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Immunothérapie

  • Deuxième phase du projet BLUEPRINT : validation des recommandations

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    On se souvient de la publication des résultats de la partie 1 du projet « BLUEPRINT » qui visait à harmoniser les pratiques et à comparer, non seulement  les résultats de différents anticorps antiPDL1 entre eux, mais également le rendu des scores de fixation entre anatomopathologistes. Cette première phase du projet était réalisée chez des praticiens experts et à partir de prélèvements issus de pièces opératoires (cliquer ici).

    La partie 2 du projet, rapportée ici, valide dans la « vraie vie » les recommandations issues de la partie 1. Pour ce faire, 18 pathologistes ont préparé des lames à partir de 81 bock de paraffine issus de leur pratique courante (39 adénocarcinomes, 26 carcinomes épidermoïdes, 6 carcinomes peu différenciés et enfin 10 cancers à petites cellules).  Les échantillons provenaient de résections chirurgicales, de biopsies bronchiques, de biopsie à l’aiguille, de biopsies ou résections ganglionnaire, et enfin de culot cellulaire. Les anticorps utilisés étaient le 22C3, le 28-8, le SP142, le SP263 et le 73-10 de Merck/Serono. 

    Les lames étaient lues par 24 pathologistes expérimentés issus de 15 pays sur 5 continents.

    Le score était retranscrit en pourcentage de cellules tumorales exprimant complètement ou partiellement PDL1 sur leur membrane. Le marquage sur les cellules immunitaires était également évalué. Étaient également comparées, les lectures au microscope versus les images digitalisées. 

    On retient surtout que :

    -cette deuxième phase du projet retrouve la forte concordance des tests 22C3, 28-8 et SP263, avec en revanche un SP142 moins sensible. Le 73-10 semble quant à lui très sensible pour l’expression de PDL1 sur les cellules tumorales.

    - La lecture au microscope et le scoring sur images digitalisées sont hautement concordantes (coefficient de corrélation de Pearson 96%). 

    -La concordance de lecture entre pathologistes est extrêmement importante quel que soit l’anticorps utilisé lorsqu’il s’agit du marquage sur les cellules tumorales (coefficient entre 86 et 93%). Ceci et d’autant plus vrai dans les cancers non à petites cellules (>89%). 

    -Cette concordance est en revanche très mauvaise lorsqu’il s’agit du marquage sur les cellules immunitaires (coefficient entre 18 et 19% seulement). Ceci reste donc un problème à creuser car ces mauvais scores surviennent après une formation spécifique des pathologistes à la technique, pendant 1.5 jours.

    -Les blocks effectués à partir de prélèvements cytologiques semblent aussi fiables que des prélèvements histologiques car le coefficient de concordance  de la lecture du statut PDL1 sur les cellules tumorales de ces prélèvements est compris entre 78 et 85% (respectivement pour la lecture au microscope et pour la lecture digitalisée) .

    Au total, cette seconde partie du projet confirme ce que la première partie avait mis en lumière. Elle valide également le nouvel anticorps 73-10 (associé à l’avelumab) qui semble avoir une excellente sensibilité, supérieure au 4 autres Ac. Elle valide l’utilisation d’images digitalisées, largement utilisées semble t-il en pratique courante notamment chez les pathologistes spécialisés en poumon. Enfin, elle valide encore une fois le caractère interchangeable des 3 principaux Ac (22C3, SP263 et 28-8). La comparaison des valeurs diagnostiques sur gros versus petits échantillons tumoraux, fera l’objet du projet en cours BLUEPRINT 2B.

     

     

     

     

  • CheckMate 012 : erlotinib et nivolumab chez les mutés EGFR : une étude de phase I

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    CheckMate 012 est une étude de phase I multibras qui évalue l’association du nivolumab avec différents agents dont l’erlotinib chez des patients présentant une mutation de l'EGFR. Ce sont les résultats de cette étude portant sur 21 patients qui sont publiés ici. 

    L'objectif principal est la détermination de la toxicité et de la tolérance. 

    Le traitement associe nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines  et erlotinib 150 mg/jour. 

    L’âge médian de ces 21 patients est de 63 ans, Il y a une majorité de femmes (n=13), peu d’asiatiques (n=4), 20/21 adénocarcinomes et ils présentent tous une mutation usuelle avec 12 délétions de l’exon 19 et 9 mutations L858R. De plus 6 ont une mutation T790M et 1  S7681. Tous sont non-fumeur ou anciens fumeurs. 

    Vingt des 21 patients avaient été traités antérieurement par inhibiteur de la tyrosine kinase 

    La  durée médiane de suivi de a été de 19,3 mois, la durée médiane de traitement par nivolumab a été de 5,1 mois et par erlotinib de 5,7 mois. 

    Tous les patients ont eu au moins un événement secondaire rapporté au traitement et les plus fréquent étaient les rash (48%), la fatigue (29%), les paronychies (29%), les fissures cutanées (24%), la diarrhée, la sécheresse cutanée, les nausées et le prurit (19%). Cinq événements de grade 3 (24%) sont survenus : 2 épisodes de diarrhées et 3 élévations des transaminases, deux d’entre eux ont conduit à l’arrêt du traitement. 

    Trois réponses dont une complète ont été observées chez les 20 patients déjà traités par erlotinib ainsi que 10 stabilisations. Le taux de contrôle de la maladie était donc de 65 %. 

    A noter qu’un patient a eu une progression initiale sur une lésion non prise pour cible suivie d’une réponse. 

    La survie sans progression médiane était de 5,1 mois et les taux de  survie sans progression à 24 semaines, 1 an et  2 ans étaient respectivement de  48%, 30%, and 12%.  

    La survie médiane de 18,7 mois et les taux de survie estimée à 1, 2, et 3 ans étaient respectivement de  70%, 40%, et 35%. 

    L’expression de PD-L1  n’a été évaluée que chez 15 patients dont 5 avaient une expression >1%. Un de ces 5 patients a répondu. 

    Une seule patiente n’avait pas reçu d’inhibiteur de la tyrosine kinase. Elle était ancienne fumeuse à 82 PA, et l’expression de PD-L1 dans sa tumeur était de 65%. Une réponse complète a été observée pendant 27 mois dans le cadre de l’étude puis maintenue pendant plus de 5 ans.  Huit autres patients étaient toujours en vie à la fin de l’étude et tous ont eu ensuite une survie de plus de 5 ans. 

    Cette étude de phase I démontre que l’association erlotinib et nivolumab est faisable.

    L’immunothérapie a-t-elle une place dans le traitement des patients EGFR mutés ? Beaucoup pensent que non en s’appuyant sur les données disponibles. Certains ont suggéré qu’une certaine activité pouvait être observée chez des patients sélectionnés, non pas sur leur statut PD-L1  mais sur leur tabagisme (cliquer ici)

    .

  • Pembrolizumab en maintenance dans les cancers bronchiques à petites cellules disséminés : une étude de phase II

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cette étude Clinique part du principe que l’immunothérapie pourrait être active chez les patients qui ont un cancer bronchique à petites cellules notamment parce que ces patients sont fumeurs et parce que leurs tumeurs présentent une importante charge mutationnelle. Le concept exploré ici serait que l’immunothérapie pourrait être active en maintenance après une réduction tumorale induite par la chimiothérapie. 

    C’est donc une étude ouverte de phase II qui est proposée à des patients de 5 sites américains atteints de cancer bronchique à petites cellules disséminé après 4 à 6 cycles de chimiothérapie. Les critères d’éligibilité sont habituels : une réponse ou une stabilisation doit avoir été obtenue après la chimiothérapie d’induction, la présence d’affections auto-immunes nécessitant un traitement systémique est un facteur d’exclusion.

    Les patients éligibles sont traités par pembrolizumab à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines et ce traitement doit commencer dans les 8 semaines qui suivent la dernière administration de chimiothérapie. L'objectif principal est la survie sans progression qui chez ces patients répondeurs ou stables après la première ligne serait selon les auteurs de 2 mois et ces derniers espèrent que la durée de survie sans progression serait augmentée de 50% c'est à dire passerait de 2 à 3 mois. Il fallait au minimum 38 patients pour le démontrer. Les objectifs secondaires étaient la survie globale et le taux de réponse. 

    En une vingtaine de mois, 45 patients ont été enrôlés. L’âge médian était de 66 ans, 56 % étaient des hommes, et 22 % avaient lors de l’inclusion des métastases cérébrales et avaient reçu une radiothérapie. Le temps médian entre le dernier cycle de chimiothérapie et l’administration de pembrolizumab était de cinq semaines. Le nombre médian de cycles de pembrolizumab était de quatre (1-26).  Quatre patients continuaient à recevoir le traitement lors de la soumission de cet article et avaient  reçu entre 18 et 26 injections. Le suivi médian était de 14,6 mois.

    La durée médiane de survie sans progression était de 1,4 mois et les taux de survie sans progression à 6 et 12 mois étaient de 20 et 13%. Une réponse complète et 4 réponses partielles (11,1%) ont été observées et la durée médiane de réponse était de 10,8 mois. La durée médiane de survie était de 9,6 mois et les taux de survie à 6 et 12 mois étaient de 68 et 37%. 

    L’expression de PD-L1 n’a pu être étudiée que chez 30 patients et n’étaient positifs que chez 3 d’entre eux : les survies sans progression de ces 3 malades étaient nettement plus longues à 10, 11 et 13 mois et deux de ces patients continuent à recevoir l’immunothérapie actuellement sans qu’une progression ne soit observée.

    Les toxicités décrites sont celles qui le sont habituellement.

    Cette étude suggère que le pembrolizumab administré en maintenance après chimiothérapie chez les patients atteints de cancers bronchiques à petites cellules n’a pas d’effet sur la survie sans progression médiane. Quelques patients, notamment ceux qui expriment PD-L1, tirent néanmoins un bénéfice durable de ce traitement ce qui  ne ferme pas la porte au développement ultérieur de l’immunothérapie dans cette indication. La maintenance n’est probablement pas la meilleure solution. La deuxième ligne par pembrolizumab chez des patients qui expriment PD-L1 a donné dans une autre étude 8 réponses chez 24 sujets (cliquer ici). D’autres études ont été conduites ou sont en cours notamment avec le nivolumab et l’association nivolumab et ipilimumab pour lesquels des résultats intéressants ont déjà été rapportés.  Une revue de la littérature récente en accès libre (cliquer ici) fait le point sur ce sujet.  

     

  • Combiner un TKI de l’EGFR à un vaccin anti-EGF : une nouvelle voie de recherche

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    La mise en évidence des mutations de l’EGFR (activatrices, puis inhibitrice) a considérablement changé la prise en charge des patients. Néanmoins, sous inhibiteurs de la tyrosine kinase  spécifiques de l’EGFR, la maladie finit toujours par échapper. Le bénéfice des inhibiteurs de checkpoint de l’immunité ne semble pas concerner cette population de patients. Il existe donc un réel besoin d’optimiser les traitements. Certaines études en cours évaluent l’ajout d’anti corps monoclonaux anti EGFR aux TKI.

    Les auteurs ont fabriqué un vaccin anti EGF en immunisant des lapins, en purifiant le sérum et en ajoutant un adjuvant. Une solution de contrôle était fabriquée à partir de sérum pré-immunisation. Les tests ont été effectués sur 6 lignées cellulaires porteuses de différentes altérations moléculaires. Deux lignées étaient résistantes au gefitinib, 2 à l’osimertinib.

    L’étude a porté sur la croissance cellulaire, la viabilité et l’apparition de résistances. 

    Les premières analyses ont porté sur l’efficacité du vaccin seul. On retrouve une inhibition (blocage des cellules en phase S + G2/M)  grâce au vaccin sur les lignées cellulaires porteuses de mutations activatrice avec ou sans  T790M alors que le sérum « contrôle » ne provoque aucune modification.

    Les analyses complémentaires ont évalué le rôle de l’ajout d’une stimulation par EGF humain (hEGF) sur l’efficacité des TKI de 1ere, 2eme et 3eme génération sur les différentes lignées cellulaires. On note que de rajouter de l’HEGF dans le bain d’incubation, réduit quelque peu l’efficacité des EGFR TKI quels qu’ils soient. De fait, les auteurs ont émis l’hypothèse que le vaccin anti EGF pourrait aider l’action des EGFR-TKI. L’évaluation ultérieure a alors concerné l’association du vaccin et d’un EGFR-TKI. Effectivement, grâce à l’ajout du vaccin, les concentrations inhibitrices de TKI étaient réduites de 2 à 7 fois. Là encore, la même manipulation mais cette fois avec le sérum « contrôle » en lieu et place du vaccin, ne produit aucune modification des concentrations inhibitrices. Ces résultats obtenus avec les sérums de lapins ont été reproduits avec le sérum de 4 patients vaccinés anti EGF mais on note dans ce cas une importante variabilité inter individuelle et une relation dose/réponse.

    On note enfin une action du vaccin sur l’apparition des résistances qui sont différées de façon très importante à la fois pour le gefitinib (les premières résistances apparaissent en 1 semaine et à 7 semaines, l’ensemble des colonies sont résistantes ; grâce au vaccin, les premières colonies résistantes n’apparaissent qu’à la 3eme semaine et il faut attendre 20 semaines pour que toutes soient résistantes). Il en est de même pour les résistances à l’afatinib. Dans les deux cas, l’ajout du sérum « contrôle » provoque au contraire une accélération de l’apparition des résistances. 

    Cette voie thérapeutique semble donc tout à fait intéressante. Elle permet de stimuler les lymphocytes B pour qu’ils fabriquent des Ac neutralisant l’EGF. Un essai de phase I (étude EPICAL) a été initié en association avec l’afatinib. Affaire à suivre…

     

    Thematiques: EGFR, Immunothérapie
  • Toxicité cardiaque de l’immunothérapie : une revue de la littérature

    1.02
    Revue: Lancet oncology

    L’utilisation des inhibiteurs de checkpoints chez un grand nombre de patients après leur approbation par les autorités de santé, a permis de voir apparaître des effets secondaires plus rares que les « classiques » rapportés dans les essais cliniques. Ainsi, plusieurs cas d’atteintes cardiaques ont été soit publiés sous formes de case report, soit présentés lors de congrès. La revue que nous présentons ici se propose de reprendre les données issues des bases de données de pharmacovigilance et des méta analyses, et de faire une synthèse des connaissances sur le sujet.

    Épidémiologie :

    Il s’agit d’une pathologie rare mais pas exceptionnelle puisque dans la base de données de pharmacovigilance du nivolumab, on retrouvait une incidence d’environ 0.09% (18 cas rapportés sur 20594 patients). Les cas étaient plus nombreux parmi les patients traités par nivolumab et ipilimumab comparés au seul nivolumab.  Dans une méta-analyse ayant repris les toxicités issues de 22 essais cliniques, les toxicités cardiaques sont un tout petit peu plus fréquentes mais restent faibles, autour des 1 à 2%.

    Facteurs de risque :

    Les auteurs ont listé ce qui pourrait constituer des facteurs de risque potentiels :

    • Liés au traitement : les associations d’inhibiteurs de checkpoint, les immunothérapies associée à d’autres traitements cardio-toxiques (tels que les inhibiteur de la tyrosine kinase anti VEGF par exemple)
    • L’associations à d’autres effets secondaires immuns
    • Les antécédents cardio-vasculaires du patient
    • Les antécédents personnels de maladies auto immunes
    • Des facteurs liées à la tumeur elle-même ou à un état inflammatoire important, une sécrétion de TNF alpha…
    • Et de potentiels facteurs génétiques non identifiés.

    Types d’atteinte cardiaque :

    Tous les troubles cardiaques peuvent être décrits sous immunothérapie, qu’ils aient ou non une traduction sur la fonction ou non

    • Troubles du rythme, troubles de la conduction…
    • Défaillance cardiaque gauche non inflammatoire
    • Myocardites (médiées par les lymphocytes T et les macrophages)
    • Péricardite avec ou sans tamponnade
    • Infarctus
    • Syndrome de Takotsubo

    Prise en charge

    Comme souvent, la prise en charge idéale est pluridisciplinaire et fait appel à la collaboration entre l’oncologue et le spécialiste d’organe en rapport avec la toxicité. Néanmoins les auteurs proposent une stratégie de prise en charge

    • Dépistage à la base line des antécédents, des taux de BNP et de troponine, ECG et échographie cardiaque. 
    • Surveillance sous traitement, des mêmes paramètres jusqu’à la 4eme dose, à espacer secondairement sauf chez les patients à risques
    • En cas d’apparition de nouveaux symptômes, faire appel au spécialiste.
    • Arrêt de l’IO pour les cas de myocardites, de troubles récents de la conduction, d’IDM, de tachycardie ou fibrillation ventriculaire. Néanmoins la longue demi vie des molécules impose de ne pas se contenter d’attendre un éventuel retour à la normale mais d’associer un traitement spécifique adapté.

    Il s’agit donc d’une toxicité probablement moins rare que ce que l’on pourrait croire. Tous les aspects (rythme, conduction, fonction, vascularisation…) cardiaques peuvent être concernés. La physiopathologie de ces effets secondaires est mal connues, même chez les patients ayant eu une autopsie. Le dépistage et la surveillance tels que proposés par les auteurs peuvent paraitre très lourds mais néanmoins, pourraient sembler justifier si l’on utilise un doublet d’IO. Des biomarqueurs prédictifs de ces toxicités seraient dans tous les cas particulièrement intéressants.  Les effets d’une réintroduction d’une immunothérapie en cas d’arrêt pour toxicité cardiaque ne sont pas connus. 

    Étiquette:
  • Une corticothérapie qui précède l’immunothérapie a-t-elle une influence sur l’efficacité de celle-ci ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Les corticoïdes sont fréquemment utilisés au cours du traitement des cancers bronchiques non à petites cellules avec des indications très variées telles que par exemple la fatigue, la dyspnée, l’anorexie, ou les métastases cérébrales symptomatiques. Mais la corticothérapie a une fonction immunosuppressive et les études cliniques explorant l’immunothérapie dans le cancer du poumon considérent l’utilisation d’une corticothérapie avant le traitement comme un facteur d’exclusion. Pourtant la corticothérapie mise en œuvre au cours du traitement pour un effet secondaire immunologique ne semble pas avoir d’effet délétère. Alors faut-il continuer à faire de la corticothérapie en cours lors du début de l’immunothérapie une contre-indication à celle-ci ? C’est la question à laquelle se proposent de répondre les auteurs de ce travail à partir de 2 cohortes de patients traités par un seul agent (pembrolizumab, nivolumab, atézolizumab ou durvalumab) dans deux grands centres, le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (n=455) et Gustave Roussy (n=185). 

    Parmi ces 640 patients, au moment du début de l’immunothérapie :

    • 90 (14%) recevaient au moins 10 mg (ou l’équivalent) de  prednisone
    • Et 17 (3%) recevaient moins de 10 mg. Ils ont été inclus dans le groupe de patients qui ne recevaient pas de corticoïdes. 

    Les caractéristiques des patients des deux groupes recevant ou non des corticoïdes étaient bien réparties à l’exception d’un mauvais PS et des métastases cérébrales qui étaient plus fréquents chez les malades qui recevaient des corticoïdes. 

    Les résultats pour chaque cohorte sont montrés le tableau ci-dessous :

     

    Memorial Sloan Kettering

    Gustave Roussy

     

    CT

    Pas de CT

    p

    CT

    Pas de CT

    p

    Réponses (%)

    6

    19

    0,02

    8

    18

    0,2

    PFS médiane (mois)

    1,9

    2,6

    0,001

    1,7

    1,8

    <0,001

    Survie médiane (mois)

    5,4

    12,1

    <0,001

    3,3

    8,4

    <0,001

    Dans l’analyses de deux cohortes regroupées, toutes les différences étaient significatives. 

    Une analyse multivariée a été réalisée sur les 640 malades intégrant le tabagisme, le PS et les antécédents de métastases cérébrales : le fait de recevoir une corticothérapie avant la mise en œuvre de l’immunothérapie restait associé à une diminution significativement du taux de réponse, de la survie sans progression et de la survie globale. L’effet était comparable que les patients aient reçu > 20mg ou 10 à 20 mg de corticoïdes. Enfin lorsque les patients recevaient des corticoïdes et les avaient interrompus dans les 30 jours qui précédaient le début de l’immunothérapie la diminution d’efficacité était moins importante. 

    Cependant 6 patients qui recevaient une corticothérapie palliative au moment du début de l’immunothérapie ont cependant répondu dont 4 d’entre eux pendant plus de 15 mois. Leurs caractéristiques cliniques ne différaient pas de celles des autres patients. 

    Cette étude démontre qu’une corticothérapie palliative reçue, avant le début d’une immunothérapie, diminue fortement les chances d’efficacité de celle-ci. Ces prescriptions palliatives doivent donc être réfléchies et administrées uniquement quand elles sont indispensables car beaucoup de nos patients  sont amenés à recevoir au cours de l’évolution de leur maladie une immunothérapie. 

      

     

     

    Étiquette:
  • Atezolizumab versus docetaxel en deuxième ligne : de nouveaux résultats de l’étude de phase III OAK

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    En janvier 2017, nous commentions ici les résultats de l’étude de phase III OAK (cliquer ici). Cette importante étude à promotion industrielle menée chez 1225 patients dans 194 centres répartis dans 31 pays comparait en deuxième  ligne, chez des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules épidermoïdes ou non épidermoïdes, l’ atézolizumab, un anti PD-L1, au docétaxel.

    Ces premiers résultats portaient sur une première analyse d’efficacité comprenant 850 patients (425 dans chaque bras). Pour tous les scores PD-L1, y compris chez les patients à score <1%, comme pour l’ensemble de la population, la survie était significativement supérieure chez les patients traités par atezolizumab et ces résultats étaient observés dans les cancers épidermoïdes comme dans les non épidermoïdes. Lors de cette première analyse, le suivi médian était de 21 mois et le HR de survie était à 0,73 avec une survie médiane à 13,8 mois dans le bras expérimental et 9,6 mois dans le bras standard. 

    Ici sont rapportés les résultats avec un suivi supplémentaire médian qui atteint maintenant 26 mois pour une deuxième analyse d’efficacité comprenant les 1225 patients randomisés, 613 dans le bras atézolizumab et 612 dans le bras docétaxel. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient toujours bien réparties.

    Les résultats sont résumés sur le tableau ci-dessous :

     

    Médiane de survie (mois)

    HR (95% CI)

    p

     

    Atezolizumab

    Docetaxel

    Ensemble de la population

    13,3

    9,8

    0,80 (0,70-0,92)

    0,0012

    Survie à 12 mois (%)

    53

    42,6

     

     

    Survie à 18 mois (%)

    38,6

    28,7

     

     

    Survie à 24 mois (%)

    29,7

    22,1

     

     

    TC ou IC 1/2/3 

    14,3

    10,8

    0,77 (0,64-0,92)

    0,0045

    TC ou IC 2/3

    16,3

    10,8

    0,64 (0,49-0,84)

    0,0012

    TC ou IC 3

    20,5

    8,9

    0,45 (0,30-0,68)

    <0,0001

    TC ou IC 0

    12,6

    8,9

    0,84 (0,69-1,03)

    0,088

     On voit qu’un important et significatif bénéfice de survie persiste pour l’ensemble de la population et ce bénéfice se retrouve à 12, 18 et 24 mois. On voit que ce bénéfice se retrouve chez tous les patients dont la tumeur (TC) ou les cellules immunitaires (IC) de l’environnement tumoral expriment PD-L1 et qu’il est le plus important chez les malades qui ont la plus forte expression avec une survie qui est plus que doublée. Le bénéfice observé chez les patients qui n’expriment pas PD-L1 n’est pas significatif. Ce bénéfice est significatif pour les épidermoïdes comme pour les non-épidermoïdes. 

    Pour l’ensemble de la population il n’a pas été observé de bénéfice significatif de survie sans progression. Seuls les patients qui avaient une expression élevée de PD-L1 (TC ou IC 2/3 et TC ou IC 3) avaient une survie sans progression plus élevée lorsqu’ils étaient traités par atézolizumab. Enfin l ‘écart entre la durée de réponse sous atézolizumab et  sous docétaxel est très important (23,9 vs 6,3 mois). A signaler enfin que davantage de patients du bras docétaxel ont reçu secondairement une immunothérapie (le plus souvent du nivolumab). 

    Enfin, pour cette nouvelle analyse, une mise à jour des toxicités a été effectuée. L’incidence des événements adverses rapportés au traitement était de 64% sous atézolizumab et de 86% sous docétaxel. Ils étaient nettement inférieurs en ce qui concerne les grades 3 et 4  (14,9% vs 42,4%). Aucune toxicité de grade 5 n’a été observée sous atézolizumab.

    Ces résultats actualisés viennent encore consolider les premiers résultats de l’étude de phase III OAK. Du fait de son efficacité et de sa toxicité modéré l’atézolizumab aura certainement une place importante parmi les immunothérapies disponibles pour le traitement des cancer bronchique non à petites cellules.  

     

     

     

     

     

     

    Thematique: Immunothérapie
  • Réaction sarcoidienne sous immunothérapie : une revue de la littérature

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Il y a 2 mois nous commentions sur ce site un cas particulièrement intéressant de réaction sarcoïdienne osseuse et ganglionnaire développée chez un malade traité par pembrolizumab pour un cancer broncho-pulmonaire qui initialement envahissait les ganglions du médiastin (cliquer ici). Plusieurs autres cas ont été décrits et cette revue de la littérature offre une intéressante mise au point dont nous conseillons à tous la lecture. 

    Nous retenons les points suivants. 

    1. Ces manifestations ont été décrites surtout avec les anti-CTLA-4 (ipilimumab).  Moins de cas ont été décrits avec les anti PD-1 et anti PD-L1. Les mécanismes physipathologiques ne seraient pas exactement les mêmes.  
    2. Les mélanomes étaient principalement en cause, mais d’autres cancers également.
    3. Les réactions sarcoïdiennes apparaissaient de 3 semaines à 2 ans après le début du traitement. 
    4. Ces réactions semblent indépendantes de la dose reçue.
    5. Les sites les plus fréquemment atteints sont :
    • Le poumon avec des nodules pulmonaires et les ganglions médiastinaux qui tous deux fixent le FDG.
    • Et la peau avec des lésions nodulaires ou en plaques localisées ou diffuses. Un syndrome de Lofgren a été également rapporté.  
    1. D’autres localisations ont été décrites notamment spléniques, rénales, pituitaires ou neurologiques.
    2. Faut-il traiter ces réactions sarcoidiennes, arrêter l’immunothérapie ou les deux ? Les auteurs considèrent que ces réactions sarcoidiennes témoignent souvent d’une activité du traitement et qu’il ne faut se poser cette question que si elles sont symptomatiques. Ils pensent que s’il faut avoir alors recours à une corticothérapie, celle-ci étant toujours efficace tout en poursuivant  l’immunothérapie. 

     

    Étiquette:
  • Mutations BRAF et immunothérapie

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’activité des inhibiteurs de checkpoint de l’immunité chez les patients porteurs d’un driver oncogénique semble très hétérogène en fonction du type de mutation identifié. L’étude IMMUNOTARGET de Julien Mazières présentée récemment au congrès mondial d’oncologie à Chicago (Mazières et al. Abstract 9010, Proc ASCO 2018) avait montré que les patients EGFR ROS, ALK ou RET mutés ou réarrangés, n’étaient pas de bons candidats pour un traitement par immunothérapie en raison du fort risque de progression sous traitement, alors que les patients BRAF ou KRAS mutés en revanche, présentaient des taux de réponse et de survie beaucoup plus intéressants.

    L’étude de Dudnik et al reprend les données rétrospectives de 39 patients issus d’une base de données alimentée par 7 centres de cancérologie israéliens. L’analyse a comparé les données d’expression de PDL1 par Ac 22C3 (qui a été possible chez seulement 74% des patients), la charge mutationnelle déterminée par panel Foundation One (chez 28%) et le statut d’instabilité microsatellite (31%) en fonction du type de mutation, V600E (groupe A n=21) ou autre (groupe B n=18). 

    Il n’est pas retrouvé de différence clinique entre les deux groupes en dehors du tabagisme plus fréquemment retrouvé chez les patients du groupe B (p=0.02). 

    On note :

    -un statut PDL1>50% chez respectivement 42% et 50% des patients du groupe A et B

    -La charge mutationnelle était de 5 mut/Mb (1-42) dans le groupe A et 11 mut/Mb (7-14). A noter que 18% des tumeurs ont un TMB>20 mut/Mb

    -aucune instabilité micro-satellitaire n’a été retrouvée.

    -les données de PFS sont reprises rétrospectivement sans calendrier précis d’évaluation et sont donc sans véritable valeur.

    Les auteurs retrouvent néanmoins une corrélation avec l’exposition à une immunothérapie  (quelle qu’elle soit), en terme de survie globale. Cependant, toutes les caractéristiques (PS, niveau de PDL1, TMB et nombre de lignes thérapeutiques) sont toutes favorables au groupe traité par immunothérapie. il est donc très difficile de conclure quant au rôle propre de l’immunothérapie. Ce d’autant qu’au moment de l’analyse, les données de survie étaient immatures. 

    Il s’agit de petits effectifs, avec seulement un patient sur trois qui a pu avoir une évaluation de TMB et du statut micro satellitaire. On voit néanmoins que le devenir des patients BRAF PDL1>50% est particulièrement favorable et peut faire poser la question de séquence thérapeutique entre thérapie ciblée et immunothérapie. A l’heure actuelle toutefois, le double blocage anti BRAF/ anti MEK semble donner de meilleurs résultats de PFS, et n’expose pas au risque d’hyper-progression (ce qui a été le cas pour 2 des 6 patients traités par immunothérapie  dans la -petite-  série rapportée par les auteurs).

  • Hétérogénéité du statut PD-L1

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    La prescription de pembrolizumab (et probablement d’autres molécules dans un futur proche) est conditionnée au niveau d’expression de PD-L1. Ceci a suscité quelques questions quant à la reproductibilité des résultats. La question de la fiabilité des anticorps utilisé a semble- t-il été réglée grâce à de vastes projets qui ont permis une certaine homogénéisation des pratiques. La problématique de la représentativité de l’échantillon prélevé par rapport à l’ensemble de la tumeur reste en revanche pleinement d’actualité. C’est l’objet de la publication de Munari et al qui vise à déterminer le nombre de biopsies nécessaires pour s’affranchir du problème de l’hétérogénéité tumorale et rendre un résultat d’un niveau d’expression de PDL1 proche de la réalité de l’ensemble de la tumeur.

    Pour cela les auteurs sont partis d’une matrice de tissu tumoral (supposée représentative de la tumeur) sur laquelle il effectuaient 5 biopsies d’un diamètre d’1mm issus de différentes zones de la matrices et numérotées au hasard de 1 à 5. L’analyse de l’expression de PDL1 était réalisée sur plateforme Vantana avec l’Ac SP263, à l’aveugle, par deux pathologistes entrainés. En cas de discordance, un troisième pathologiste intervenait (n=21). La comparaison des biopsies était réalisée par rapport à l’ensemble de la section de la matrice. Au total, 268 échantillons tumoraux ont fait l’objet de cette analyse (seuls 215 cas ont pu avoir l’analyse des 5 biopsies sur la matrice, en raison soit de perte du matériel biopsié, soit de manque de cellules tumorales interprétables sur l’échantillon, c’est à dire moins de 30%). 

    • Pour le seul cas marqué à 100% sur l’ensemble de la section, les 5 biopsies ont toutes confirmé un marquage >50%
    • Pour les 163 cas statués comme négatifs sur l’ensemble de la section (PDL1<1%) seuls 5 cas ont produit des biopsies >1% (1 seule sur les 5 biopsies dans 2 cas, 3 sur 5 biopsies dans 1 cas, et 2 sur 4 biopsies dans 2 cas) mais aucune biopsie ne retrouvait de score >5%.
    • L’analyse des courbes ROC (aires sous la courbe) montre que pour un seuil de 1% de positivité sur l’ensemble de la tumeur, 4 biopsies permettent d’obtenir une sensibilité supérieure à 90%, et trois biopsies sont nécessaires pour identifier correctement le seuil d’expression quand l’ensemble de la tumeur exprime PDL1 à plus de 5O%.
    • Si deux biopsies sont positives à >50%, le risque de faux positif n’est que de 1,2%.

    On voit donc que l’hétérogénéité tumorale impose théoriquement de faire des analyses répétées sur plusieurs biopsies. L’implication en clinique est toutefois moins évidente :

    • D’une part pour des raisons purement pratiques.
    • Et d’autre part parce qu’on a vu récemment par exemple que le pembrolizumab (étude keynote 042) donné seul en première ligne chez des patients exprimant PDL1>1%  donnait des résultats supérieurs à la chimiothérapie (HR 0,81, p=0.0018) (Lopes et al. LBA04, Proceeding ASCO 2018), ou que l’ajout d’une chimiothérapie au pembrolizumab dans l’étude keynote 189 permettait de s’affranchir du statut PD-L1 (cliquer ici).

    Néanmoins l’élément qui semble le plus intéressant dans cette étude est que, en présence de moins de 3 biopsies, si au moins une présente un niveau de PDL1>20%, la probabilité d’avoir une positivité à plus de 50% sur l’ensemble de la section est élevée (sensibilité et aire sous la courbe supérieures à 0.9). Les auteurs concluent donc qu’une meilleure définition de la technique d’analyse aiderait surement à mieux sélectionner les patients, ce en quoi on ne peut leur donner tort….

     

     

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