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Immunothérapie

  • Pembrolizumab dans le mésothéliome : une étude rétrospective suisse et australienne.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    En mars 2017, nous commentions sur ce site les résultats de l’étude KEYNOTE-028, une étude de phase I à promotion industrielle menée en deuxième ligne chez 25 patients de PS 0 ou 1 atteints de mésothéliome et dont la tumeur exprime PDL1. Ces patients recevaient 10mg/kg de pembrolizumab par voir intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu’à progression ou toxicité. Il y avait 5 réponses (20%) et le taux de réponse et de stabilité supérieure à 6 mois était de 40%. La survie sans progression médiane était de 5,4 mois, la durée médiane de réponse était de 12 mois, la durée médiane de survie était de 18 mois avec des taux de survie à 6 et 12 mois qui étaient de 83 et 62% (cliquer ici)

    Ces résultats prometteurs ont conduit 19 équipes suisses et australiennes à utiliser le pembrolizumab sans que ce médicament soit autorisé par les autorités de santé de ce pays et ce sont les résultats observés obtenus chez 93 patients traités de 2015 à 2017 et recueillis de façon rétrospective qui font l’objet de cette publication. 

    Certaines caractéristiques de ces malades étaient différentes de celles des malades inclus dans l’étude citée plus haut :

    • L’âge médian était un peu plus élevé (68 vs 65 ans), 
    • Les PS étaient nettement moins bons : PS = 0 (12 vs 36%), PS 1 (59 vs 60%) et PS ≥2 (29 vs 0%). 
    • L’anatomopathologie était comparable avec 73 et 72% qui étaient de type épithélioïdes. 
    • Dans l’étude clinique l’expression de PD-L1  était un critère d’inclusion. Ici, on sait juste que le statut était inconnu chez 27 patients et qu’il était négatif chez 45 (68%) malades. 
    • Le nombre de ligne reçues était plus élevé : il était dans cette étude de 0 (4%), 1 (52%) et ≥ 2 (44%)  versus 0 (8%), 1 (60%) et ≥ 2 (32%) dans l’étude clinique.  
    • Alors que les doses de pembrolizumab étaient fixes à 10 mg/kg tous les 14 jours dans l’étude clinique, elles variaient de 2 mg/kg tous les 21 jours à une dose fixe de 200 mg tous les 14 jours.  

    Avec un temps de suivi médian de 9 mois seulement, le taux de réponse à 18% était comparable à celui observé dans l’étude. Le taux de contrôle de la maladie (sans préciser la durée de la stabilité ≥ 6 mois) était de 48%. La survie sans progression et la survie médianes étaient nettement inférieures à 3,1 et 7,2 mois. 

    Les patients dont le PS était ≤1 et qui avaient reçu du pembrolizumab en première ou deuxième ligne avaient un taux de réponse et une survie sans progression médiane supérieurs, de même que les patients qui avaient une forme non épithélioïde. 

    En analyse univariée l’expression élevée de PD-L1 était associée à la réponse mais en analyse multivariée ni l’histologie, ni l’expression de PD-L1 n’étaient corrélées à l’évolution.   

    La toxicité ne différait pas des données habituelles. 

    Les auteurs concluent que cette étude confirme que l’immunothérapie devient un traitement de deuxième ligne des mésothéliome. On ne peut qu’adhérer à ces conclusions en soulignant que les différences entre les résultats de cette étude et ceux de l’étude clinique sont bien sur liées à son caractère rétrospectif mais aussi aux caractéristiques différentes des malades et des traitements concernant notamment le PS, le statut PD-L1  et les doses de traitement reçues. 

  • FIR : une nouvelle étude de phase II avec l’atézolizumab.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cette nouvelle étude concernant l’atézolizumab apporte des données concernant la molécule dans différentes situations. L’atézolizumab (anti PDL1) a d’ores et déjà démontré sa supériorité par rapport au docetaxel en deuxième ligne de CBNPC, quelle que soit l’histologie et quel que soit le niveau d’expression de PDL1. Le développement de l’atézolizumab s’est fait en association avec un test de PDL1 non seulement sur les cellules tumorales mais également sur les cellules immunitaires infiltrant la tumeur. L’anticorps utilisé est le SP142.

    Spigel et al rapportent ici les résultats de l’étude FIR, une étude de phase II à trois bras :

    • l’un chez des patients en première ligne (n=31),
    • le second chez des patients en 2eme ligne et plus sans métastases cérébrales (n=93) 
    • et le troisième chez des patients ayant des métastases cérébrales prétraitées (n=13). 

    L’objectif principal était le taux de réponse déterminé par l’investigateur. 

    Les taux de réponse étaient respectivement de 32%, 21% et 23% pour chacun de ces 3 bras. Lorsque l’on s’intéresse uniquement aux patients forts expresseurs de PDL1 (IC3 ou TC3), ces taux passent à 43%, 32% et 25%. On note deux cas de pseudo progression.

    Plus intéressantea priori, la durée de réponse était de 11,5 mois, 17 mois et non atteinte respectivement. Là encore, lorsqu’on ne considère que les patients IC3 ou TC3, les durées de réponses sont de 19,8 mois, 29 mois et non évaluable respectivement.

    La survie globale chez les forts expresseurs, est retrouvée à 15,8 mois, 22,2 mois et 7 mois respectivement.

    Il n’est pas mis en évidence de toxicité nouvelle, 5 décès sont survenus après perfusion d’atézolizumab mais un seul a été considéré comme lié à la molécule (péricardite constrictive).

    Il s’agit donc de nouvelles données concernant l’atézolizumab, dont on peut s’étonner du timing, puisque faisant suite à BIRCH, OAK, POPLAR….le principal intérêt semble liée à l’efficacité de la cohorte 1 qui va conduire à une phase 3 (IMPower 110) comparant l’atézolizumab en monothérapie en première ligne versus chimiothérapie à base de platine chez des patients sélectionnés sur leur niveau d’expression de PDL1.

     

  • La corticothérapie reçue au début d’une immunothérapie par nivolumab diminue le bénéfice de ce traitement.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

     

    Il y a 2 mois , nous commentions sur ce site une étude rétrospective qui montrait qu’une corticothérapie palliative reçue avant le début d’une immunothérapie diminue fortement les chances d’efficacité de celle-ci (cliquer ici). L’étude rétrospective américaine que nous commentons ici 

    Est assez proche puisqu’elle s’intéresse essentiellement à l’administration de la corticothérapie au début d’un traitement par nivolumab. 

    Les auteurs ont identifié 244 patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules qui ont commencé un traitement par nivolumab entre avril 2015 et avril 2016. Parmi ceux-ci, 6 patients ont été perdus de vue, 2 avaient reçu antérieurement du pembrolizumab et 26 n’ont reçu qu’une seule dose de nivolumab. Il restait donc 210 patients qui ont été inclus dans cette analyse : leur âge médian était de 67,5 ans, 89% étaient fumeurs ou anciens fumeurs, les 3/4 avaient un cancer non épidermoïde.

    Au total, 66 patients (31%) recevaient l’équivalent d’au moins 10 mg de prednisone pendant leur  immunothérapie. Les indications de cette corticothérapie étaient variables : métastases cérébrales, BPCO, douleurs, asthénie, anorexie. Les caractéristiques des patients des deux groupes, recevant ou non des corticoïdes étaient bien réparties à l’exception des métastases cérébrales, plus fréquentes dans le groupe des patients qui recevaient une corticothérapie. Les doses de corticoïdes reçues étaient très variables, allant de 10 à 180 mg/jour avec une dose médiane de 35 mg par jour.  

    Chez les 25 patients qui recevaient des corticoïdes au début ou pendant les 30 premiers jours de nivolumab : 

    -      le nombre médian de cycles de nivolumab chez les patients recevant une corticothérapie était de 2 et chez ceux qui n’en recevaient pas, il était de 5. Cette différence était significative. 

    -      La survie était de 4,3 mois pour les patients qui recevaient une corticothérapie versus 11 mois chez les patients qui n’en recevaient pas. 

    Chez les 12 patients qui recevaient des corticoïdes à J1 de l’immunothérapie la survie était aussi significativement plus courte.

    Une analyse multivariée a été réalisée chez les patients qui ont reçu des corticoïdes durant le premier mois de nivolumab : il existait une augmentation significative du risque de décès (HR = 2,30, 95% CI: 1,27–4,16, p = 0,006).  

    En revanche, parmi les 31 patients qui ont des événements secondaires immunologiques rapportés au traitement nécessitant une corticothérapie, les taux de survie ne différaient pas significativement. 

    Cette étude confirme bien que le fait de recevoir une corticothérapie avant ou pendant une immunothérapie diminue le bénéfice observé chez tous les patients à l’exception de ceux qui reçoivent une corticothérapie pour un événement secondaire immunologique. 

     . 

     

    Thematique: Immunothérapie
  • Qualité de vie des malades traités par nivolumab ou docetaxel dans l’étude CheckMate 057

    1.02
    Revue: European Journal of Cancer

    Martin Reck publie ce mois-ci les données de qualités de vie et de scores symptômes pour les patients inclus dans l’essai Checkmate 057 (cliquer ici). Pour mémoire, il s’agit de l’essai d’enregistrement du nivolumab en deuxième ligne chez les patients ayant un CBNPC métastatique de type histologique non épidermoïde. Cette vaste étude de phase III randomisée en 1 :1 contre docetaxel, avait démontré un bénéfice en survie en faveur du nivolumab, permettant son approbation dans cette indication et l’obtention d’une AMM. Cet essai comportait une évaluation des paramètres de qualité de vie et de scores symptômes par la LCSS 35 (échelle d’évaluation des symptômes en cancer du poumon) et l’EQ-5D 3L (échelle Européenne d’évaluation de la qualité de vie en 5 dimensions, 3 niveaux).

    Les échelles auto-rapportées étaient remplies par les patients (n = 290 dans le bras docetaxel et n = 292 dans le bras nivolumab). Le score de symptômes moyen de base lineétait identique dans les deux bras. On ne note pas de différence entre les deux bras en ce qui concerne l’amélioration des scores à la 12eme semaine. On note néanmoins que le score se dégrade de façon significative dans le bras nivolumab à la 4eme semaine (p=0,033) sans toutefois atteindre une baisse cliniquement significative. Il s’agissait essentiellement des scores de dyspnée, de fatigue et de perte d’appétit.

    Dans le bras docetaxel, on note une dégradation des scores de la semaine 9 à la semaine 54 (p = 0,018), avec tout au long de l’évolution des scores restant au-dessus de la base linemais sans atteindre le seuil cliniquement significatif, faisant plutôt parler de stabilité des symptômes. 

    On voit donc que l’évaluation à 12 semaines, qui était un des objectifs secondaires de l’étude, n’est pas différente entre les deux bras, mais que les évaluations ultérieures sont clairement en faveur du bras nivolumab. Ceci rejoint ce qui avait déjà été rapporté dans l’essai Checkmate 017 concernant les cancers de type épidermoïde, traités par nivolumab en deuxième  ligne (cliquer ici). Cette analyse de la Checkmate 057 confirme que le nivolumab en deuxième ligne chez les patients ayant un CBNPC de type non épidermoïde, prolonge la survie, est mieux toléré, et améliore les scores de symptômes et de qualité de vie.

  • Nivolumab dans le mésothéliome : une nouvelle étude de phase II

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les traitements au delà de la deuxième ligne dans le mésothéliome pleural malin sont restés à ce jour assez décevants. Il était donc tout naturel que l’on teste dans cette indication les inhibiteurs de checkpoint immunitaires en monothérapie ou en association, ce d’autant que cette pathologie est volontiers considérée comme très liée à l’immunité. 

    La publication rapportée ici concerne des mésothéliomes pleuraux traités par nivolumab en seconde ligne thérapeutique dans un seul centre des Pays Bas. 

    Au total, 34 patients (33 évaluables, 1 étant décédé d’un arrêt cardiaque avant l’évaluation) présentant un mésothéliome soit épithelioïde (n=28), sarcomatoïde (n=2) ou biphasique (n=4), ont été traités par nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines. Tous les patients avaient été traités préalablement par une ligne de chimiothérapie (un patient par deux lignes).

    Le nombre médian de cures de nivolumab administrées est de 7 pour une durée médiane de traitement de 2.8 mois.

    En termes de résultat, on note à 12 semaines, 8 patients en réponse partielle et 8 patients en stabilité (chez 4 de ces patients, la tumeur était encore stable à 6 mois. Un patient stable à 12 semaines était finalement répondeur à 18 semaines). Au total, 39% des patients était considérés comme ayant un bénéfice clinique. Trois patients ont présenté une pseudo progression mais aucune hyper-progression n’a été notée. La médiane de PFS était de 2.6 mois (CI95% 2.23-5.49), à 6 mois 29% des patients n’avaient pas progressé. La médiane d’OS était de 11.8 mois (CI95% 9.7-15.7%). Le marquage PDL1 n’était pas corrélé à la réponse.

    En termes de toxicités, 76% des patients ont présenté un effet secondaire quel que soit le grade. Le plus souvent, il s’agissait de fatigue (29%), et de prurit (15%). Les effets de grades 3-4 ont concerné 26% des patients. Il n’a pas été noté de décès toxique. 

    Il s’agit donc d’une piste thérapeutique intéressante dans une indication dans laquelle aucun traitement n’a réussi à démontrer une efficacité. Les résultats sont en phase avec ce qui avait été retrouvé dans l’essai de phase II IFCT 15-01 MAPS2 dont les résultats ont été rapportés par Arnaud Scherpereel à l’ASCO 2017 (cliquer ici). Ceci en attendant que l’immunothérapie soit peut être adoptée en association avec la chimiothérapie dès la première ligne.

    Étiquette:
  • Une importante avancée dans le traitement des cancers bronchiques à petites cellules

    3
    Revue: New England Journal of Medicine

     

    Depuis des décennies, aucune thérapeutique n’avait fait changer le standard de traitement des carcinomes à petites cellules métastatiques. Des molécules pouvant laisser penser à un effet antitumoral pourtant intéressant (amrubicin, irinotecan…) n’avaient pas confirmé leur supériorité en première ligne contre le doublet platine/etoposide. Des études sont encore en cours avec le RovaT qui constitue néanmoins une piste solide. 

    L’immunothérapie via les inhibiteurs de checkpoints, avaient montré des résultats discordants, en deuxième ligne ou en maintenance mais aucune donnée n’avait été suffisamment probante pour conduire à changer nos pratiques. C’est peut-être chose faite avec les résultats de l’essai IMpower 133 publiée ce mois-ci.

    L’étude de phase I (tolérance) et phase III (efficacité) évaluait l’apport de l’atezolizumab (anti PDL1) associé au doublet carboplatine/etoposide (versus placebo associé au même doublet) chez des patients ayant un CPC métastatique, naïfs de tout traitement. Au total, 201 patients ont été traités par atezolizumab et 202 par placebo, à travers 106 sites dans 21 pays. 

    A la date de point, le suivi médian était de 13,9 mois, 51,7% des patients du bras immunothérapie  et 66,3% des patients du bras placebo étaient décédés. La survie était significativement meilleure dans le bras expérimental, avec une médiane de 12,3 mois (CI95% 10,8-15,9) versus 10,3 mois en médiane dans le bras placebo (CI95% 9,3-11,3), soit une réduction du risque de décès de 30% (p=0,007). On retrouve également une réduction du risque de progression (ou de décès) avec un HR ds survie sans progression en faveur du bras immunothérapie de 0,77 (CI95% 0,62-0,96; p=0,02).

    En dehors des patients présentant des métastases cérébrales, chez lesquels le bénéfice ne semble pas évident sous réserve de tous petits effectifs, tous les sous-groupes ont vu leur survie améliorée par l’ajout de l’atezolizumab. On ne retrouve pas de rôle de la charge mutationnelle, quel que soit le cut off choisi. A noter que les patients de 65 ans semblent également avoir un meilleur devenir que les patients plus âgés.

    La toxicité ajoutée par la présence de l’atezolizumab semble minime. Les principaux effets secondaires sont liés à la chimiothérapie. 

    Il s’agit semble t il d’une véritable avancée dans la prise en charge en première ligne des patients ayant un cancer bronchique à petites cellules métastatique (certains patients sous atezolizumab sont encore en réponse au moment de l’analyse). L’étude valide l’association chimiothérapie/inhibiteur de check point dans ces cancers.  Les données de survie globales sont particulièrement intéressantes dans cette pathologie dans laquelle les traitements au delà de la première ligne sont classiquement peu efficaces.  L’efficacité chez les sujets de plus de 65 ans méritera d’être creusée.

    Étiquette:
  • Pembrolizumab et chimiothérapie pour le traitement des cancers épidermoïdes métastatiques en première ligne : résultats de l‘étude KEYNOTE-407

    3
    Revue: New England Journal of Medicine

    Il y a 6 mois qu’étaient publiés dans le New England Journal of Medicine les résultats de l’étude KEYNOTE-189 qui comparait pemetrexed et sels de platine associés à pembrolizumab à cette même chimiothérapie associée à un placebo chez des malades atteints de cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes étendus (cliquer ici)

    Cette étude internationale et randomisée de phase III à promotion industrielle a pour but d’explorer l’association d’une immunothérapie par pembrolizumab à une chimiothérapie pour le traitement des patients atteints de cancers épidermoïdes métastatiques non antérieurement traités pour ce cancer métastatique.

    Méthodes

    Pour être inclus, les patients devaient avoir un PS à 0 ou 1, ils ne devaient pas avoir de métastases cérébrales symptomatiques, de pneumopathies non infectieuses traitées par corticoïdes ni de maladies auto-immunes. 

    Quatre cycles de chimiothérapie étaient administrés (J1=J22) associant du carboplatine AUC 6 à J1 et :

    • soit du paclitaxel à 200 mg/m2 à J1,
    • soit du nab-paclitaxel à 100 mg/m2 à J1, 8 et 15 selon le choix des investigateurs.

    Ils étaient randomisés sur un mode 1/1 pour recevoir à J1 de chaque cycle et jusqu’à 35 cycles :

    • soit du pembrolizumab à 200 mg 
    • soit un placebo. 

    La randomisation était stratifiée sur le statut PDL (≥1 % versus < 1 %), le choix du texane, et la région géographique (est de l’Asie ou non).

    Deux objectifs principaux étaient retenus la survie globale et la survie sans progression à lecture centralisée.  Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse, la durée de réponse, l’expression de PD-L1.    

    L’objectif était de démontrer un hasard ratio de progression ou de décès de 0,70. Il fallait 560 patients. Deux analyses intermédiaires étaient prévues. 

    Résultats

    Les principaux résultats qui objectivent un bénéfice significatif de survie et de survie sans progression pour le bras contrôle sont indiqués ci-dessous :

     

    Chimiothérapie + pembrolizumab

    Chimiothérapie + placebo

    p

    Durée médiane de survie (mois)

    15,9

    13 ,3

     

    HR de décès (95% CI)

    0,64 (0,49-0,85)

    <0,001

    Survie à 1 an (%)

    65,2

    48,3

     

    Survie sans progression (mois) 

    6,4

    4,8

     

    HR de PFS  (95% CI)

    0,56 (0,45-0,70)

    <0,001

    Réponse (%)

    57,9

    38,4

     

    Durée médiane de réponse (mois)

    7,7

    4,8

     

    Des analyses de sous groupes réalisées,  on retient que le bénéfice de survie en faveur du traitement combiné est observé quelque soit l’expression de PD-L1  (pour les PD-L1  <1% le HR est à 0,61 (0,38-0,98) et pour tous les autres facteurs à l’exception de l’âge. A plus de 65 ans ce bénéfice existe mais n’est pas significatif. 

    Pour la survie sans progression, le bénéfice est observé pour tous les sous-groupes de patients. 

    La fréquence des événements secondaires de tous grades et de grades ≥3 dans les deux groupes était très proche. Les événements secondaires les plus fréquents étaient l’anémie l’alopécie est la neutropénie. Parmi les événements de grade ≥3, les pneumopathies (7 vs 3), les colites (6 vs 3)  et les hépatites (5 vs 0)  étaient plus fréquents dans le groupe comportant une immunothérapie. 

    Cette étude démontre donc que l’association d’une immunothérapie par pembrolizumab à une chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel ou nab-paclitaxel prolonge significativement la survie des malades atteints de cancer épidermoïde métastatique. Il est probable que cette association va très vite devenir l’un des standards de traitement de ces malades. 

    Étiquette:
  • Avelumab ou Docetaxel : les résultats de l’étude JAVELIN Lung 200

    3
    Revue: Lancet oncology

    Le développement des anti-PD-1 et anti-PD-L1 dans le cancer bronchique non à petites cellules est toujours passé par une étape incontournable : la démonstration de la supériorité de leur activité en deuxième ligne par rapport au docetaxel considéré comme un standard. Ainsi le lecteur pourra relire sur ce site les  commentaires des études de phase III qui comparaient au docetaxel :

    • En 2015 le nivolumab dans les cancers épidermoïdes (cliquer ici) et dans les cancer non épidermoïdes (cliquer ici).
    • En 2016 le pembrolizumab dans les épidermoïdes et les non épidermoïdes  (cliquer ici).
    • Et en 2017 l’atezolizumab également dans les épidermoïdes et les non épidermoïdes (cliquer ici).

    Ces 4 études montraient un bénéfice significatif de survie de l’immunothérapie sur le docetaxel. 

    L’avelumab est un anti PD-L1  qui a une activité durable et un bon profil de tolérance dans plusieurs tumeurs solides (cliquer ici) et notamment dans le cancer bronchique non à petites cellules (cliquer ici)

    Cet article, dont Fabrice Barlési est le premier auteur,  publie les résultats de l’étude de phase III qui compare l’avelumab au docetaxel. 

    Il s’agit d’une étude internationale multicentrique de phase III à promotion industrielle menée chez des patients progressifs après un doublet à base de platine dont le PS est à 0 ou I. Les patients qui présentaient une mutation de l’EGFR ou une translocation ALK-EML4 étaient inéligibles ainsi que les patients atteints de métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques. L’expression de PD-L1  (≥1% vs <1%) et l’histologie (épidermoïdes versus non épidermoïde) étaient les 2 critères de stratification.

    Les participants du bras avelumab recevaient 10 mg/kg  de ce traitement toutes les 2 semaines et ceux du bras docetaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Dans le bras docetaxel, le crossover vers l’avelumab n’était pas autorisé. 

    L'objectif principal était la survie globale. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, le taux de meilleure réponse, et la qualité de vie. 

    Il était prévu d’inclure 750 patients (dont on estimait que 522 auraient une expression de  PD-L1 positive  et d’observer 337 événements. 

    De mars 2015 à janvier 2017, 792 patients ont été randomisés : 396 ds le bras  avelumab et  396 dans le bras docetaxel.  L’expression de PDL1 était positive chez 264 (67%) participants du bras  avelumab et 265 (67%) du bras docetaxel. Les autres caractéristiques des patients des deux groupes étaient également bien réparties. 

    La durée médiane de suivi de l’ensemble de la population était de 18,9 mois.

    Pour l’ensemble de la population comme chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était positive, la durée médiane de survie était plus élevée dans le bras avelumab mais n’atteignait pas la significativité. Ainsi chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était positive, la durée médiane de survie globale était de 11,4 mois (95% CI : 9,4-13,9) dans le bras  avelumab versus 10,3 mois (8,5-13,0) dans le bras docetaxel. Le HR était à 0,90 (96% CI : 0,72-1,12).  Cette différence en faveur du bras avelumab n’atteignait donc pas la significativité (p=0,16).  

    Dans une analyse réalisée chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était d’au moins 50% la durée médiane de survie était en revanche significativement supérieure à 16,6 mois vs 9,2 mois ainsi que chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était d’au moins 80% (17,1 mois vs 9,3 mois). 

    Pour l’ensemble de la population, comme chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était positive, la durée médiane de survie sans progression était plus élevée dans le bras docetaxel mais cette différence n’atteignait pas la significativité. En revanche, chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était d’au moins 50% la durée médiane de survie sans progression était significativement supérieure dans le bras avelumab. 

    Pour la population dont l‘expression de PD-L1 était positive, les taux de réponse étaient significativement  plus élevés dans le bras avelumab   (19% vs 12%) . En revanche, chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était d’au moins 50% la durée médiane de survie sans progression était significativement supérieure dans le bras avelumab. Chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était d’au moins 50% et d’au moins 80% les taux de réponse étaient significativement supérieurs dans le bras avelumab (25% vs 10% et 31% vs 10%). 

    L’avelumab était responsable de moins d’événements secondaires rapportés au traitement et d’avantage de ceux-ci étaient de bas grade. Les principaux  événements secondaires rapportés au traitement grade ≥3  pour le bras avelumab étaient les réactions à la perfusion (2%) et l’augmentation de la lipase (1%). Pour le bras docetaxel les neutropénies (14%) et les neutropénies fébriles (10%) étaient les plus fréquents.

    Cette étude est donc négative sur puisque son objectif principal. On retiendra néanmoins qu’une activité significativement supérieure au docetaxel est démontrée chez les patients qui expriment fortement PD-L1. 

    Deux différences avec les études précédentes peuvent expliquer que ces supériorités de survie dans le bras avelumab ne soient pas assez importantes pour atteindre la significativité :

     1) l’expression de PD-L1 dans la tumeur a été évaluée par une méthode différente de celles utilisées pour les autres anti PD-1 et anti PD-L1 et il est possible que cette méthode soit plus sensible. Les « positifs » de cette étude ne seraient pas exactement les mêmes que ceux des autres études.

    2) On note que 26%  des patients du bras docetaxel ont reçu ensuite une immunothérapie devenue disponible dans beaucoup de pays (ce qui n’était pas le cas des études antérieures). Cet important crossover pourrait expliquer ce résultat et on retiendra en faveur de cette hypothèse que la survie des patients du bras docetaxel est plus élevée que dans les 4 études citées plus haut.   

  • Le Durvalumab en maintenance prolonge la survie des CBNPC après radiochimiothérapie : les résultats définitifs de l’étude PACIFIC

    3
    Revue: New England Journal of Medicine

    Il y a un an que nous commentions sur ce site les premiers résultats de l’étude PACIFIC (cliquer ici).

    Cette étude randomisée de phase III comparait, chez des malades atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade III non résécables et qui n’avaient pas progressé après une radiochimiothérapie, le durvalumab administré aux  2/3 des patients (n=473) à un placebo (n=236). Il y avait deux objectifs principaux, la survie sans progression déterminée par un comité indépendant et la survie globale. 

    En février 2017, date de l’analyse intermédiaire prévue, 371 patients avaient une progression et la survie sans progression médiane était très significativement supérieure chez les malades qui avaient reçu du durvalumab (16,8 mois vs 5,6 mois, p <0,001). Ce bénéfice existait pour tous les groupes de patients prédéfinis et quel que soit le statut PD-L1. Il y avait aussi une différence significative du temps médian jusqu’au décès ou à l’apparition de métastases en faveur du bras expérimental. A cette date, les données de survie n’étaient pas encore matures mais nous ne doutions pas qu’elles seraient positives, et que cette étude ferait changer rapidement les pratiques de traitement des cancers bronchiques non à petites cellules de stade III qui n’avaient pas évolué depuis plusieurs années.

    Voici maintenant les résultats de la survie globale dont on rappelle qu’elle était le deuxième objectif principal de cette étude. 

    Le 22 mars 2018, à la date de point prévue,  299 patients étaient décédés, 183 dans le bras durvalumab et 116 dans le bras placebo. A cette date le temps de suivi médian était de 25,2 mois. A la fin de l’étude 195 patients du bras durvalumab ont reçu un second traitement anticancéreux : le plus souvent une chimiothérapie (26,9% dans le groupe durvalumab et 30% dans le groupe placebo) et 8% dans le groupe durvalumab et 22,4% dans le groupe placebo une immunothérapie.

    Les chiffres de survie sont résumés sur le tableau ci-dessous :

     

    Durvalumab

    Placebo

    p

    Survie à un an (%)

    83,1

    75,3

     

    Survie à 2 ans (%)

    66,3

    55,6

     

    HR de décès (99,73% CI) 

    0,68 (0,47 - 0,997)

    0,0025

    Cet important et significatif bénéfice de survie a été observé pour tous les groupes de patients prédéfinis.   Dans une analyse exploratoire demandée par les autorités de santé, au dessous du seuil de 1% le bénéfice de survie n'est pas retrouvé. 

    Les données de survie sans progression mises à jour restaient comparables : 17,2 mois dans le bras durvalumab et 5,5 mois dans le bras placebo avec un HR de progression ou décès à 0,51 et un temps moyen jusqu’au décès ou la métastase allongé de plus d’un an dans le bras durvalumab (28,3 vs 16,2 mois). 

    La mise à jour des données de toxicité n’a pas apporté d’éléments nouveaux. On retiendra notamment que le taux d’événements de grade 3 ou 4 était de 30,3% dans le bras durvalumab et de 26,1% dans le bras placebo et que ceux de pneumopathies étaient respectivement de 4,8 et 2,6%. 

    Nous ne doutons pas que ces résultats qui objectivent un gain important de survie pour les patients qui ont reçu une immunothérapie achèveront de convaincre les indécis. Chez les patients qui sont atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade III inopérables, exprimant PD-L1 et qui sont répondeurs ou stabilisés après radiochimiothérapie, l’immunothérapie par durvalumab devient donc un standard.  Rappelons que cette démonstration a été faite chez des patients dont le PS est à 0 ou 1, qui n’ont pas de contre-indication à l’immunothérapie, qui n’ont pas eu pendant leur radiochimiothérapie une pneumopathie de grade ≥ 2 et qui ne gardent pas à la fin de leur radiochimiothérapie une toxicité de grade ≥2. C’est donc aux malades qui ont ces mêmes caractéristiques que s’applique ce nouveau standard :  l’Agence Européenne du médicament (EMA) a très récemment autorisé l’indication de Durvalumab en monothérapie pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé, non opérable, chez les adultes dont les tumeurs expriment PD-L1 dans au moins 1% des cellules tumorales et dont la maladie n’a pas progressé après une chimio-radiothérapie à base de platine.

      

     

     

    Étiquette:
  • Atezolizumab et chimiothérapie en première ligne : les résultats d’une étude de phase I.

    1.02
    Revue: European Journal of Cancer

    L’atezolizumab est un anti PD-L1 qui, comparé en deuxième ligne au docetaxel dans une étude de phase III,  prolonge significativement la survie (cliquer ici)

    L’étude multicentrique à promotion industrielle dont une partie des résultats sont présentés ici (ceux des bras C, D et E) est une étude de phase IB qui évalue l’efficacité de l’association de 3 régimes de chimiothérapie à base de carboplatine à l’atezolizumab en première ligne. Les résultats des autres bras seront présentés séparément. 

    Pour être inclus dans cette étude les malades devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB ou IV, un PS à 0 ou 1 et pas de chimiothérapie antérieure. Ils ne devaient pas avoir de métastases cérébrales. Ils ne devaient pas non plus avoir d’antécédents de maladie auto-immune. 

    Ces patients ont reçu tous du carboplatine AUC 6 toutes les 3 semaines et de l’atezolizumab toutes les 3 semaines d’abord à 15 mg/kg puis à une dose fixe de 1200 mg ainsi que :

    -      Dans le bras C du paclitaxel à 200 mg/m2 toutes les 3 semaines, 

    -      Dans le bras D du pemetrexed à 500 mg/m2 toutes les 3 semaines, ce bras étant réservé aux non épidermoïdes, 

    -      Et dans le bras E du nab-paclitaxel à 100 mg/m2 toutes les semaines. 

    Ce traitement était administré pendant quatre à six cycles, les investigateurs pouvant poursuivre l’atezolizumab  ensuite. 

    L'objectif principal était la tolérance. Les objectifs secondaires étaient les taux et durées de réponse. 

    Respectivement 25, 25 et 26 patients ont été inclus dans les 3 bras. 

    Les toxicités de grade ≥3 sont indiquées dans le tableau ci-dessous. Les plus fréquentes étaient la neutropénie, l’anémie, la fatigue et les thrombopénies. 

    Les 4 décès ont été attribués à l’atezolizumab. Il s’agissait d’une candidose grave compliquant une pancytopénie prolongée dans le bras B, de deux pneumopathies dans le bras C, et d’une hépatite auto-immune dans le bras E.

    Sur ce même tableau ci-dessous sont indiquées les données qui concernent l’efficacité.

     

    Bras C

    Bras D

    Bras E

    Nombre

    25

    25

    26

    Toxicité

    Grade 3 (%)

    11(44)

    8(32)

    18(69)

    Grade 4 (%)

    7(28)

    4(16)

    5(19)

    Grade 5 (%)[1]

    1(4)

    1(4)

    0

    Effets adverses sévères (%) 

    8(32)

    6(24)

    6(23)

    Efficacité

    Réponses (%)

    36

    68

    46

    Contrôle de la maladie (%)

    84

    76

    73

    Durées de réponses médianes (mois)

    18 ,9

    16,1

    13,2

    Durées de PFS médianes (mois)

    7,1

    8,4

    5,7

    Durées de survie médianes (mois)

    12,9

    18,9

    17

    L’expression de PD-L1 n’a été objectivée que chez 40,8% des patients. La survie médiane des TC1/ 2/3 ou IC1/2/3 était de 15 mois et celle des TC0 ou IC0 était de 12,9 mois.

    Ces résultats sont intéressants mais ils portent sur un petit nombre de patients. De plus, ces résultats perdent un peu de leur intérêt puisque nous disposons depuis l’ASCO 2018 des résultats de l’étude de phase III IMPOWER 150.  Cette étude compare l’association de d’atezolizumab, carboplatine, paclitaxel ± bevacizumab à cette même association sans atezolizumab  dans les cancers non épidermoïdes (cliquer ici). La survie globale est significativement augmentée dans le bras comprenant de l’atezolizumab (19,2 vs 14,7 mois) chez les patients en analyse en intention de traiter et sans mutation. 

     

     

    [1]Deux autres décès sont survenus plus d’un mois après l’arrêt de l’atezolizumab 

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