 

    Ils étaient randomisés sur un mode 1/1/1 pour recevoir 4 à 6 cycles (nombre défini par l’investigateur avant la randomisation) administrés tous les 21 jours :

    -      Soit de l’atezolizumab à 1200 mg, du carboplatine (AUC 6) et du paclitaxel à 200 mg/m2 (groupe ACP),

    -      Soit ce même traitement et du bevacizumab à 15 mg/kg (groupe ABCP),

    -      Soit un traitement par bevacizumab, carboplatine et pemetrexed (groupe  BCP) considéré par beaucoup comme l’un des standards actuels. 

    Ils étaient stratifiés sur le sexe, la présence de métastases hépatiques, et le statut PD-L1. 

    Un crossover pour l’atezolizumab n’était pas autorisé. 

    Il y avait deux objectifs principaux :

    -       La survie sans progression (définie par les investigateurs). Cette survie sans progression était étudiée dans plusieurs populations définies par leur statut mutationnel et leur immunité. Sur ce dernier point ils étaient définis par la signature T-cell (Teff) gène prenant en compte PD-L1 , CXCL9 et IFN-γ

    -       Et la survie globale dans la population de malades EGFR et ALK sauvages. 

    Pour l’analyse de l’objectif principal, le groupe ABCP était comparé au groupe BCP (l’immunothérapie+standard vs standard) puis le groupe ACP au groupe BCP (standard versus chimiothérapie +immunothérapie). 

    Cette publication concerne uniquement la première question c'est à dire la comparaison de l’association d’une immunothérapie au standard chimiothérapie et bevacizumab à ce seul standard (ABCP vs BCP). 

    Efficacité

    Quatre cent patients ont été inclus dans chacun de ces deux bras et 402 dans le bras ACP dont nous ne reparlerons pas. Les caractéristiques des patients de ces trois groupes étaient bien réparties. Dans le groupe ABCP, il y avait 356 sauvages et 155 parmi ceux-ci avaient une signature Teff élevée.  Dans le groupe BCP, il y avait 336 sauvages et 129 parmi ceux-ci avaient une signature Teff élevée.  

    Avec un suivi médian de 15,4 et 15,5 mois la survie sans progression était significativement supérieure dans le bras ABCP comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    ABCP

    BCP

    p

    PFS médiane (mois)

    8,3

    6,8

     

    HR de PFS 

    0,62 (95%CI : 0,52-0,74)

    <0,001

    PFS à 6 mois (%)

    66,9

    56 ,1

     

    PFS à 12 mois (%)

    36,5

    18

     

    PFS selon la signature Teff

    PFS médiane chez les Teff élevée

    11,3

    6,8

     

    HR de PFS chez les Teff élevée

    0,51 (95%CI : 0,38-0,68)

    <0,001

    PFS et statut mutationnel EGFR/translocation ALK-EML4 positif

    PFS médiane (mois)

    9,7

    6,1

     

    HR de PFS

    0,51 (95%CI : 0,37-0,94)

     

    PFS et statut PD-L1 <10%  

    PFS médiane (mois)

    8

    6,8

     

    HR de PFS 

    0,68 (95%CI : 0,56-0,82)

     

    Ces chiffres ont été confirmés en lecture centralisée. 

    On notera que ces différences de survie sans progression 

    -       sont particulièrement importantes chez les malades qui ont une signature Teff élevée 

    -       qu’elles se retrouvent aussi chez les malades qui ont une mutation activatrice de l'EGFR ou une translocation ALK-EML4 

    -       et qu’elles sont également observées dans le groupe des malades qui ont un statut PD-L1 faible ou négatif. 

    Avec un suivi médian de 20 mois la durée médiane de survie globale de la population sauvage était significativement plus longue chez les patients du groupe ABCP que chez ceux du groupe BCP (19,2 vs 14,7 mois, HR : 0,78 (95%CI : 0,64-0,86), p=0,02. 

    Le taux de réponse était de 63,5% dans le groupe ABCP vs 48% dans le groupe BCP et la durée médiane de réponse était de 9 mois vs 5,7 mois. 

    Toxicité

    L’incidence des événements secondaires rapportés au traitement de grade I-2 était de 39,5% dans le bras ABCP et 45,4% dans le bras BCP. L’incidence des événements secondaires rapportés au traitement de grade 3-4 était de 55 ,7% dans le bras ABCP et 47,7% dans le bras BCP (neutropénies, HTA, thrombopénies notamment). Les décès rapportés au traitement étaient de 2,8% et 2,3%, principalement dus à des hémorragies. La plupart des événements immunologiques étaient de grade 1 ou 2 (rash, hépatite, hypothyroïdie, hyperthyroïdie, pneumopathie et colite). 

    Cette étude montre que, comparativement au standard issu de l’étude de Sandler l’adjonction d’atezolizumab à ce même standard prolonge significativement à la fois la survie sans progression et la survie de patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes. Ces bénéfices significatifs sont observés de façon très large, quel que soit le statut PD-L1 et quel que soit le statut mutationnel. Il est certain que ces résultats sont susceptibles de faire évoluer nos pratiques, le nombre de stratégies qui nous sont offertes devenant de plus en plus vastes. Associé au carboplatine et au paclitaxel l’immunothérapie peut-elle se substituer au bevacizumab ? Nous le saurons lors de la présentation de la deuxième partie de cette étude. 

     

     

     

     

     

     

  • Association de Tremelimumab et de Durvalumab dans le mésothéliome : une étude monocentrique de phase II

    2.01
    Revue: Lancet Respiratory Medicine

    Des  résultats préliminaires avaient montré l’activité d’un anti-CTLA-4, le tremelimumab, dans les mésothéliomes et ceci avait justifié la réalisation d’une étude randomisée de phase IIb, l’étude DETERMINE, comparant le tremelimumab à un placebo chez des patients atteints d’un mésothéliome en progression après une ou deux lignes de traitement.  Malheureusement, cette étude dont nous avons commenté les résultats sue ce site il y a près d’un an était négative (cliquer ici)

    Dans ce contexte, il était logique d’explorer l’association de tremelimumab et de durvalumab, un anti PD-L1. C’est ce qui a été fait dans cette étude de phase II monocentrique italienne dans laquelle ont été inclus des patients présentant un mésothéliome histologiquement prouvé, avec des lésions mesurables, ayant reçu une ligne de chimiothérapie comportant du platine ou non (ils l’avaient dans ce cas refusé).

    Ils recevaient un traitement d’induction par 4 cycles séparés de 4 semaines de :

    • Tremelimumab à 1mg/kg, 
    • et durvalumab à 20 mg/kg. 

    Ensuite, ils recevaient un traitement de maintenance à base de durvalumab aux mêmes doses jusqu’à 9 cycles ou progression. 

    L'objectif principal était la réponse appréciée en imRECIST  version 1.1.  Un taux de réponse ≥25%  était exigé pour affirmer l’activité du traitement. Plusieurs objectifs secondaires étaient définis (toxicité, taux de réponse selon le RECIST modifié pour mésothéliome comparé à Im RECIST, survie sans progression, survie global, corrélation avec l’expression de PD-L1 ).

    Quarante  malades ont été inclus dont 28 % de femmes. L’âge moyen était de 64 ans. La plupart des mésothéliomes étaient pleuraux  (95 %)  et de stade IV (73 %). Le traitement a été donné dans 70 % des cas en deuxième ligne et chez 12 malades (30 %) en première ligne. 

    Les taux et durée de réponse étaient en Im RECIST 28% et 16,1 mois. En RECIST modifié 25% et 13,8 mois. Le taux de contrôle de la maladie était de 65%. 

    Avec un suivi médian de 19,2 mois, la survie sans progression médiane était de 5,7 mois et la durée médiane de survie globale de 16,6 mois. 

    Dans une analyse effectuée a posteriori, 4/12 patients traités par immunothérapie en première ligne ont répondu au traitement et 7 ont eu un contrôle de leur maladie. 

    L’expression  de PD-L1  a été mesurée avant traitement chez 38/40 patients : elle n’était significativement corrélée ni avec la réponse, ni avec la survie sans progression, ni avec la survie globale. 

    Au total, 27 patients (68%) ont eu des événements secondaires rapportés au traitement de grades 1 ou 2 et 7 (18%) de grades 3 ou 4. 

    Les auteurs ont atteint leur objectif et concluent que cette combinaison de tremelimumab et de durvalumab est active et bien tolérée. Il est en tout cas évident que l’apport du durvalumab a permis d’obtenir des résultats que n’atteignait pas seul tremelimumab qui dans l ‘étude DETERMINE n’avait permis d’observer que 2% de réponses partielles confirmées. De ce fait on peut se demander si des résultats proches n’auraient pas pu être obtenus par le seul durvalumab ? 

    Rappelons à ce propos que des résultats intéressants ont déjà été rapportés avec un anti PD-1 en monothérapie, le pembrolizumab (cliquer ici) et dans  l’étude de deuxième ligne  IFCT MAPS 2 rapportés à l’ASCO 2017, dans laquelle le taux de réponse partielle était à 18,5% sous nivolumab et 25,9% sous nivolumab et ipilimumab. Il est difficile de comparer ces études de phases II et on a besoin maintenant d’études de phase III s’adressant à des groupes de malades homogènes traités soit  première ligne soit en deuxième. 

     

     

     

     

     

  • Immunothérapie chez les patients âgés

    1.02
    Revue: European Journal of Cancer

    En immunothérapie comme en chimiothérapie les sujets âgés sont souvent sous représentés dans les essais cliniques. Il en résulte qu’on manque de données sur l’efficacité et la tolérance de l’immunothérapie alors qu’un certain nombre de données  théoriques peuvent faire penser que celles-ci ne sont pas forcément les mêmes que chez les patients jeunes. 

    Le but de cette étude rétrospective menée à Gustave Roussy est de comparer  l’efficacité et la tolérance de l’immunothérapie reçue dans le cadre d’essais de phase I par des patients traités par immunothérapie de 2012 à 2016 selon qu’ils étaient jeunes <70 ans ou âgés. Les patients étaient appariés en fonction de l’essai et des doses de traitement. 

    Au total, 220 patients ont été inclus dont 46 (20%) étaient âgés. 

    L’âge médian de ces patients était de 75 ans pour le groupe des patients âgés et 55 pour celui des jeunes. Ils avaient un PS à 0 (36%) ou 1 (62%). Ils recevaient souvent plusieurs traitements (57% des sujets âgés recevaient plus de 5 médicaments). Ils étaient traités pour divers cancers dont 19% de cancers bronchiques non à petites cellules. 

    L’incidence cumulée des effets adverses immunologiques de grades 1 et 2 était significativement supérieure chez les sujets âgés. Davantage d’effets adverses immunologiques de grade 3 et 4 ont été observés (22 vs 13%) mais cette différence n’était pas significative. 

    Il n’y avait pas de différence significative entre les taux de réponse des malades âgés et ceux des malades plus jeunes (14% vs 18,5%). Il en était de même de la survie sans progression médiane (5,3 vs 3,1 mois) et la survie globale (7,1 vs 9,8 mois). 

    L’interprétation des résultats de cette étude doit tenir compte du fait qu’elle est rétrospective et monocentrique et qu’elle ne concerne qu’un petit nombre de patients âgés. Avec ces restrictions, on peut retenir que cette étude montre que la tolérance et l’efficacité de l’immunothérapie après 70 ans ne sont pas très différentes de celles de malades plus jeunes. Toutefois, cette conclusion se heurte à là un obstacle majeur bien connu pour les essais de chimiothérapie : les patients âgés inclus dans les études incluant les patients sans limite d’âge ne sont pas représentatifs des patients âgés en général. Ceci est encore plus vrai ici car  les patients de plus de 70 ans pris en charge dans une étude de phase I après plusieurs lignes de traitement ne sont très certainement pas représentatifs de l’ensemble des patients âgés.  Ainsi pour l’immunothérapie comme pour la chimiothérapie on a plus que jamais  besoin d’études randomisées prospectives incluant exclusivement des malades âgés (cliquer ici) . Souhaitons que l’IFCT puisse répondre à cette question dans un nouvel essai prospectif propre aux patients âgés 

     

     

  • Antécédents de maladie auto-immune et immunothérapie : une étude rétrospective de 56 patients.

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Les patients qui présentent des antécédents de maladie auto-immunes sont exclus des essais cliniques comportant une immunothérapie parce qu’on considère qu’ils ont un risque élevé de développer une complication. Or cette situation est probablement fréquente puisque les auteurs de cet article estiment que 14 à 25%  des malades atteints de cancer broncho-pulmonaire auraient des antécédents de maladies auto-immunes.

    Les auteurs de ce travail rétrospectif mené dans 5 grands centres américains ont collecté les données de 56 patients qui dans leurs centres, sur une période de 2 ans 1/2 ont reçu au moins une dose d’anti PD-1 ou PD-L1  alors qu’ils avaient des antécédents de maladies auto-immunes. 

    La durée médiane de l’immunothérapie était de 3,1 mois et la durée médiane de suivi après le début de l’administration de l’anti PD-1 ou PD-L1  était de 17,5 mois.

    Les maladies auto-immunes présentes dans les antécédents de ces patients étaient variées : rhumatologiques (45%), dermatologiques (29%), endocriniennes (16%), intestinales (11%),  neurologiques (5%)  etc. Sept patients avaient plus d’une maladie auto-immune. Dix patients (18%) avaient des symptômes au moment du début de l’immunothérapie (tous de grade 1 ou 2). Onze patients (20%) recevaient un traitement immunosuppresseur au moment du début de l’immunothérapie  et 8 ont continué ce traitement tout en recevant l’immunothérapie.

    Poussées de maladies auto-immunes 

    Les trois quarts des patients n’ont pas développé d’exacerbation de leur maladie auto-immune et lorsqu’ils présentaient une exacerbation, celle-ci était le plus souvent modérée (grade 1 ou 2). Seuls deux patients ont eu une toxicité de grade 3. Aucun n’a eu de toxicité de grade 4 ou 5.

    Seulement quatre patients ou du recevoir une corticothérapie et l’immunothérapie n’a du être interrompue chez aucun patient du fait d’une exacerbation de la maladie. 

    Evénements secondaires immunologiques rapportés au traitement 

    Dans l’ensemble de la cohorte 21 patients (38 %) ont développé 23 effets adverses immunologiques. 

    Six de ces patients ont développé des événements de ce type de grade 3 (2 élévations des transaminases, une pneumopathie, un diabète insipide et une colite) ou 4 (leucopénie chez un patient traité pour une rectocolite hémorragique) 

    ce qui représente 11 % de la cohorte. Quatre d’entre eux ont dû être traité par une corticothérapie. Aucune toxicité de grade 5 n’est survenue. 

    Parmi ces 56 patients,  23 (47 %) ont progressé, 15 (31 %) ont eu une stabilité et 11 (22 %) ont eu une réponse sans qu’il y ait une corrélation nette entre l’existence d’une corticothérapie au début du traitement et la réponse à l’immunothérapie. 

    Ces résultats sont proches de ceux qui ont été décrits dans le mélanome  et cette étude apporte donc des arguments pour penser qu’une immunothérapie chez un patient qui a des antécédents de maladie auto-immune n’entraine pas fréquemment d’aggravations importantes de ces maladies  (grades ≥3) ni d’excès important d’événements secondaires immunologiques rapportés au traitement. 

    Doit-on pour autant considérer qu’il est maintenant possible en routine de ne pas respecter ces contre-indication ? Certainement pas,  et ce pour deux raisons :

    •  il s’agit d’une série rétrospective qui ne comporte que 56 patients. Ces résultats demandent à être confirmés avec plus de malades dans des études prospectives.
    • Et surtout, il y a dans cette série des maladies auto-immunes qui n’ont pas toutes la même  gravité : peu d'entre elles sont potentiellement graves (un seul lupus par exemple) alors que pour beaucoup de maladies de cette série, l’aggravation ne pose  que rarement des problèmes vitaux (11 polyarthrites rhumatoïdes et 14 psoriasis par exemple).

    En attendant d’autres études il nous semble que ces données peuvent servir à des discussions bénéfices-risques collégiales de certains cas particuliers, prenant en compte la gravité de la maladie auto-immune et la gravité du cancer ainsi que les alternatives thérapeutiques.

    Thematique: Immunothérapie
  • Immunothérapie et carcinomes neuroendocrines à grandes et petites cellules

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les inhibiteurs de checkpoints ont actuellement des autorisations de mise sur le marcher exclusivement pour les cancers non à petites cellules. Les résultats dans les autres types histologiques, notamment neuroendocrine à petites cellules (CPC) sont toutefois encourageants et de nombreux essais sont toujours en cours. Concernant les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules en revanche, peu de données sont disponibles. 

    L’étude rapportée ici concerne l’expression de PDL1 par les cellules tumorales et les cellules infiltratives chez 192 patients, dont 72 ayant un carcinome neuroendocrine à grandes cellules et 120 un CPC. Le test IHC était effectué avec un anticorps 28H6. L’expression de PTEN était également évaluée.

    L’âge médian des patients était de 66 ans dans les deux populations histologiques. On notait (étonnamment) plus de non-fumeurs (environ 25%) dans la population de CPC. Au total PDL1 était exprimé sur les cellules tumorales de 29 patients (15,1%). On retrouve une infiltration de la tumeur par des cellules immunitaires dans 34,4% des cas (66 sur 192) et un marquage positif de PDL1 sur ces cellules dans 31,3% des cas (60 of 192), réalisant une excellente corrélation (p < 0,01). En revanche, on ne retrouve aucune corrélation entre le marquage des cellules tumorales et l’infiltration de la tumeur par les cellules immunitaires, ni entre le marquage tumoral et le marquage des cellules infiltratives. Il n’y a pas de différence de marquage  en fonction du tabagisme. En revanche on note d’importantes différences de marquage entre les deux types histologiques, l’infiltration par les cellules immunitaires étant plus fréquente dans les neuroendocrines à grandes cellules  (52,8% versus 23,3% [p < 0,01]) et l’expression de PD-L1 sur ces cellules infiltratives également  (45,8% versus 22,5% [p < 0,01]). On retrouve également un lien avec le stade de la maladie puisque les patients ayant un stade métastatiques avaient moins de cellules infiltratives et moins de fixation de PDL1 sur ces cellules, comparés aux patients avec des stades plus précoces (47,3% versus 20,8%, p = 0 ,01]) et 41,8% versus 21,8% [p < 0,01] respectivement). 

    On retrouve l’infiltration par les cellules immunitaire comme facteur pronostique avec une médiane de survie de 11,3 mois pour les patients ayant une tumeur dans laquelle on retrouve des cellules infiltratives versus 6,8 mois pour les autres [p < 0,01]. Néanmoins, en analyse multivariée, seul le stade de la maladie ressort comme facteur pronostique. La charge mutationnelle des tumeurs a également été évalué et on retrouve un nombre important de mutation non synonymes, notamment en cas de mutation de PTEN. 

    Au total, même s’il s’agit de petits effectifs, sur une analyse rétrospective, il semble que ces données aillent dans le sens d’une potentielle efficacité de l’immunothérapie  dans les tumeurs neuro endocrines, notamment à grandes cellules. Les études en cours telles que l’étude NIPINEC qui va bientôt ouvrir en France (cliquer ici) apporteront certainement des réponses.

     

     

     

     

  • Suivi prolongé des patients ayant des métastases hépatiques traités en deuxième ligne par Nivolumab ou Docetaxel dans les études CheckMate 017 et 057.

    2.01
    Revue: Annals of Oncology

    L’activité du nivolumab en deuxième ligne a été démontrée il y a 3 ans par la fait que ce traitement, comparé à un standard représenté par le docetaxel, prolongeait significativement les durées médianes de survie des malades  atteints de cancers épidermoïdes de 6 à 9,2 mois  (cliquer ici) et de  9,4 à 12,2 mois chez ceux atteints de cancers non épidermoïdes (cliquer ici)

    Le but de l’étude présenter ici est de donner des informations sur le suivi à long terme en focalisant cette étude sur les patients présentant des métastases hépatiques. 

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties et le suivi minimum des patients en vie était de 40,3 mois. 

    A 3 ans, 7/131 (5%) des patients traités par nivolumab pour un cancer épidermoïde et 19/287 (7%) des patients traités par nivolumab pour un cancer non-épidermoïde étaient toujours sous traitement. En revanche, aucun patient sous docetaxel ne recevait encore ce traitement à cette date. Dans ce groupe docetaxel, 11 (8%) patients atteints de cancer épidermoïde et 32 (11%) patients atteints de cancer non-épidermoïde ont reçu secondairement une immunothérapie. C’était le cas de 25/34 (74%) des survivant à 3 ans de ce groupe. 

    Le taux de survie à 3 ans était de 17% sous nivolumab et de 8% sous docetaxel et la durée médiane de réponse était de 23,8 mois sous nivolumab versus 5,6 sous docetaxel. 

    Un peu moins du quart de l’ensemble des patients avaient des métastases hépatiques et la survie à 3 ans de ces malades était de 8% sous nivolumab versus 2% chez ceux qui ont reçu du docetaxel. 

    La majorité des événements secondaires rapportés au traitement sous nivolumab sont survenus durant les trois premiers mois, et donc très peu de toxicités supplémentaires ont été recensées durant la troisième année (seulement 3 événements secondaires rapportés au traitement de grade 3 ou 4). 

    Cet article contribue à démontrer combien l’effet bénéfique sur la survie quand il survient est durable, et ce même dans des cancers métastatiques de mauvais pronostic, tels que ceux qui comportaient des métastases hépatiques. Le fait que les ¾ des longs survivants sous docetaxel aient reçu une immunothérapie (alors que seulement 8 et 11% de l’ensemble des malades sous docetaxel en recevaient) confirme que c’est bien à l’immunothérapie que les patients qui ont une longue survie doivent cette survie, les chances d’atteindre 3 ans sous la seule chimiothérapie étant très faibles. Il n’est pas inintéressant de noter enfin qu’un certain nombre de longs survivants n’avaient comme meilleure réponse sous immunothérapie qu’une stabilité. 

    On peut néanmoins regretter de ne pas trouver dans cet article d’informations sur le statut PD-L1 de ces longs survivants. 

     

     

    Thematique: Immunothérapie
  • Crizotinib et Nivolumab : une étude de Phase I/II

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le rôle de l’axe PD1/PDL1 chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules ALK réarrangé est difficile à préciser. Sur lignées cellulaires, les cellules ALK+ tendent à exprimer fortement PD-L1 , expression qui est inhibée par l’exposition à un inhibiteur de la tyrosine kinase  anti ALK. Pour autant, en clinique, l’efficacité des inhibiteurs de ce point de contrôle ne semble pas probante, à tel point que ces patients sont maintenant exclus des essais de 1ere ligne. Une hypothèse avancée pour expliquer ces résultats décevants pourrait être l’utilisation trop tardive de ces molécules dans l’histoire de la maladie des patients.

    L’étude de phase 1-2 rapportée ici concerne l’association en première ligne d’un inhibiteur de la tyrosine kinase  anti ALK (crizotinib) et de nivolumab (anti PD-1) chez des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules  ALK+. Un total de 20 patients était planifié, l’objectif principal étant un arrêt de traitement pour toxicité chez moins de 20% des patients. Le crizotinib était bien sur donné per osà 250 mg deux fois par jour et le nivolumab IV à une dose plateau de 240 mg tous les 14 jours. Les résultats rapportés concernent seulement 13 patients car les inclusions ont été stoppées pour excès de toxicité. En effet, sur les 13 premiers patients, 3 (23%) ont présenté une toxicité hépatique  de grade 3 ou plus. Secondairement, 2 patients supplémentaires ont développé une toxicité hépatique de grade 3 ou plus, les deux sont décédés (l’un d’entre eux potentiellement de son insuffisance hépatocellulaire, l’autre d’une atteinte pulmonaire). Les 3 autres patients ont entièrement récupéré, avec ou sans corticoïdes. Aucun de ces 5 patients n’avait de métastases hépatique au départ.

    Cette toxicité hépatique n’était pas du tout anticipée par les auteurs, la fréquence de celle-ci sous crizotinib seul n’excédant pas 2.3% et sous nivolumab seul 1,5%. Toutefois le monitoring des enzymes hépatiques était planifié toutes les 2 semaines. Des données d’hépato toxicité un peu moins fréquentes avaient déjà été rapportée avec le doublet céritinib + nivolumab dans une autre étude de phase 1b. Le mécanisme de cette potentialisation éventuelle reste mal connu. Peut-être que l’association serait mieux tolérée avec des ALK-TKI moins toxiques pour le foie, tels que le brigatinib par exemple. Quoi qu’il en soit le doublet crizotinib+nivolumab ne semble pas avoir d’avenir. 

  • Immunothérapie et radiothérapie cérébrale

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les métastases cérébrales sont particulièrement fréquentes en oncologie thoracique, notamment au moment du diagnostic. Environ 70% de ces patients seront amenés à recevoir une radiothérapie cérébrale. Actuellement, l’attitude qui prévaut est d’attendre la fin de la radiothérapie avant d’initier une immunothérapie chez les patients qui y sont éligibles, d’une part du fait du risque de majoration de l’œdème péri lésionnel surtout en cas de pseudo-progression, mais également du fait de l’utilisation de corticoïdes en traitement de support de la radiothérapie. Par ailleurs, l’absence de données (ces patients étant généralement exclus des essais cliniques) sur une éventuelle sur-toxicité de l’association radiotherapie+immunotherapie conduit à un principe de précaution qui oriente vers un traitement séquentiel plutôt que concomitant .

    L’étude rapportée ici concerne une analyse rétrospective de 163  patients du Massachusetts General Hospitalayant des métastases cérébrales irradiées (quel que soit le type d’irradiation) et ayant eu ou non une immunothérapie anti PD1 ou anti PDL1. Les auteurs ont comparé les toxicités liées à la radiothérapie chez les 50 patients qui ont reçu une immunothérapie à celles des 113 patients qui n’en ont pas reçu. L’utilisation de la corticothérapie dans ces deux populations n’était pas significativement différente (p=0.72) mais les doses étaient significativement moins importantes dans le groupe ayant l’immunothérapie (p=0.003). Il est difficile de dire si les cliniciens ont volontairement réduit la corticothérapie en vue d’utiliser une immunothérapie, ou si au contraire le caractère peu symptomatique des patients qui ne nécessitaient pas de grosses doses de corticoïdes a été un élément amenant les cliniciens à proposer de débuter l’immunothérapie. La tolérance globale de la radiothérapie était comparable qu’il y ait ou non une immunothérapie associée. Les toxicités de grade 3 ou au-delà varient de 9 à 13%.  En cas de traitement par immunothérapie, on note essentiellement de la fatigue (76%), une radiodermite (48%), et des troubles cognitifs (41%) s’il s’agit d’une radiothérapie de l’encéphale en totalité, ou des céphalées (26%) s’il s’agit d’une radiothérapie stéréotaxique. A noter néanmoins que tous les patients ayant eu immunothérapie et radiothérapie ont été inclus dans la cohorte immunothérapie, mais seuls 20 ont eu les deux traitement en concomitant. Il n’est pas noté de différence de toxicité quant au timing de la RT. 

    Il s’agit donc d’une grande étude plutôt rassurante même si son caractère rétrospectif incite à rester prudent quant aux conclusions. Elle ne relève pas d’excès de toxicité ce qui va dans le sens de ce qui est retrouvé avec la radiothérapie thoracique (notamment avec le durvalumab donné en maintenance après RT/CT pour les stades III). Le caractère potentiellement synergique de la radiothérapie avec l’immunothérapie est de plus en plus évoqué. Ces données combinées pourraient ainsi nous inciter à débuter rapidement l’immunothérapie chez les patients éligibles pour autant que la corticothérapie ne soit pas à des posologies rédhibitoires. 

     

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