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Immunothérapie

  • Pembrolizumab et chimiothérapie à long terme : résultats actualisés de l’étude KEYNOTE 021

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les données actualisées après deux ans, de la cohorte G de l’étude Keynote 021 viennent d’être publiées. La première publication avait fait l’objet il y a un peu plus de deux ans d’une analyse sur notre site (cliquer ici).  Pour mémoire, il s’agit d’un essai qui évalue l’ajout d’un inhibiteur de checkpoint anti PD1 (le pembrolizumab donné en dose plateau à 200 mg IV toutes les 3 semaines) à une chimiothérapie par carboplatine-pemetrexed pour des cancers non épidermoïdes en première ligne. L’étude est une étude de phase 2 en ouvert ayant été conduite dans 26 centres aux USA et à Taïwan, et qui comportait plusieurs cohortes. Ce sont les données de la cohorte G qui avaient été rapportées après avoir été communiquées en session présidentielle au congrès de l‘ESMO 2016. 

    Au total, 123 patients ont été inclus dans cette cohorte, pour être randomisés soit dans le bras carboplatine-pemetrexed (n=63 dont 62 réellement traités) soit dans le bras carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab (n=60 dont 59 réellement traités).  Les patients pouvaient être inclus quel qu’était leur statut PDL1. Les résultats en terme d’efficacité semblaient dès la première publication, très en faveur de l’ajout du pembrolizumab à la chimiothérapie, avec une PFS de 13 mois dans ce groupe de patients contre 8.9 mois dans le bras chimiothérapie seule, correspondant à une réduction de presque la moitié du risque de progression  (HR 0,53, CI95% 0,31-0,91 : p=0,01). Les taux de réponse étaient de 55% sous pembrolizumab (actualisé à 56,7) contre 29% (actualisé à 30,2%) sous chimiothérapie seule (différence de 26,4%, 95%CI 8,9%-42,4% : p=0,0016). Seuls 3% des patients ont progressé sous pembrolizumab+chimiothérapie contre 17% sous chimiothérapie seule. Les données de survie globale n’étaient toutefois pas matures. 

    Les données rapportées cette fois, le sont après un suivi médian pour les deux groupes de 23,9 mois (80,8-35,1 mois). La durée médiane de traitement était de 10,1 mois pour le pembrolizumab versus 4,9 mois pour le bras chimiothérapie seule. Dans le bras pembrolizumab 72,9% des patients (n=43) ont arrêté le traitement, dont 26 pour progression. Dans le bras chimiothérapie seule 87,1% des patients (n=54) ont arrêté le traitement, dont 38 pour progression. On note dans ce bras, un taux de cross over de 46,4% pour du pembrolizumab, et 15 patients supplémentaires ont été traités par antiPD1 ou antiPDL1 en dehors du cross over.

    Les données de PFS n‘ont quasiment pas changé en terme de HR, avec une réduction du risque de progression de près de la moitié (HR 0,53, CI95% 0,33-0,86 : p=0,0049) mais les médianes sont de 24,0 mois pour le bras contenant le pembrolizumab contre 9,3 mois pour le bras chimiothérapie seule.

    Les données de survie sont maintenant suffisamment matures et confirment l’intérêt de l’association, avec une médiane d’e survie globale non atteinte dans le bras contenant le pembrolizumab et de 21,1 mois dans le bras chimiothérapie seule (HR 0,56, CI95% 0,32-0,95 : p=0,0151). L’ajout de l’immunothérapie ne semblait pas majorer les toxicités de façon rédhibitoire. L’actualisation ne retrouve pas de nouveau signal de toxicité mais des fréquences un peu plus importantes. On note respectivement 40,7%  et 16,9% d’effets secondaires de grade 3-5 et ayant conduit à l’arrêt du traitement dans le bras comprenant le pembrolizumab versus 27,4 % et 12,9% respectivement dans le bras chimiothérapie seule.

    Ces résultats ont entretemps été confirmés par la vaste étude de phase III issue de cette cohorte, l’étude keynote 189, qui a retrouvé une réduction du risque de décès tout à fait comparable (HR 0,49 ; p<0,001). Lorsqu’on regarde les réponses en fonction du statut PDL1 dans la phase II, il ne semble pas y avoir de différence entre les patients négatifs et le reste de la population (OR de respectivement 57% versus54%). Ceci a également été confirmé en phase III. 

    Il s’agit donc d’une confirmation avec un long recul, même après l’étude keynote 189, qui valide le pembrolizumab en association en première ligne avec un doublet de carboplatine/pemetred chez les patients indépendamment de leur statut PDL1. 

  • Mutations de MET et immunothérapie

    1.02
    Revue: Annals of Oncology

    On sait l’activité de l’immunothérapie est modeste chez les  patients qui ont une mutation EGFR ou une translocation ALK-EML4 et nous avons commenté de nombreux articles sur ce sujet. Mais qu’en est-il des patients qui ont une altération de l’exon 14 de MET ? 

    Pour répondre à cette question les auteurs de cet article ont travaillé sur l’analyse en NGS des tumeurs de 2869 patients pris en charge de 2014 à 2017 au Memorial Sloan Kettering Cancer Center et au Dana Farber Cancer Institute. Parmi ces tumeurs, 147 avaient une mutation d'épissage de l'exon 14 de MET (5%). L’âge médian de ces malades était de 73 ans et leur tabagisme médian était de 6 paquets année. Il s’agissait le plus souvent d’adénocarcinomes (74 %) suivis de carcinomes sarcomatoïdes (19 %). Les deux tiers de ces patients (102/147) avaient un cancer métastatique. 

    Expression de PD-L1  

    Parmi ces 147 patients, du tissu était utilisable pour l’immunohistochimie PD-L1  chez 111 (76%) des patients. Cette immunohistochimie était

    • Négative (PD-L1 = 0%) chez 37% des malades.
    • Intermédiaire (PD-L1 = 1 à 49%) chez 22% des malades
    • Et élevée (PD-L1 ≥50%) chez 41% des malades. 

    L’âge, le sexe, le tabagisme et le stade de la maladie n’étaient pas corrélés au statut PD-L1. En revanche, une différence existait concernant l’histologie : les carcinomes sarcomatoïdes puisque 14 des 22 malades dont la tumeur avait cette histologie avaient une expression de PD-L1  ≥50%. 

    Charge mutationnelle

    Parmi les tumeurs des 147 patients, 140 (95%) ont pu avoir une détermination de leur charge mutationnelle. Celle-ci était moins élevée (3,8 mutations par mégabase) chez les malades qui avaient une mutationd'épissage de l'exon 14 de MET que pour les autres tumeurs (5,7 mutations par mégabase).

    Réponse à l’immunothérapie

    Seulement 24 patients ont reçu une immunothérapie et étaient évaluables pour la réponse : 22 ont reçu un anti PD-1 ou PD-L1  et 2 une association d’ anti PD-1 et d’anti CTLA-4 en première (n=11), deuxième (n=6)  ou troisième ligne (n=7). Quatre réponses partielles (17%) ont été obtenues, 3 en monothérapie et 1 avec une bithérapie. La survie sans progression médiane était de 1,9 mois et la survie médiane de 18,2 mois. 

    Les auteurs retiennent de ce travail que bien qu’une proportion non négligeable de patients  expriment PD-L1 , le taux de réponse partielle et surtout de la durée de la survie sans progression sont peu importants. De plus la charge mutationnelle est inférieure à celle des autres tumeurs. 

    Il semble donc, à la lecture des résultats de cette étude, que l’immunothérapie ne soit donc probablement pas un traitement à privilégier pour les tumeurs qui ont mutation d'épissage de l'exon 14 de MET.  

     

     

     

     

     

     

  • Poursuivre l’immunothérapie après la progression ? Une analyse de l’étude OAK

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les traitements post progression après immunothérapie anticancéreuse (IO) font l’objet de nombreuses publications. Certaines publications de case reports de réponses exceptionnelles sous monothérapie cytotoxique après IO, laissaient penser qu’une chimiothérapie après IO pouvait bénéficier d’une potentialisation par le traitement antérieur. Plus tard, c’était plutôt une réponse tardive à l’immunothérapie qui était évoquée pour expliquer ces réponses « trop belles ».  La tentation est grande alors, lorsque la progression se fait dans un contexte où l’état général est conservé, de tenter de continuer l’IO au-delà de la progression.

    Cette stratégie pourrait effectivement être la bonne dans un grand nombre de cas, à en croire la publication de Gandara et al qui revient sur les caractéristiques de ces patients traités au-delà de la progression (TPD) dans l’étude OAK qui comparait en deuxième ligne l’atezolizumab au docetaxel chez des patients CBNPC quelle que soit l’histologie et tout statut PDL1 confondu (cliquer ici).

    Parmi les patients du bras atezolizumab, à la date de point, avec un suivi médian de 21 mois, 332 (78%) ont progressé.  Parmi eux, 

    • 168 (51%) ont continué l’atezolizumab, 
    • 94 (28%) ont reçu un autre traitement (incluant une autre immunothérapie pour 2%) 
    • et 70 patients (21%) n’ont plus reçu de traitement après l’atezolizumab. 

    Les survies à 1 an et 18 mois étaient respectivement de 53%, 40%, 9% et 37%, 20%, 9%.

    Les patients qui ont reçu l’atezolizumab TPD, avaient reçu un nombre médian de 3 cycles en 2.1 mois avant de progresser et ont été traités, toujours en médiane, par 3 cycles supplémentaires (en 1.5 mois). Il n’y a pas de différence de statut PDL1 entre les patients traités TPD qui ont répondu (par rapport à la nouvelle base line établie au moment de la progression) (7%) par rapport à ceux qui sont restés stables (49%). 

    Le rapport bénéfice risque de continuer l’atezolizumab est favorable et le profil de toxicité est gérable. Il n’y a pas plus de toxicité grave lors du traitement au-delà de la progression. En revanche, il n’y a pas non plus de corrélation, semble t-il, entre la survenue d’une toxicité et un meilleur devenir du patient. 

    Ces données très intéressantes même si elles gardent les caractéristiques d’une analyse rétrospective, montrent bien que nous ne savons probablement pas utiliser au mieux les IO et que l’on applique les règles que l’on connaissait avec les chimiothérapies cytotoxiques. Elles montrent également que les taux de réponses et les survies sans progressions ne sont pas de bons éléments pour juger l’efficacité d’une IO.

    Thematique: Immunothérapie
  • Lefitolimod en traitement de maintenance des cancers bronchiques non à petites cellules étendus.

    2.01
    Revue: Annals of Oncology

    Le lefitolimod (MGN1703) est une molécule, agoniste de Toll Like Receptor 9 (TLR9), permettant de restaurer une immuno-surveillance chez les patients ayant un cancer. La molécule cible les cellules dendritiques plasmocytoides TLR9 positif et déclenche la sécrétion d’interféron-alpha pour activer les cellules effectrices de l’immunité innée, amenant ensuite à une sécrétion de protéine 10 induite par l’interféron gamma (IP-10) (dont le rôle angiostatique et chimiotactique est connu). 

    Le lefitolimob a été évalué en maintenance (donné en sous cutané deux fois par semaine) dans les cancers bronchiques à petites cellules métastatiques répondeurs après une chimiothérapie à base de platine. Il s’agit d’une étude de phase II randomisée en 3 pour 2. Initialement 133 patients ont été screenés, 103 randomisés pour recevoir le lefitolimod (n=62) ou un traitement standard selon les pratiques locales (n=41). L’objectif principal était l’OS en ITT. Les objectifs secondaires comprenaient les données de tolérance, la PFS, les taux de réponses, des analyses pré-planifiées en sous-groupe et une évaluation immunologique biologique.

    L’activation immunitaire est confirmée dans le groupe traité, avec une augmentation du taux moyenne de monocytes périphériques, une élévation des CD169 et une élévation de l’IP-10.

    On note une tendance à une amélioration des taux de réponse passant de 8.1% à 11.9% dans le bras traité par lefitolimob. La survie globale médiane dans le groupe traité était de 279 jours versus 274 jours dans le groupe contrôle  ((HR) of 1.14 (95% CI: 0.73–1.76)). Néanmoins, on note un signal de survie chez les patients ayant è l’entrée dans l’étude une BPCO ((médiane d’ OS de 316 versus 246 jours avec un HR de 0.48 (95% CI: 0.20–1.17) ). Enfin, dans un autre sous-groupe pré spécifié (patients avec un nombre faible de lymphocytes B activés), on retrouve un bénéfice potentiel avec la molécule avec des médianes d’ OS de 300 versus 232 jours et un HR de 0.53 (95% CI: 0.26–1.08).

    On notera néanmoins que les auteurs expliquent que 4 patients du groupe contrôle ont retiré leur consentement et n’ont pas pu être compensés pour l’analyse finale, et les groupes semblaient mal équilibrés (PS, radiothérapies cérébrales…semblaient plutôt en faveur du bras contrôle). 

    Quoi qu’il en soit, même si cette étude n’a pas atteint son objectif principal, il existe peut-être une place pour des traitements de maintenance dans le CPC ; les résultats attendus avec le RovaT apporteront peut-être une réponse.

     

     

     

    Thematique: Immunothérapie
    Étiquette:
  • Toxicité cardiaque de l’immunothérapie : une importante étude rétrospective

    2.01
    Revue: Lancet oncology

    Les complications cardio-vasculaires des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, commencent à être bien décrites. La plupart du temps, il ne s’agit néanmoins que de case report ou de petites séries.

    Les atteintes cardiaques les plus fréquemment rapportées sont les myocardites.

    La publication de Salem et al publiée ce mois-ci dans le Lancet Oncology, concerne un travail considérable, basé sur des données issues de data base de pharmaco-vigilance de l’OMS (VigiBase) recensant tous les effets secondaires liés aux traitements et  notamment les immunothérapies (IO). Dans cette analyse rétrospective de Novembre 1067 à Janvier 2018, les auteurs ont ainsi pu évaluer le lien entre IO et toxicité cardiovasculaire, en déterminant un odds ratiorapporté, et en estimant « l’information component » (IC) qui permet d’estimer le signal de causalité en comparant les taux de complications constatées par rapport aux taux attendus. Une valeur d’IC 025 supérieure à zéro est considérée comme significative.

    L’étude porte sur 31321 effets secondaires rapportés sous IO, et 16343451 effets secondaires rapportés quelle que soit le traitement administré. `

    On retiendra essentiellement :

    1. que les myocardites sont particulièrement fréquentes sous IO par rapport aux autres traitements quels qu’ils soient (respectivement 0.39% versus 0.03%, odds ratio11·21 [95% CI 9·36–13·43]; IC0253·20). La fréquence est plus élevée sous anti PDL1 que sous anti CTLA4, mais nettement moins que sous l’association des deux (respectivement 0.41%, 0.07% et 1.33%). Le taux de mortalité associé est élevé (50%) ?
    2. Les atteintes péricardite sont également fréquentes (OR 3·80 [3·08–4·62]; IC0251·63), ainsi que les vascularites (OR 1·56 [1·25–1·94]; IC025 0·03), Les péricardites sont plus fréquentes avec les anti PD1 ou anti PDL1 alors que les vascularites (pouvant aller jusqu’à la cécité en cas d’artérite temporale) seraient en revanche plus classiques avec les anti CTLA4 en traitement des mélanomes.
    3. Ces effets secondaires surviennent généralement rapidement, parfois même dès la première injection notamment pour ce qui concerne les myocardites. 
    4. Il pourrait y avoir un rôle de la radiothérapie thoracique dans la survenue des péricardites sous anti PD1 ou anti PDL1, de par la présence d’antigènes communs reconnus par les lymphocytes T.
    5. Ces effets secondaires seraient plus fréquemment retrouvés chez les hommes (il est vrai plus souvent traités par IO eu égard au sex ratio actuel des patients ayant un cancer du poumon) alors que classiquement les maladies auto immunes sont plus volontiers retrouvées chez les femmes. 

    Il s’agit d’une étude gigantesque mais qui bien sur donne des résultats rétrospectifs issus de base de données qui permettent de formuler des hypothèses nécessitant ensuite d’être confirmées, notamment via des essais prospectifs. D’autre part, cette base de données comporte de nombreuses données manquantes, notamment sur l’âge des patients, les posologies administrées, les délais d’apparition des effets secondaires…et il est difficile de déterminer avec certitude combien de patients ont été exposé à un médicament en réalité, pour véritablement estimer la fréquence de survenue de l’effet secondaire. Pour autant, cette étude apporte des informations impossibles à obtenir via les essais cliniques, qui sont de trop petite taille et qui concernent des patients trop sélectionnés. 

     

     

  • Traitement néoadjuvant du cancer du poumon : le retour.

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cet article a été rédigé à l’issue d’un workshop organisé par la FDA et l’IASLC qui a réuni un certain nombre d’experts pour faire le point sur le traitement néoadjuvant du cancer broncho-pulmonaire. Le lecteur trouvera là une revue de la littérature très complète qui rappelle un certain nombre de points très classiques et qui ouvre aussi de nouvelles perspectives :

    Rappel des données importantes de la littérature :

    • La chimiothérapie néoadjuvante à base de platine augmente significativement la survie comme la chimiothérapie adjuvante et le bénéfice de ces deux traitements est comparable. 
    • Quatre cycles sont en général administrés. 
    • Aucune donnée sur le remplacement du cisplatine par le carboplatine n’est disponible. 
    • Aucune étude n’a démontré que la chimiothérapie néoadjuvante permet d’augmenter la résécabilité ou d’effectuer une intervention moins étendue. 
    • La radiochimiothérapie néoadjuvante n’augmente ni le taux de réponse, ni la survie mais augmente la toxicité.

    Ouverture de nouvelles perspectives :

    • Les auteurs récapitulent les avantages de ce traitement en les actualisant :
      • L’action précoce sur les micrométastases, son intérêt pour apprécier plus tôt la sensibilité au traitement, la supériorité de la compliance au traitement néoadjuvant sur la compliance au traitement adjuvant sont des points fréquemment mis en avant.
      • D’autres points moins fréquemment soulignés sont énumérés tels que :
        • L’intérêt pour apprécier précocement la résistance à un traitement et donc ne pas continuer un traitement inutile.
        • L’obtention possible d’une réponse complète histologique qui, dans la mesure où elle est prédictive de la survie, peut permettre, si elle est prise comme critère de jugement,  de raccourcir la durée des essais cliniques. 
        • Le délai qui précède la chirurgie peut être un moment privilégié pour obtenir un sevrage tabagique dont on sait l’impact sur les complications post-opératoires. 
        • Le traitement  néoadjuvant  permet un temps d’observation  supplémentaire pour déceler les métastases précoces et certaines comorbidités pouvant rendre la chirurgie inutile ou dangereuse. 
      • L’avènement des nouveaux traitements ouvre beaucoup de nouvelles perspectives :
        • L’immunothérapie a déjà été étudiée dans étude pilote dont les premiers résultats ont été publiés récemment.  Cette étude  incluait 21 malades atteints de cancers de stades précoces (cliquer ici). Les premiers résultats d’une étude menée chez 14 patients ont été également rapportés cette année.
        • En ce qui concerne l’utilisation néoadjuvante des thérapies ciblées, on ne dispose pour l’instant que de cas cliniques qui montrent la faisabilité de cette approche. Le Lung Cancer Mutation Consortium a proposé  l’étude “PROMISE umbrella trial”  pour rechercher des drivers oncogéniques chez les patients qui ont un cancer bronchique non à petites cellules résécable  et guider un traitement néoadjuvant.   
        • Plus encore que pour la chimiothérapie les réponses sont mal évaluées par le scanner. Elles pourraient l’être mieux par la TEP-FDG mais aucun critère de réponse n’est actuellement validé. 
        • De nouveaux critères de jugement doivent être utilisés dans ces études : ce sont principalement la réponse histologique complète (aucun tissu tumoral résiduel) ou la réponse histologique majeure (moins de 10% de cellules malignes résiduelles). D’autres critères histologiques (fibrose, pourcentage de nécrose, néovascularisation, infiltration lymphocytaire, etc) doivent être explorés. Dans la mesure où ces critères seraient prédictifs de la survie, ils permettraient de raccourcir énormément les essais cliniques explorant les nouveaux agents en péri-opératoire. 

    Certains ont prédit il y a 10 ans la fin de la chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du poumo et on peut constater qu’ils se sont lourdement trompés. Au contraire, le traitement néoadjuvant dans lequel beaucoup en France se sont impliqués autour d’Alain Depierre depuis 30 ans, connait un considérable et passionnant regain d’intérêt. Ceux qui n’en sont pas encore convaincus doivent lire cet article. 

     

  • Recommandations pour les essais thérapeutiques d’immunothérapie en oncologie

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    L’ASCO (American Society of Clinical Oncology) et la SITC (Society for Immunotherapy of Cancer) éditent conjointement des recommandations pour conduire les futurs essais thérapeutiques avec des molécules d’immunothérapie anti cancéreuses (IO). Il s’agit de tenter de définir un paramètre unique, d’efficacité, de toxicité, et de combinaison ou de séquence. Pour cela un groupe constitué de médecins cliniciens, de recherche clinique, de statisticiens, de représentants de l’industrie et de représentants du gouvernement américain a été constitué.

    Il est par ailleurs proposé que les publications utilisent les guidelines validés par les grands journaux (Cosolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT ) et Reporting Recommandations for Tumor Marker Prognostic Studies (REMARK). Lorsqu’il s’agit d’études de biomarqueurs, il est demandé de bien spécifier les hypothèses initiales et les analyses réalisée post hoc.

    Au total, ce sont 12 recommandations qui sont issues de ce groupe de réflexion

    Concernant l’efficacité

    1. Rapporter quels sont les critères choisis (et le rationnel) pour évaluer l’efficacité
    2. Faire apparaître des spider plots ou des swimmer plots pour montrer la cinétique de la réponse
    3. Décrire comment sont définis les critères de contrôle de la maladie et comment ils sont évalués
    4. Décrire les critères qui autorisent les patients à être traités au-delà de la progression
    5. Rapporter le nombre (ou le pourcentage) de patients traités au-delà de la progression, la durée du traitement après la progression, l’apparition de nouvelles toxicités et l’efficacité après une première progression
    6. Rapporter les données de PFS et d’OS à l’aide de courbes de Kaplan-Meier

    Concernant les standards de toxicité 

    1. Faire apparaître la différence entre des symptômes cliniques de toxicité des IO et les symptômes spécifiques qui ont amené au diagnostic.
    2. Bien définir ce qui est rapporté comme « effets secondaires immuno-induit » et « effets secondaire d’intérêt spécifique »
    3. Rapporter les toxicités à l’aide de grades spécifiques
    4. Rapporter les actions entreprises pour gérer les effets secondaires
    5. Décrire le délai d’apparition et la durée des toxicités

    Concernant les séquences ou les combinaisons de traitement

    1. Décrire les hypothèses diagnostiques amenant à tester les combinaisons ou les séquences de traitements, sur la base d’études précliniques ou cliniques, et expliquer le choix des posologies, des molécules et des séquences.

    Il s’agit, on le voit, d’un texte destiné à un public particulièrement ciblé, rédigeant puis publiant des essais cliniques. Les auteurs insistent sur le caractère spécifique des recommandations 1 à 5 et 7 à 11, même s’il faut bien l’admettre, le commun des cliniciens ne se sentira pas forcément impacté dans sa pratique de tous les jours….

     

     

     

     

     

    Étiquette:
  • Est-il possible de déterminer le statut PD-L1 en EBUS ?

    1.02
    Revue: Chest

    L’évaluation du statut PDL1 basée sur des tout petits prélèvements interroge de longue date sur la représentativité du prélèvement. Ceci est d’autant plus vrai que les prélèvements concernent des ganglions dans lesquels a lieu l’initiation de la réaction immunitaire. L’analyse de PDL1 sur les cellules immunitaires est certainement à prendre avec beaucoup de réserve. L’analyse sur les cellules tumorales semble en revanche plus intéressante. 

    L’étude de Sakata et al a repris de façon rétrospective 73 patients qui avaient pu avoir une écho-endoscopie suivie d’une résection chirurgicale de leur tumeur bronchique. Parmi eux, 12 n’avaient pas d’analyse PDL1 possible sur le bloc histologique restant, et ce sont donc 61 patients qui étaient analysables (84%).

    Au total, 32 patients (52%) n’avaient pas d’expression de PDL1, ni dans la tumeur, ni dans le prélèvement par EBUS. Quinze patients (26% avaient une expression de PDL1>50% dans la tumeur (dans 10 cas il s’agissait d’adénocarcinomes, dans 5 cas, d’épidermoïdes). 

    Les auteurs montrent que lorsque l’on retient pour l’EBUS, un seuil de positivité de >1% pour le marquage PDL1, on retrouve une sensibilité de 72%, une spécificité de 100%, une valeur prédictive positive de 100% et une valeur prédictive négative de 80%. Le taux de concordance était de 87% (53 des 61 patients évaluables). 

    Les résultats sont moins bons lorsque l’on fixe un seuil >50%.

    Il s’agit donc d’une étude supplémentaire que valide la représentativité du statut PDL1 établi à partir d’un très petit échantillon. Les auteurs soulignent bien toutefois que la taille de l’aiguille constitue un facteur important (22G dans le cas présent) afin de limiter les artefacts d’écrasement, et d’optimiser la quantité de cellules prélevées. Lorsque l’on se fixe un cut of de 1%, cette technique peut permettre de guider le choix thérapeutique.

  • Quelles conséquences tirer d’une forte expression de PD-L1 chez les mutés EGFR ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les liens entre PDL1 et mutations d’EGFR commencent à être mieux connus. L’efficacité inferieure des inhibiteurs de checkpoint immunitaires chez les patients EGFR mutés est maintenant bien connue. Les hypothèses évoquées sont multiples et vont du caractère constitutionnel de l’expression de PDL1 (sans lien avec une réaction à la présence des lymphocytes) à un caractère peu immunogène de la mutation ou un caractère « froid » de la tumeur. Une étude de phase II a tenté d’évaluer le pembrolizumab en 1ere ligne chez les patients EGFR mutés exprimant PDL1 à plus de 50% mais a cessé les inclusions après les 11 premiers patients en raison d’une absence de réponse.

    L’étude de Shan Su et al.  s’intéresse à la relation « inverse », de l’expression de PDL1 sur l’efficacité des TKI de l’EGFR chez les patients EGFR mutés. Au total, 101 patients EGFR mutés ont été analysés de façon rétrospective pour déterminer leur niveau d’expression de PDL1 à l’aide de l’Ac SP 142. Les patients étaient classés en fort expresseurs (!50% sur les cellules tumorales  ou > 10% sur les cellules immunitaires (ICs)),  faible expression (TC1–2/IC1–2) pour des niveaux entre  5% et 49% pour les cellules tumorales ou 5% à  9% pour  IC, et enfin négatif si mois de 5% pour les deux.  

    Il ressort que l ‘importance de l’expression de PDL1 est corrélée à une moins bonne efficacité des EGFR TKI. La PFS des patients forts expresseurs apparaît significativement inférieure à celle des patients faiblement expresseurs ou négatifs (respectivement 3.8 versus 6.0 versus 9.5 mois, p < 0.001). Ceci semble d’autant plus important en cas de Del19 (3.0 versus 7.0 versus 12.0 mois, p < 0.001) mais existe aussi pour les mutations L858R (4.7 versus 6.0 versus 9.0 mois, p = 0.024).

    L’expression de PDL1 était significativement plus importante chez les patients ayant une résistance de novo par rapport aux patients ayant une résistance acquise (66.7% versus 30.2%, p = 0.009) .

    Il s’agit d’une large étude, certes rétrospective, mais dont les résultats semblent intéressants. Ils vont à l’encontre de données antérieurement rapportées qui montraient soit une meilleure survie chez les patients EGFR mutés PDL1 positifs sous TKI, ou l’absence d’impact du statut PDL1 sur le devenir des patients.

    Les auteurs évoquent la puissance statistique de leur étude, l’anticorps choisi et les seuils de cut offchoisis, pour tenter d’expliquer leurs résultats. 

    Des données prospectives semblent nécessaires pour pouvoir conclure quant à cette association perdant/perdant d’EGFR et PDL1….et tenter de déterminer chez quels patients une immunothérapie  (ou une association d’immunothérapie, de bevacizumab et de chimiothérapie )  serait plus adaptée qu’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. 

     

     

     

     

     

     

     

     

  • Recommandations de L’ESMO pour les cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques

    2.01
    Revue: Annals of Oncology

     

    Tous ceux qui s’intéressent à la cancérologie thoracique doivent télécharger, lire et utiliser ces recommandations européennes très complètes sur le diagnostic et le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques. 

     

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