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Immunothérapie

  • Les pseudoprogressions sous anti PD-1

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le concept de pseudo-progression est apparu avec l’utilisation des inhibiteurs de checkpoints immunitaires. Il semble plus fréquent avec les anti-CTLA4 qui stimulent l’activation lymphocytaire et pourrait s’expliquer par une infiltration initiale de la tumeur par des lymphocytes qui donne l’impression initialement que la taille de la tumeur augmente (mais pas le nombre de cellules tumorales) avant de diminuer lorsque la réaction immunitaire occasionne la mort des cellules immunitaires. Cela semble être une hypothèse moins défendable avec les anti PD1 ou les anti PDL1 dont le mécanisme d’action est moins enclin à augmenter l’infiltration lymphocytaire de la tumeur (mais plutôt rendre les lymphocytes présents plus efficaces). Un œdème tumoral lié à la réaction immunitaire pourrait être une explication. Néanmoins il semble que ces pseudo-progressions soient moins souvent rapportées avec les anti PD1/PDL1. Il faut toutefois noter que certaines réponses particulièrement intéressantes (exceptionnellement bonnes) sous chimiothérapie après échec d’une immunothérapie, qui ont notamment été publiées ou rapportées en congrès, pourraient finalement n’être que des réponses tardives de l’immunothérapie après pseudo progression non diagnostiquée (la chimiothérapie n’ayant alors qu’un rôle marginal).

    In fine, personne ne sait vraiment ce que représentent ces pseudo progression dans la vie réelle. C’est l’objet de la publication de Katz et al. Les auteurs ont repris les résultats de tous les patients (n=228)  traités par immunothérapie anti PD1 (80% par nivolumab, 20% par pembrolizumab) entre 2013 et 2016 dans le  même centre hospitalo-universitaire de Philadelphie (Pennsylvanie). Finalement 62 patients n’étaient pas évaluables (manque de données cliniques ou radiologiques). Le taux de réponse chez les patients inclus était de 22% selon les critères RECIST 1.1. On notait 53% de progression (n=88) parmi lesquels 3 présentaient une pseudo-progression (2% de l’ensemble de la cohorte). Deux d’entre eux ont présenté une majoration transitoire de volume de la tumeur primitive tandis que les métastases répondaient, le troisième patient répondait sur la tumeur principale et présentait l’apparition d’une nouvelle lésion.

    Les auteurs soulignent l’intérêt des nouvelles échelles d’évaluation développées pour l’immunothérapie qui sont plus performantes pour identifier les pseudo progressions (iRRC ou iRECIST) (cliquer ici)  qui soit ne concluent pas à une progression parce que la somme de la masse tumorale le progresse pas suffisamment, soit parlent de progression non confirmée et imposent une réévaluation précoce sans interrompre l’IO. 

    On voit donc à travers cette publication que les pseudo-progressions constituent un véritable chalenge même si elles restent rares (2% dans cette série, et 80% des patients suspectés de pseudo progressions se sont avérés en progression vraie). Cette publication souligne l’intérêt des échelles d’évaluations radiologiques spécifiques de l’immunothérapie (utilisable en pratique clinique quotidienne, alors que les essais cliniques ayant un bras standard de chimiothérapie devaient utiliser les critères RECIST 1.1). Pour autant, l’impact sur la survie du diagnostic de pseudo-progression, et la poursuite de l’IO qui en découle, n’est pas connu. Des cas cliniques sont rapportés de réponses très tardives après progression et arrêt de toute thérapie….

  • Pembrolizumab chez les patients présentant une mutation de l'EGFR et non traités : une étude de phase II interrompue pour futilité

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Il existe dans la littérature de plus en plus d’arguments faisant penser que l’immunothérapie est beaucoup moins active chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules présentant une mutation activatrice de l'EGFR que chez les non mutés. 

    En concevant  l’étude de phase II dont nous commentons ici les résultats,  les auteurs ont pensé que cette inefficacité de l’immunothérapie pouvait être liée à l’absence de synergie entre les inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR et l’immunothérapie. Cette équipe de Los Angeles avait observé 4 patients inclus dans l’étude KEYNOTE-0001 qui présentaient une mutation activatrice de l'EGFR mais n’avaient pas reçu de inhibiteur de la tyrosine kinase lorsqu’ils ont reçu du pembrolizumab : ils avaient un taux de réponse (50 vs 4%), une survie sans progression (157 vs 56 jours) et une survie (559 vs 120 jours)  bien supérieurs à ceux de 26 autres patients également mutés mais qui avaient reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase avant le pembrolizumab.  

    Bien que le nombre de ces patients soit très limité puisque seulement 4 patients n’avaient pas reçu d’inhibiteur de la tyrosine kinase les auteurs ont pensé que ces données suffisaient pour concevoir une étude de phase II monocentrique menée chez des patients présentant une mutation de l'EGFR, dont le statut PD-L1 était positif (≥1%). 

    L'objectif principal était la réponse selon RECIST 1.1 qui devait atteindre 26%. 

    Les objectifs secondaires étaient la toxicité, la survie sans progression et la survie globale. 

    Les patients recevaient 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines.

    Onze patients ont été inclus au lieu des 25 prévus. La majorité (82%) de ces patients n’avaient pas reçu de traitement, 64% avaient une mutation activatrice de l’EGFR et 73% avaient une expression de PD-L1  ≥ 50%. 

    Une seule réponse objective a été observée mais ce patient n’avait finalement pas la délétion de l’exon 19 initialement décrite et était donc inéligible : il s’agissait d’un échange de prélèvement avec un autre malade. 

    Sur les 10 malades éligibles, aucune réponse n’a été observée. La survie sans progression médiane était de 119 jours. Le profil de toxicité était conforme à la toxicité observée avec le pembrolizumab. A noter qu’un patient est décédé d’une pneumopathie au 89éme jour traitement de deuxième ligne par erlotinib ; cette pneumopathie est survenue 132 jours après la seule et unique administration de pembrolizumab.  

    Bien que les effectifs de cette étude soient très modestes, l’arrêt des inclusions pour futilité a été décidé après ces 11 premières inclusions et cette étude conclue donc que même chez des patients qui expriment fortement PD-L1  (73% l’exprimaient à ≥ 50%) le pembrolizumab n’est pas un traitement qu’il faut mettre en place avant les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. On ne peut qu’adhérer à cette conclusion qui ne met pas en cause le traitement par immunothérapie des échecs des inhibiteurs de la tyrosine kinase.  Il y a deux jours,  nous  commentions  un article qui suggérait que le tabagisme pouvait être un facteur associé à la réponse (cliquer ici) …  Il n’est pas inintéressant de constater qu’ici 4 des 10 malades, dont aucun n’a répondu,  étaient anciens fumeurs et un était fumeur actif et pourtant aucune réponse n’a été observée. 

     

     

    Thematiques: EGFR, Immunothérapie
  • Nivolumab chez les mutés EGFR : le tabagisme est important

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le but de cette étude italienne, réalisée à partir d’un programme national d’accès an nivolumab en deuxième ligne ou plus avant la commercialisation de ce médicament, est de préciser l’action de ce traitement dans deux catégories de patients considérées classiquement comme peu sensibles : les non-fumeurs et les mutés EGFR. 

    En moins d’un an, 1588 patients ayant un diagnostic de cancer non épidermoïde ont été inclus dans ce programme par 153 centres italiens. Parmi ceux-ci, 305 étaient non-fumeurs et 102 présentaient une mutation de l’EGFR et 51 étaient non-fumeurs et présentaient une mutation de l’EGFR. 

    Avec un suivi médian de 7,7 mois, les non-fumeurs et les mutés ont reçu un nombre médian de 6 et 8 doses de nivolumab. 

    Lorsqu’on compare les patients présentant une mutation EGFR aux patients non mutés : 

    -      Le taux de réponse était significativement inférieur (8,8 vs 19,6%, p=0,007) de même que le taux de contrôle de la maladie (30,4 vs 45,8%, p=0,003). 

    -      La survie sans progression était significativement inférieure (HR = 1,38 (1,11-1,64), p = 0,004.

    -      Et la survie ne différait pas (HR =1,11 (0,84–1,47), p= 0,46 

    Lorsqu’on compare les patients non-fumeurs aux patients fumeurs ou anciens fumeurs : 

    -      Le taux de réponse était significativement inférieur (9,2 vs 21,5%, p=0,0001) mais le taux de contrôle de la maladie ne différait pas.

    -      Le taux de survie sans progression était inférieur (12,5% vs 24,5%) mais la survie ne différait pas. 

    Lorsqu’on compare les patients non-fumeurs et EGFR mutés aux non mutés : 

    -      Le taux de réponse était significativement inférieur (1,9 vs 11%, p=0,04) de même que le taux de contrôle de la maladie (21,6 vs 44,9%, p=0,002). 

    -      La survie sans progression médiane était significativement inférieure et le taux de PFS à 12 mois était aussi inférieur (4,9 vs 13,2%).

    -      La médiane de survie (5,6 vs 11 mois) et le taux de survie à un an (37,8 vs 45,3%) étaient inférieurs mais cette différence n’atteignait pas  la significativité. 

    Lorsqu’on compare les patients fumeurs et EGFR mutés aux non mutés on ne retrouve aucune différence significative :

    -      Les taux de réponse ne différaient pas (20,6 vs 22%, p=0,85) de même que le taux de contrôle de la maladie (47,1 vs 47,3%, p=0,9). 

    -      La survie sans progression médiane (4 vs 4 mois) et la survie médiane (14,1 vs 11,3%) ne différaient pas significativement.

    Cette étude exploratoire est intéressante parce qu’elle suggère que l’immunothérapie soit active chez les patients mutés EGFR fumeurs ou anciens fumeurs alors qu’elle ne le serait pas chez les non-fumeurs. Cette hypothèse est faite sur une petite série de patients mutés étudiés de façon rétrospective et de ce fait, elle demande à être vérifiée de façon prospective sur de plus larges effectifs. 

     

     

  • Immunothérapie des tumeurs thymiques : une étude de phase II

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Nous avons sur ce site déjà commenté une seule étude sur l’immunothérapie des tumeurs thymique (cliquer ici). Il s’agissait d’une étude de phase II qui démontrait l’activité du pembrolizumab dans les carcinomes thymiques avec des réponses prolongées. Ces résultats avaient été obtenus au prix d’une toxicité immunologique importante mais d’évolution favorable sous corticoïdes.

    L’étude coréenne publiée ici est une étude de phase II qui porte non seulement  sur des malades atteints de carcinome thymique mais aussi sur des malades atteints de thymomes. Ces malades devaient ne pas être accessibles à un traitement curatif et avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie. 

    Les patients qui recevaient un traitement immunosuppresseur ou qui avaient une maladie auto-immune active et nécessitant un traitement systémique durant la dernière année et les patients qui avaient une  affection auto-immune sévère étaient exclus de cette étude.

    Ces malades recevaient une dose fixe de pembrolizumab à 200 mg toutes les trois semaines jusqu’à progression, décès ou toxicité non acceptable. 

    En trois mois 33 patients ont été inclus, 26 avec un carcinome thymique et 7 avec un thymome. La durée médiane de suivi était de 14,9 mois.

    Les principaux résultats figurent sur le tableau ci-dessous :

     

    Thymomes (n=7)

    Carcinomes thymiques (n=26)

    Taux de réponse (%)

    28,6

    19,2

    Taux de contrôle (%)

    100

    73,1

    PFS médiane (mois)

    6,1

    6,1

    Durée médiane de réponse (mois) 

    NA

    9,7

    Les 5 événements secondaires les plus fréquents étaient la dyspnée (33%),  les douleurs thoraciques (30%), l’anorexie (21%), la fatigue (31%) et la toux (18%). Ils étaient le plus souvent de grade 1 ou 2.

    Neuf événements secondaires immunologiques rapportés au traitement de grade 3 ou 4 ont été observés chez les 7 patients qui avaient un thymome : hépatite (n=2), myocardite (n=3), thyroïdite (n=1), colite (n=1), conjonctivite (n=1), et glomérulonéphrite (n=1).  Chez les 26 patients atteints de carcinome thymique, les événements de grade 3 et 4 étaient nettement moins fréquents : hépatite (n=2), myasthénie grave (n=2) et myoclonies (n=1). 

    L’immunohistochimie PD-L1 a pu être réalisée chez 24 patients dont 14 avaient un taux supérieur à 50%. Le tiers de ces patients avaient une réponse partielle alors qu’aucun patient dont l’expression de PD-L1  était basse n’a répondu. 

    Cette étude retrouve une efficacité du pembrolizumab dans les carcinomes thymiques qui est proche de celle de l’étude de Giaccone  et al que nous citions plus haut. Quant à la toxicité, si elle semble acceptable pour les malades atteints de carcinome thymique, en revanche, chez les 7 patients atteints de thymomes, non seulement l’activité du traitement est moindre mais surtout la toxicité est très nettement supérieure.  

    Cette étude confirme donc les résultats prometteurs de l’immunothérapie pour les carcinomes thymiques. En revanche, chez les malades atteints de thymomes, il ne semble pas que l’immunothérapie ait beaucoup d’avenir. 

     

     

  • Différentes mutations de KRAS et immunothérapie

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Le développement des inhibiteurs de checkpoints, anti PD1 notamment, dans l’arsenal thérapeutique des CBNPC a très rapidement permis d’identifier des caractéristiques clinique mais également tumorales prédictives d’une meilleure réponse à cette classe médicamenteuse.

    La mutation de KRAS par exemple a été isolée comme étant un facteur de meilleure réponse mais la valeur respective des différents variants de mutations  de KRAS n’est pas connue. C’est l’objet de la publication de Falk AT et al   qui ont comparé la valeur de trois mutations différentes de KRAS (G12V, G12C et G12 D) chez 219 patients soit mutés KRAS (n=108) , soit KRAS sauvages (n=111) issus de la base de données de l’hôpital Pasteur de Nice.

    On retrouve dans le groupe « mutés »  la mutation G12C dans 44% des patients mutés, la mutation G12D dans 30.5% et la G12V dans 25%. Il n’était pas noté de différence de genre, de statut tabagique ou d’âge entre les deux groupes. L’expression de PDL1 en IHC n’était pas différente en moyenne entre les patients mutés ou sauvages, qu’il s’agisse du marquage sur les cellules tumorales ou infiltratives, mais la proportion des patients PDL1>1% est significativement plus importante chez les KRAS mutés que chez les sauvages (respectivement 38.9% versus 16.2%, p<0.001). Les niveau moyens d’expressions varient en fonction des Au sein des mutés, on retrouve 6% pour les patients sauvages, 8% chez les patients G12C, 5.3% pour G12D et 12.9% pour G12V (p=0.044).

    La densité d’infiltration tumorale par les cellules CD66b+ est plus importante chez les patients mutés que chez les patients sauvages (p=0.002), et notamment chez les patients mutés G12D (médiane 336 cellules/mm2) (p=0.01).

    En terme de devenir des patients, on ne note pas de différence de survie globale pour l’ensemble de la population, en fonction du statut PDL1 positif ou non (p=0.082). En  revanche on retrouve une différence significative de survie en faveur des patients PDL1+ chez les patients KRAS mutés (p=0.012) ce qui n’est pas noté chez les patients KRAS sauvages (p=0.385). On retrouve par ailleurs un rôle péjoratif de l’expression de PDL1 sur les cellules infiltratives chez les patients sauvages (p=0.025), ce qui n’est pas retrouvé chez les patients mutés. 

    Les résultats de cette série suggèrent que les différentes mutations de KRAS peuvent induire des modifications du micro-environement péritumoral avec infiltration différentes de lymphocytes, de cellules dérivées de la moelle….à l’origine d’une réaction immunitaire variable. Les auteurs évoquent même la possibilité d’adapter les traitements par IO au variant de mutation mis en évidence.

  • L’antibiothérapie préalable diminue l’activité de l’immunothérapie

    2.01
    Revue: Annals of Oncology

    L’hypothèse de ce travail est que modulation du microbiote intestinal par les antibiotiques (ATB) peut être associée à une résistance à l’immunothérapie.

    Ce travail a été réalisé chez 121 patients atteints de cancer du rein et 239 atteints de cancer bronchique non à petites cellules traités par une immunothérapie à base soit d’anti PD-1 ou d’anti PD-L1 seuls ou en association à un anti CTLA-4 ou à du bevacizumab dans le cadre d’un essai clinique dans le cancer du rein. Il était précisé si les patients avaient reçu une antibiothérapie dans les 30 ou 60 jours qui précédaient le début de l’immunothérapie et dans ce cas, la nature de l’immunothérapie, la voie d’administration et la durée de celle-ci étaient prises en compte. 

    Tous les scanners ont été relus et les réponses ont été déterminées selon le RECIST 1.1. 

    Dans les 30 jours qui précédaient l’immunothérapie 20% des malades atteints de cancer bronchique non à petites cellules et 13% des malades atteints de cancer du rein ont reçu une antibiothérapie (surtout béta-lactamines, mais aussi quinolones, sulfamides). Les caractéristiques des patients atteints de cancer du rein des deux groupes recevant ou non une antibiothérapie  étaient bien réparties à l’exception de la masse tumorale et du nombre de lignes de traitement précédant l’immunothérapie qui étaient l’une et l’autre plus élevés chez les malades ayant reçu une antibiothérapie. De même les caractéristiques des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules des deux groupes recevant ou non une antibiothérapie  étaient bien réparties à l’exception des hospitalisations  récentes qui étaient plus élevées chez les malades ayant reçu une antibiothérapie et du nombre de malades inclus dans les essais cliniques qui était plus élevé chez les malades qui n’ont pas reçu d’antibiothérapie. 

    Une antibiothérapie  récente (dans les 30 derniers jours) était associée :

    -       Chez les malades atteints de cancer du rein :

    o   A une augmentation significative des progressions (75% vs 22%, p<0,01),

    o   A une diminution significative de la survie sans progression (HR 3,1, 95% CI 1,4–6,9, p < 001). 

    o   A une diminution significative de la survie globale (HR 3,5, 95% CI 1,1–10,8, p = 003). 

    -       Chez les malades atteints de cancer bronchique non à petites cellules :

    o   On ne retrouvait pas d’augmentation significative des progressions (52% vs 43%, p<0,26),

    o   Mais on retrouvait, comme pour le cancer du rein, une diminution significative de la survie sans progression (HR 1,5, 95% CI 1 –2,2, p =0,03),

    o   Et de la survie globale (HR 4,4, 95% CI 2,6 –7,7, p <0,01).

    Les importantes variations de durées médianes de survie sans progression et de survie globale sont indiquées le tableau ci-dessous :

     

    Antibiothérapie récente

    Pas d’antibiothérapie récente

    Cancer du rein

    PFS (mois)

    1,9

    7,4

    Survie (mois) 

    17,3

    30,6

    Cancer bronchique non à petites cellules 

    PFS (mois) 

    1,9

    3,8

    Survie (mois)

    7,9

    24,6

    Un antibiothérapie reçue dans les 60 derniers jours :

    -       Chez les malades atteints de cancer du rein,  gardait un impact significatif sur le taux de progression et la survie sans progression et non significatif sur la survie globale. 

    • Chez les malades atteints de cancer bronchique non à petites cellules,  n’avait pas d’influence significative sur le taux de progression ou sur la survie sans progression.  En revanche, elle était significativement associée à une plus coute survie (9,8 vs 21,9 mois). 

    Dans une analyse multivariée prenant en compte les classiques facteurs pronostiques, l’impact de l’antibiothérapie restait significatif pour la survie sans progression dans le cancer du rein et pour la survie globale dans le cancer bronchique non à petites cellules.  

    Cet article extrêmement intéressant suggère qu’il existerait un lien entre le fait d’avoir reçu une antibiothérapie durant 1 à 2 mois avant l’immunothérapie et l’efficacité de cette dernière. Même si on peut considérer que cette étude doit être confirmée par d’autres, ces résultats  doivent nous apprendre à être économe en antibiotiques chez ces malades et aussi à éduquer tous ceux qui, non pneumo-oncologues, sont amenés à intervenir chez ces malades avec fréquemment l’habitude de prescrire une antibiothérapie, par exemple  dès que l’expectoration  est purulente …

    Ne tombons pas non plus dans un excès inverse et souvenons nous que ces résultats concernent les antibiotiques reçus avant le traitement mais ne veulent pas dire que l’antibiothérapie reçue pendant l’immunothérapie diminuerait l’activité de celle-ci.

     

     
     
     

     

     

  • Prise en charge des effets immunologiques de l’immunothérapie : les recommandations de l’ASCO

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

     En 2016, l’équipe de l’Institut Gustave Roussy a proposé dans Annals of Oncology des recommandations de prise en charge des effets secondaires de l’immunothérapie (cliquer ici). Cette année le NEJM a publié une excellente revue sur la toxicité des immunothérapies (cliquer ici) et on disposait aussi des recommandations de l’ESMO publiées récemment  (cliquer ici).  Voici les recommandations de l’ASCO. 

    Ces recommandations sont basées sur une revue systématique des données de la littérature, en suivant la méthodologie Cochrane, entre 2000 et 2017. 204 publications ont été sélectionnées. Il s’agit de case reports, séries de cas, recommandations, revues systématiques de cas observés. Il n’y a aucun essai randomisé. Donc ces recommandations sont basées sur un consensus d’experts. 

    A l’initiation de l’immunothérapie, les auteurs proposent de réaliser :

    - NFS plaquettes, iono, creatinine, CPK, LDH, aldolase

    - TSH, T4 (à répéter ensuite toutes les 4 à 6 semaines)

    - ASAT, ALAT, bilirubine (à répéter ensuite avant chaque perfusion)

    - glycémie (à répéter ensuite avant chaque perfusion pdt 12 semaines puis toutes les 3 à 6 semaines)

    - sérologie HIV, HCV, HBV, EBV, CMV

    - FSH, LH, et oestrogène chez la femme et testostérone chez l’homme, en cas de fatigue, baisse de la libido ou trouble de l’humeur

    - ECG avant l’initiation et de façon optionnelle la troponine, en particulier en cas d’association d’immunothérapies.

    - radiographie thoracique, scanner, saturométrie

    Chaque effet indésirable est défini, la démarche diagnostique est précisée (examen clinique, bilan biologique, imagerie, place des biopsies), les grades sont rappelés ainsi que la prise en charge thérapeutique. 

    Dans la discussionsont abordés les points suivants : 

    - les terrains à risque et notamment avec maladie auto immune préexistante, 

    - le pattern de toxicité selon le type de tumeur,

    - les facteurs prédictifs de toxicité (dose pour l’anti CTLA4, type d’immunothérapie, associations d’immunothérapie, le terrain),

    - l’association toxicité et efficacité.

    Enfin, un chapitre est dédié à la communication avec le patient et au rôle du médecin pour informer et éduquer le patient sur les effets secondaires. 

     

    Il s’agit des recommandations les plus complètes publiées à ce jour sur le sujet.

    Étiquette:
  • Progression sous immunothérapie

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’article publié par Scott Gettinger et l’équipe du Yale Cancer Center (Connecticut) concerne la gestion des patients ayant une résistance acquise sous traitement par immunothérapie. Il ne concerne pas les patients progressant d’emblée mais uniquement les patients qui ont présenté une réponse partielle ou complète (RECIST 1.1)  sous traitement et qui secondairement échappent. Cette série compte 27 patients issus des essais cliniques menés dans l’établissement entre 2009 et 2016, et 1 patient traité par une immunothérapie  déjà commercialisée (au total, 26 patients évaluables seulement).  Parmi eux, 18 étaient traités par anti PD1 en monothérapie, 5 en combinaison avec un anti CTLA4, et 3 en combinaison avec de l’erlotinib (ces trois patients avaient au préalable progressé sous EFR-TKI seul). Au total, 96% des patients avaient présenté une réponse selon RECIST v1.1 et 1 patient avait présenté une réponse uniquement avec les critères irRECIST. Trois patients ont été répondeurs pendant plus de deux ans. 

    La durée de réponse des patients traités en première ligne était de 232 jours en médiane, versus356 jours pour les patients traités en lignes ultérieures (p= 0.017). A noter que 14 patients ont continué l’immunothérapie au-delà de la progression avec une médiane de durée de traitement de 452 jours. A noter également que 6 patients ont arrêté l’immunothérapie avant la progression (5 pour toxicité et 1 pour traitement terminé après un an), et chez la plupart, la progression est survenue en moins de 4 mois.

    Les auteurs rapportent les différents traitements administrés aux patients et les taux de succès respectifs :

    -le re-challenge : 3 patients ont été traités de nouveau par immunothérapie  après avoir arrêté. Deux ont répondu. Dans les deux cas, les patients étaient restés plusieurs mois sans traitement et sans progresser.

    -changement de ligne : 15 patients ont été traités par une nouvelle ligne (temps médian entre la progression et le traitement : 158 jours !!). La médiane de survie de ces 15 patients était de 27 mois et le taux de survie à 2 ans de 69%.

    -le traitement local de la progression : 15 patients ont reçu un traitement local avant de changer de ligne de traitement. Aucune toxicité inattendue n’a été à déplorer. Chez ces patients, ma médiane de survie n’est pas atteinte et la survie à 2 ans est de 92%. Parmi ces patients, le traitement local a permis de continuer l’immunothérapie chez 11 d’entre eux.

    Il s’agit d’une série d’un effectif intéressant, certes rétrospective, mais qui illustre bien les difficultés qu’il y a à gérer la progression et le suivi des patients sous immunothérapie. Elle souligne notamment les différences par rapport à la chimiothérapie avec un probable bénéfice à continuer l’immunothérapie au-delà de la progression. La gestion d’une progression locale rappelle en revanche ce que l’on a tendance à faire avec des TKI, ce qui permet de ne pas changer de traitement et de proposer au patient une sorte de 2eme survie sans progression qui, on l’espère, se traduit en survie en différant le changement de ligne. Enfin, la problématique du re-challenge évoquée ici méritera d’être étudiée plus spécifiquement, soit avec la même molécule, soit en changeant de cible (anti PDL1 après un anti PD1 par exemple ?). 

    Thematique: Immunothérapie
  • Quelle est la fréquence de la co-expression de plusieurs points de contrôle immunitaires et que signifie-t-elle ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le rationnel des combinaisons d’immunothérapies développées par l’industrie pharmaceutique est parfois difficile à comprendre. L’étude publiée par Parra et al. va permettre d’apporter quelques éclairages sur la cohérence de ces associations. Cette équipe du MD Anderson a analysé la co-expression de différents checkpoints immunitaires sur 225 prélèvements opératoires de tumeurs de stades I à III, opérées sans chimiothérapie néo-adjuvante entre 1997 et  2012. On retrouve 142 adénocarcinomes et 83 épidermoïdes. Les caractéristiques des patients étaient relevées (tabagisme, âge, sexe, etc….). Les tumeurs faisaient l’objet d’une analyse en IHC pour PDL1, B7-H3, B7-H4, IDO-1, ICOS, VISTA, TIM3, OX40, et LAG3. Un groupe de patients (n=142) a également fait l’objet d’un séquençage complet.

    Il n’y a pas de corrélation entre le niveau d’expression de PDL1 et le sexe, l’âge ou le tabagisme. En revanche, il y a une corrélation individuelle entre le statut PDL1 et le devenir clinique des patients, à la fois adénocarcinome et épidermoïdes. On retrouve plus de cellules immunitaires infiltrant la tumeur chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Les tumeurs de taille inférieure à la médiane (3.5 cm) présentaient plus volontiers une infiltration du stroma par des cellules immunitaires VISTA+ et B7-H4+. La co-expression de plusieurs point de contrôles est très fréquente chez la quasi-totalité des patients, le plus souvent PD-L1 + B7-H3 + IDO-1 dans les adénocarcinomes, et B7-H3 + B7-H4 ou B7-H3 + PD-L1 dans les épidermoïdes.

    On notera également que les adénocarcinomes avec une forte expression de B7-H4 ont une survie inférieure (p=0,003) à la fois en uni et en multivarié après ajustement sur l’âge, le tabagisme le stade et l’administration ou non de chimiothérapie adjuvante. La situation chez ces patients est encore moins bonne s’ils présentent un faible taux de lymphocytes CD3+ (p=0,033). 

    Il s’agit d’une étude très intéressante mais également très complexe, qui explique en grande partie le caractère imparfait de PDL1 comme unique biomarqueur prédictif chez les patients devant recevoir un inhibiteur de point de contrôle. Elle rappelle la difficulté qu’il y a à véritablement appréhender la réaction immunitaire péri tumorale, avec des points de contrôles généralement négatifs, et d’autres comme OX-40 et ICOS qui entrainent plutôt des signaux de co-stimulations. Elle permet surtout de comprendre qu’une stratégie ne visant qu’un point de contrôle ne permet pas d’apporter un bénéfice à la plupart des patients et valide de fait les stratégies de blocages multiples actuellement en cours d’évaluation.

     

  • Immunothérapie par Nivolumab en deuxième ligne ou plus dans les CBNPC métastatiques. Quelle survie à 5 ans ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Nous avions commenté sur ce site il y a 3 ans une publication de S Gettinger sur les taux de survie à 3 ans  des patients traités par nivolumab dans une étude de phase I qui explorait 3 niveaux de doses 1, 3 ou 10 mg/kg (cliquer ici)

    Cette étude avait inclus 129 patients, d’âge médian 65 ans, atteints de cancer bronchique non à petites cellules (42% d’épidermoïdes). Plus de la moitié de ces patients avaient reçu antérieurement 3 lignes de traitement ou plus. A cette époque la durée médiane de suivi était de 39 mois et la survie médiane était de 9,9 mois pour l’ensemble de ces malades. Leur taux de survie à 3 ans était de 18%.  

    Ce nouvel article,  signé par la plupart des mêmes auteurs, publie maintenant les chiffres de survie à 5 ans obtenus dans  cette même étude, avec une durée minima de suivi de 58 mois.

    On constate qu’un plateau semble avoir été atteint pour certains de ces malades à partir de 3 ans puisque la durée médiane de survie reste à 9,9 mois et le taux de survie estimé à 5 ans est à 16%[1].

    Ce chiffre est le même chez les patients atteints de cancers épidermoïdes ou non épidermoïdes et pour les patients qui avaient un taux de PD-L1 quantifiable que l’expression de PD-L1  soit < 1% ou ≥ 1%. En revanche il était plus élevé (43%) chez ceux qui avaient un taux de PD-L1  ≥ 50%.  

    Seize patients avaient une durée de survie d’au moins 5 ans (jusqu’à 88 mois) et deux d’entre eux sont décédés, l’un par progression et l’autre par BPCO. 

    Les caractéristiques de ces 16 patients étaient similaires à celles de l ‘ensemble des patients traités en ce qui concerne notamment leur tabagisme (près de 90% étaient fumeurs ou anciens fumeurs) et leur statut mutationnel (2 mutés EGFR). 

    Chez les 3/4 (n=12) de ces longs survivants une réponse partielle a été observée.

    Parmi ces 16 survivants, 3, 7 et 6 recevaient 1, 3 ou 10 mg/kg. 

    Douze de ces longs survivants n’ont pas reçu d’autres traitements après le nivolumab et n’avaient pas progressé au moment de la fermeture de la base. 

    Quelques cas enfin sont détaillés dont 2 pour lesquels le traitement par nivolumab a pu être repris.  

    Ces résultats à long terme sont très  intéressants parce qu’on dispose de peu de données sur la survie réelle de ces patients : en faisant abstraction des taux de survie estimée on est certain qu’au moins 12 des 129 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques et fortement prétraités (plus de 50% avaient reçu antérieurement ≥3 lignes de chimiothérapie) sont toujours vivants et sans récidive à plus de 5 ans après le début de leur immunothérapie. Ces chiffres démontrent combien le progrès observé grâce à l’immunothérapie dans les cancers bronchiques non à petites cellules sont importants. 

     

     

     

    [1]12 patients ont été censurés avant 5 ans pour diverses  raisons : retraits de consentement et pertes de vue ou suivi non assure jusqu’à 5 ans. 

     

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