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Immunothérapie

  • L’atezolizumab en première ligne ou plus chez des patients sélectionnés : résultats de l’étude de phase II BIRCH

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    L’atezolizumab est un anti PD-L1 qui a démontré son activité dans plusieurs études que nous avons commentées sur ce site, notamment l’étude de phase II POPLAR (cliquer ici) et l’étude OAK (cliquer ici).

    Voici une nouvelle étude de phase II menée de janvier à décembre 2014 et dont les résultats sont à paraitre dans Journal Clinical Oncology.  Cette étude s’adressait à des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules dont au moins 5% des cellules tumorales ou des cellules immunitaires infiltrant la tumeur expriment PD-L1 (TC 2/3 ou IC 2/3) [1] .

    Ils devaient avoir un PS à 0 ou 1. Ils pouvaient avoir une mutation et ne devaient pas présenter les contre-indications classiques à l’immunothérapie (maladies auto-immunes etc) ou présenter des métastases cérébrales.  

    Cette étude à promotion industrielle était une étude de phase II, internationale et multicentrique dont l'objectif principal était la mesure par un comité indépendant du taux de réponse à l’atezolizumab dans 3 cohortes de patients :

    • Cohorte 1 : première ligne,
    • Cohorte 2 : deuxième ligne
    • Cohorte 3 : troisième ligne ou plus.

    Les résultats, avec une durée de suivi de suivi médiane de 14,6 mois sont résumés sur le tableau ci-dessous :

     

     

    Taux de réponses (%)

    Durée médiane de réponses (mois)

    Durée médiane de PFS (mois)

    Durée médiane de survie (mois)

    Ensemble des patients (TC2/3 ou IC/23)

    Cohorte 1

    30

    9,8

    5,4

    20,1

    Cohorte 2

    52

    NA

    2,8

    15,5

    Cohorte 3

    45

    11,8

    2,8

    13,2

    Patients TC3 ou IL3

    Cohorte 1

    20

    10

    5,6

    NA

    Cohorte 2

    32

    NA

    4

    15,1

    Cohorte 3

    31

    7,2

    4,1

    17,5

    Avec un suivi médian de 22,5 mois, les durées médianes de survie continuent à augmenter comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Durée médiane de survie (mois)

    Taux de survie à 1 an (%)

    Ensemble des patients (TC2/3 ou IC/23)

    Cohorte 1

    23,5

    66,4

    Cohorte 2

    15,5

    58,1

    Cohorte 3

    13,2

    52,3

    Patients TC3 ou IL3

    Cohorte 1

    26,9

    61,5

    Cohorte 2

    16,6

    58,7

    Cohorte 3

    17,5

    57,5

    On voit sur ce tableau des taux de survie extrêmement élevés atteignant en première ligne 66% à 1 an et des durée médianes de survie dépassant 2 ans en première ligne chez les patients TC3 ou IL3.

    C’est essentiellement ces chiffres qu’il faut retenir parce qu’ils font état de taux de réponse et de survie extrêmement élevés chez les patients dont au moins 5% des cellules tumorales ou des cellules immunitaires infiltrant la tumeur expriment PD-L1 (TC 2/3 ou IC 2/3). Ces données viennent donc confirmer des données provenant d’études antérieurement publiées.   Le lecteur trouvera des informations aussi sur la tolérance de ce traitement qui, comme les études précédentes l’ont montré, est bonne (12% d’événements secondaires de grade 3/4 rapportés au traitement et un seul décès dans la cohorte 3). On retiendra aussi que des réponses ont été également observées chez des patients dont la tumeur présentait des anomalies moléculaires. L’atezolizumab en monothérapie, qu’il soit administré en première, deuxième ou troisième ligne,  permet d’obtenir des résultats très supérieurs à ceux obtenus par la chimiothérapie dans des séries historiques.

    Cette constatation est faite ici chez des patients sélectionnés sur leur statut PD-L1. L’étude OAK l’a démontré pour la deuxième ligne - et cela quel que soit le statut PD-L1- dans une étude randomisée de phase III  (cliquer ici). On attend les études de phase III qui concernent la première ligne, l‘étude IMpower 110 (cliquer ici)  et IMPower 111 (cliquer ici). Les chiffres que nous montrent l’étude de phase II BIRCH incitent à penser qu’ils iront dans le même sens.

     

     

    [1] L’expression de PDL1 a été déterminée par immunohistochimie établie par un anticorps de Roche Ventana. Les scores étaient différents selon qu’il s’agissait des cellules tumorales ou des cellules immunes.  Pour les cellules tumorales,  TC3 signifiait une expression de plus de 50% des cellules, TC2 une expression entre 5 et 50%, TC1 entre 1 et 5% et TC0, moins de 1%. Pour les cellules immunes,  IC3 signifiait une expression de plus de 10% des cellules, IC2 une expression entre 5 et 10%, IC1 entre 1 et 5% et IC0, moins de 1%. 

     

    Thematique: Immunothérapie
  • Immunothérapie et mésothéliome : les résultats définitifs de l’étude DETERMINE

    2.01
    Revue: Lancet oncology

    S’il est maintenant prouvé qu’en première ligne l’association cisplatine et pemetrexed (cliquer ici)  puis plus récemment l’association cisplatine pemetrexed et bevacizumab (cliquer ici)  prolonge la survie des patients atteints de mésothéliome, aucun traitement n’a été démontré comme efficace en deuxième ou troisième  ligne.

    L’étude DETERMINE, dont nous commentons ici les résultats, apporte des données nouvelles sur l’immunothérapie dont l’utilisation parait rationnelle du fait des données précliniques dont on dispose. De plus quelques résultats préliminaires semblant favorables avaient été obtenus avec un anti-CTLA-4, le tremelimumab, ce qui justifiait cette étude comparant tremelimumab à placebo chez des patients atteints d’un mésothéliome en progression après une ou deux lignes de traitement.       

    Méthodes

    Il s’agit d’une étude de phase 2b randomisée à promotion industrielle qui a été menée dans 105 centres de 19 pays. Les patients devaient avoir reçu une ou deux lignes dont l’association de pemetrexed (ou d’un autre anti-folate) et d’un sel de platine. Ils devaient avoir un PS à 0 ou 1 et présenter une tumeur mesurable. Ils ne devaient pas avoir les contre-indications habituelles à l’immunothérapie (maladies auto-immunes etc). Ils étaient randomisés sur le mode 2/1 pour recevoir toutes les 4 semaines en induction

    • soit sept doses de tremelimumab (10 mg/kg IV),
    • soit un placebo.

    Ils recevaient ensuite un traitement de maintenance toutes les 12 semaines, jusqu’à progression, toxicité ou refus.

    L'objectif principal, inhabituel pour une étude de phase II, était la survie globale. Plusieurs objectifs secondaires étaient définis tels que notamment le taux de survie à 18 mois, le taux de contrôle de la maladie, la survie sans progression et la toxicité.

    Initialement cette étude de phase II devait inclure 180 patients avant qu’un amendement, proposé par un comité indépendant, demande l’inclusion de 564 patients. Cette recommandation était basée sur les résultats de deux autres études de phase II ouvertes monocentriques.  

    Résultats

    En un temps extrêmement court de 18 mois, 658 malades ont été inclus et 571 ont été randomisés pour recevoir du tremelimumab (n=382) ou du placebo (n=189). Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties.

    Les résultats n’ont montré aucune différence significative entre les deux groupes comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Tremelimumab

    Placebo

    p

    Durée médiane de survie (mois)

    7,7

    7,3

     

    HR de survie (95%CI)

    0,92 (0,76-1,12)

    0,41

    Taux de survie à 18 mois (%)

    17,4

    18,2

     

    HR de survie à 18 mois (95%CI)

    1,01 (0,79-1,29)

    0,92

    Réponses partielles confirmées (%)

    2

    1

     

    Stabilité (%)

    27

    22

     

    Durée de réponse (mois)

    4,8

    5,6

     

    Le profil de toxicité était celui qui est connu avec les anti-CTLA4 avec essentiellement des diarrhées de grade 1-2 (32 vs 19%), 3 (15% vs <1%) ou 4 (<1% vs 0). Des résultats extrêmement détaillés sont fournis dans l’article.

    Même si ces résultats sont décevants, cette étude est loin de mettre fin à la recherche clinique qui concerne l’immunothérapie dans le mésothéliome. En effet la bonne tolérance du tremelimumab rend possible son association avec un anti PD1 ou PD-L1 et une étude l’associant au durvalumab est en cours (cliquer ici). De plus, beaucoup d’autres études sont en cours avec d’autres imédicaments, telle que l’étude de l’IFCT MAPS-2 explorant le nivolumab et l’association de nivolumab et d’ipilimumab dont les premiers résultats particulièrement encourageants avec des taux de réponse à 18,5% et 25,9%, ont été rapportés en communication orale à l’ASCO 2017.  

     

     

     

     

  • Deux patients atteints de CBNPC métastatique dont le PS est à 3 et 4 traités avec succès par immunothérapie

    1.02
    Revue: European Respiratory Journal

    Les études cliniques qui concernent l’immunothérapie dans les cancers bronchiques non à petites cellules et dont les résultats sont publiés n’ont inclus que des patients dont le PS était à 0 ou 1, de sorte qu’on ne dispose pas de données publiées sur les patients dont le PS est altéré à 2, 3 ou 4.

    L’équipe de Bichat rapporte ici les observations de deux patients qui ont reçu du nivolumab pour un cancer bronchique non à petites cellules métastatique  alors que leur PS était à 3 et 4.

    La première patiente était une femme de 47 ans, grande fumeuse, dont le scanner objectivait une masse de 8cm dans le poumon droit et des nodules contro-latéraux (cT4N0M1a) qui présentait un cancer bronchique non à petites cellules indifférencié de type non précisé (NOS) sans mutation. Son PS initial était à 0 et elle a reçu 2 cycles de pemetrexed et carboplatine. Sous ce traitement elle a progressé avec apparition de métastases cérérébrales et son état général s’est altéré rapidement (PS4). Elle présentait alors un syndrome inflammatoire important sans infection décelable et avec une très importante leucocytose. L’immunohistochimie PD-L1 était fortement positive (90%) et un traitement par nivolumab a été entrepris alors qu’elle était transférée dans un centre de soins palliatifs. Son état s’est amélioré en une dizaine de jours à tel point qu’elle a pu quitter l’hôpital au bout de 15 jours. Une importante réponse partielle a été obtenue, ainsi qu’un retour à la normale de la leucocytose.  Dix mois plus tard cette réponse est poursuivie et elle a pu reprendre son travail.

    Le deuxième patient, un homme de 52 ans, fumeur présentait un adénocarcinome classé cT2aN3M1b avec une mutation du codon 12 de KRAS. Sa tumeur a aussi a progressé sous pemetrexed et carboplatine et son état général s’est altéré également rapidement (PS3). Une immunohistochimie a été réalisée sur la biopsie d’un ganglion sus-claviculaire, effectuée lors du diagnostic, qui, elle aussi, était fortement positive à 90%. Un traitement par nivolumab a été entrepris permettant une rapide amélioration de l’état général, avec un PS revenu à 0, une importante réponse partielle et le retour à la normale de la leucocytose. Cette réponse est maintenue sous un traitement toujours poursuivi à 14 mois.

    Ces données préliminaires, et d’autres observées depuis,  justifient pleinement la conception d’un essai spécifique aux patients dont le PS est altéré. Le groupe de travail de l’IFCT qu’anime Valérie Gounant travaille actuellement très activement à ce projet.  

     

  • T790 M et réponse à l’immunothérapie

    1.02
    Revue: Annals of Oncology

    Des analyses de sous-groupes d’essais thérapeutiques suggèrent que l’immunothérapie serait moins active chez les patients dont la tumeur présente une mutation activatrice de l'EGFR mais les mécanismes à l’origine de cette résistance à l’immunothérapie ne sont pas bien connus.

    La question posée par cette étude rétrospective japonaise est de savoir s’il existe une relation entre la résistance à l’immunothérapie de ces malades et la présence ou non de mutations T790M.

    A partir d’une revue de dossiers de patients présentant une mutation EGFR sur une période de 4 ans deux cohortes ont été constituées :

    • Une cohorte A de 25 patients mutés EGFR dont le statut T790M a été déterminé avant qu’ils ne reçoivent du nivolumab.
    • Une autre cohorte B de 60 malades également mutés EGFR et pour lesquels existait un matériel suffisant pour que soit réalisée une immunohistochimie PD-L1.

    Efficacité du nivolumab dans la cohorte A en fonction du statut PD-L1.

    Parmi les 25 patients de cette cohorte 8 avaient une mutation T790M, dont 6 ont reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération.

    Les données concernant l’efficacité de l’immunothérapie sont indiquées sur le tableau ci-dessous. Elles indiquent une activité supérieure du nivolumab chez les patients qui n’avaient pas de mutation T790M (sans que ces différences n’atteignent la significativité) :

     

    Ensemble

    T790M+

    T790M-

    Taux de réponse (%)

    20

    13

    24

    Taux de contrôle (%)

    36

    13

    47

    PFS médiane (mois)

    1,5

    1,3

    2,1

     Par ailleurs, les taux de réponse augmentaient avec l’expression de PD-L1 :

    • ≥ 1% le taux de réponse était à 38%,
    • ≥ 10% il était de 75%
    • et ≥ 50% il était de 100%.

    Il en était de même de la survie sans progression.

    Expression de PD-L1 et statut T790 M dans la cohorte B

    L’expression de PD-L1 des tumeurs provenant des patients de la cohorte A était plus élevée chez les malades qui n’avaient pas d’expression de T790M. Pour valider cette notion, l’expression de PD-L1 a été explorée chez les patients de la cohorte B et ces résultats ont été confrontés au statut mutationnel T790M. Les mêmes différences ont été retrouvées (tableau ci-dessous) mais celles-ci n’atteignaient pas la significativité :

     

    T790M positifs

    T790M négatifs

    p

    PD-L1  ≥10% (%)

    11

    27

    0,16

    PD-L1  ≥50% (%)

    4

    12

    0,34

    Enfin les répondeurs au Nivolumab avaient une charge mutationnelle significativement plus élevée mais celle-ci ne différait pas selon que le statut mutationnel T790M était positif ou négatif.

    Les conclusions de cette étude extrêmement intéressante sont que les patients qui échappent aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR ont plus de chance de répondre à l’immunothérapie s’ils n’ont pas de mutation T790M que quand ils en ont. Il faut néanmoins se souvenir que ces conclusions sont basées sur de très petits effectifs et qu’elles doivent donc être confirmées par des études prospectives. 

     

     

  • Mieux connaître l’environnement immunitaire péritumoral.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    La publication de Faruki et al revient sur les particularités génétiques et l’environnement immunitaire péri tumoral dans les différents sous types d’adénocarcinomes et de carcinomes épidermoïdes.

    En effet, on peut distinguer 3 différents sous types d’adénocarcinomes à partir de l’expressions de différents gènes (adénocarcinomes de l’arbre bronchique terminal ou bronchoïdes, adénocarcinomes proximaux prolifératifs ou magnoïdes, et enfin proximaux inflammatoires ou squamoïdes) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25079552?dopt=Abstract). Pour les carcinomes épidermoïdes, on distingue 4 sous types, primitifs, classiques, basaux, et sécrétoires (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22960745?dopt=Abstract).

    Les auteurs ont utilisé les échantillons provenant de  1190 patients ayant un adénocarcinome et 761 patients ayant un carcinome épidermoïde, pour analyser les éventuelles différences dans l’environnement immunitaire péri tumoral et la survie. Des données étaient également disponibles provenant de respectivement 58  et 51 prélèvements tissulaires péri-tumoraux pour chaque type histologique.

    Les résultats sont impossibles à résumer en quelques lignes et restent même difficiles à analyser. En deux mots, il ressort que les différents sous types d’adénocarcinomes n’induisent pas la même réponse immunitaire dans l’environnement péri-tumoral, la forme proximale proliférative par exemple n’induisant qu’une très faible réponse immunitaire cellulaire alors qu’à l’inverse, les épidermoïdes de type sécrétoire (et à un moindre degré les types primitifs) induisent une forte réponse dans leur environnement. Ce qui peut expliquer les différences d’efficacité des molécules d’immunothérapie selon l’histologie.

    Il est noté également, notamment dans les épidermoïdes, que l’expression du gène n’est pas forcément corrélée avec la positivité en IHC de PDL1 (ce qui se retrouve dans les études où PDL1 en IHC n’apparaît pas comme lié à la réponse dans les carcinomes épidermoïdes).

    Dans cette étude, la charge mutationnelle n’est pas liée à la réponse immunitaire induite, quel que soit le type histologique (ce qui pourtant avait été retrouvé comme étant un facteur prédictif de réponse aux inhibiteurs de check points dans certaines études).

    On voit donc que le développement des inhibiteurs de checkpoints s’est fait sans que l’on connaisse véritablement les détails de l’environnement immunitaire des différents types histologiques. Ceci pourrait expliquer les difficultés actuelles à véritablement valider un biomarqueur robuste. Il est probable que le développement très large des analyses moléculaires et génétiques nous apporte des éléments de réponse dans un futur proche.

    Thematique: Immunothérapie
    Étiquette:
  • CheckMate 026 : une étude de phase III explorant le Nivolumab en première ligne

    3
    Revue: New England Journal of Medicine

    L’efficacité du Nivolumab en deuxième ligne étant démontrée dans les cancers épidermoïdes (cliquer ici) comme dans les cancers non épidermoïde (cliquer ici) et son efficacité en première ligne étant suggérée par une importante étude de cohorte (cliquer ici) , il était logique d’évaluer en phase III l’efficacité de ce traitement en première ligne.

    Méthodes

    C’est l’objet de cette étude prospective et randomisée de phase III qui compare, chez des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IV et dont le PS est à 0 ou 1 et qui en relecture centralisée avaient une expression de PD-L1 d’au moins 1%[1].

    • Nivolumab à 3mg/kg toutes les 2 semaines,
    • A 6 cycles d’un doublet de chimiothérapie comportant du platine. La maintenance par Pemetrexed était possible pour les patients atteints de cancers non épidermoïdes.  

    La randomisation était stratifiée selon que le statut PD-L1 était ≥ ou < à 5%.

    L'objectif principal était la survie sans progression, mesurée en lecture centralisée, chez les patients qui avaient un niveau d’expression de PD-L1 ≥ 5%. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression de tous les patients, la survie globale des patients qui avaient une expression de PD-L1≥5%, la réponse et la toxicité.

    Il fallait 415 patients pour démontre une diminution de risque de décès ou de progression d’au moins 0,71 en estimant à 7 mois la survie sans progression du bras contrôle.

    Résultats

    Sur 1325 patients enrôlés 541 (41%) ont été randomisés. Les 784 qui ne l’ont pas été présentaient une immunohistochimie PD-L1 négative ou non réalisée ou n’avaient pas tous les critères d’inclusion ou d’exclusion.

    Les 2/3 avaient un PS à 1, 90% étaient fumeurs ou anciens fumeurs, 77% avaient une expression de PD-L1 ≥5% et 40% ≥ 50%. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties à l’exception du pourcentage de femmes et du pourcentage de PD-L1 ≥50% qui étaient inférieurs dans le bras expérimental tandis que le volume tumoral était supérieur.

    Avec un suivi médian de 13,5 mois, les résultats concernant les 423 patients qui avaient une expression de PD-L1 ≥5% ont été les suivants :

     

    Nivolumab

    Chimiothérapie

    p

    PFS médiane (mois) (95%CI)

    4,2 (3-5,6)

    5,9 (5,4-6,9)

     

    HR de progression ou décès (95%CI)

    1,15 (0,91-1,45)

    0,25

    Survie globale médiane (mois) (95%CI)

    14,4 (11,7-17,4)

    13,2 (10,7-17,1)

     

    HR de décès (95%CI)

    1,02 (0,80-1,30)

     

    Taux de réponse (%)

    26

    33

     

    Durée médiane de réponse (mois)

    12,1

    5,7

     

    Evénements secondaires rapportés au traitement (%)

    71

    92

     

    Evénements secondaires rapportés au traitement de grade 3 ou 4  (%)

    18

    51

     

    Décès rapportés au traitement

    2

    3

     

    Cette étude est donc négative puisqu’il n’y avait, chez les patients dont l’expression de PD-L1 était ≥5%,  pas de différence significative de survie sans progression. On notera aussi l’absence de différence significative de survie globale et une moindre toxicité de l’immunothérapie.

    Une analyse exploratoire a été conduite chez 312 patients pour lesquels la charge mutationnelle de la tumeur a pu être déterminée : il y avait une mauvaise répartition des patients à charge mutationnelle élevée : 30% dans le groupe nivolumab vs 39% dans le bras chimiothérapie. Ceci n’est pas inintéressant car les taux de réponse sous nivolumab étaient, chez les malades qui avaient une charge mutationnelle élevée, supérieurs à ceux obtenus sous chimiothérapie (47 vs 28%) et surtout la survie sans progression médiane était plus élevée (9,7 vs 5,8 mois).

    Cette étude est donc globalement négative, mais elle montre, comme d’autres études l’ont déjà démontré (cliquer ici pour un accès gratuit) que les patients qui ont une charge mutationnelle élevée tirent bénéfice de l’immunothérapie, mais du fait qu’il s’agit d’une analyse exploratoire ceci ne peut être formellement affirmé. Rappelons que l’étude KEYNOTE 024 a posé la même question en comparant le pembrolizumab à la chimiothérapie en première ligne chez des patients dont l’expression de PD-L1  est d’au moins de 50% et que cette étude a démontré un bénéfice significatif de l’immunothérapie (cliquer ici).

    Ces différences sont difficilement expliquables, mais on se souviendra que le test utilisé pour la détermination du statut PDL1 n'est pas le même dans les deux études, ce qui pourrait expliquer une sélection différente des malades. La poursuite d’une recherche clinique intense et donc plus que jamais nécessaire pour préciser avec quelle méthode il faut sélectionner les malades qui vont bénéficier de l’immunothérapie seule ou en association en première ligne et quelles vont être les modalités de ce traitement. Parions que dans les années qui viennent l’arbre décisionnel du traitement de première ligne des cancers bronchiques non à petites cellules ne va pas cesser d’évoluer.    

     


    [1] Ils avaient également un certain nombre de critères d’exclusion concernant les métastases cérébrales, le statut mutationnel, la présence de maladies auto-immunes, la corticothérapie etc qui sont retrouvés dans la plupart des études d’immunothérapie. 

  • Métastases méningées et immunothérapie : à propos d’un cas Clinique.

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Les méningites carcinomateuses associées aux carcinomes bronchiques non à petites cellules, sans addiction oncogéniques, restent relativement rares, mais de pronostic effroyable. Le bénéfice potentiel des inhibiteurs de point de contrôle de l’immunité sur ces atteintes tres particulieres est mal connu.

    L’équipe de Benjamin Besse de l’IGR rapporte un cas de réponse clinique majeure après deux injections de nivolumab chez un patient présentant une atteinte méningée responsable d’hallucinations auditives. Après 7 mois de traitement le patient a finalement échappé et une chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel a été réinstaurée permettant de nouveau une réponse et une amélioration clinique.

    Cette observation montre que les inhibiteurs de checkpoint peuvent constituer une option thérapeutique chez ces patients. Il s’agit néanmoins de patients chez lesquels un « flare up » sous IO pourrait être dramatique et qu’il convient de surveiller attentivement. Il pourrait également être intéressant de tenter d’optimiser l’efficacité de l’immunothérapie en associant une radiothérapie (en cas de lésions secondaire cérébrale) dont il a été dit qu’elle pourrait alors induire un effet abscopal.  Bien entendu, rien dans cette observation ne permet de valider cette stratégie.

    Thematique: Immunothérapie
  • IMMU-132, un anti Trop dans les CBNPC

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le Sacituzumab Govitecan contient un nouvel anticorps (IMMU-132) qui cible une glycoprotéine appelée Trop-2 exprimée dans plusieurs types de cancers. Une haute expression  de Trop-2 serait corrélée avec un mauvais pronostic dans plusieurs cancers, dont le cancer bronchique non à petites cellules. Enfin une étude de phase I menée chez des patients présentant des cancers avancés, dont des cancers bronchiques non à petites cellules, a montré une activité dans les cancers bronchiques métastatiques non à petites cellules et dans des cancers du sein triples négatifs.

    L’étude multicentrique prospective à promotion industrielle dont les résultats sont sous presse dans le Journal of Clinical Oncology se situe dans la suite logique de ces données. Elle s’adresse à des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules de stade IV, un PS à 0 ou 1 ayant reçu au moins une ligne de traitement. L'objectif principal est le taux de réponse.

    Au total 54 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques ont été inclus, 8 à une dose de 8 mg/kg et 46 à 10 mg/kg.   

    Leur âge médian était de 64 ans. il y avait un peu plus d’hommes  que de femmes , la plupart avaient un PS à 1, les ¾ étaient fumeurs ou anciens fumeurs . Plus de 80% avaient un cancer non épidermoïde.

    Tous avaient au préalable reçu une chimiothérapie à base de platine et la plupart avaient reçu 2 ou plus lignes de traitement.

    Les résultats en terme d’efficacité ne concernent que 47 des 54 patients inclus, 7 patients ayant été retirés avant le premier bilan de réponse.

    Parmi ces 47 patients,

    • 9 réponses ont été observées, ce qui en intention de traiter donne un taux de réponse de 17%.
    • 23 stabilisations
    • et 15 progressions.

    La durée médiane de réponse objective était de six mois. La survie sans progression médiane était de 5,2 mois et la survie globale médiane de 9,5 mois. Deux réponses ont été observées chez 14 malades qui avaient reçu une immunothérapie antérieurement.

    Les 5 effets adverses les plus fréquemment rapportés étaient les nausées (80%), les diarrhées (61%), la fatigue (46%), l’alopécie (39%) et les neutropénies (37%).

    Les principaux effets de grade ≥3 étaient les neutropénies (28%), les diarrhées (7%), les nausées (7%), la fatigue (6%), et les neutropénies fébriles (4%).

    Ces résultats observés chez des patients souvent lourdement prétraités sont intéressants et conduisent à penser que le développement de IMMU-132 dans le cancer bronchique non à petites cellules va probablement se poursuivre.  

     

    Thematique: Immunothérapie
  • Est-ce que l’administration préalable de radiothérapie modifie l’activité et la toxicité du nivolumab ?

    1.02
    Revue: Annals of Oncology

    Il y a quelques jours, nous commentions une étude effectuée à partir de 97 malades inclus dans l’étude KEYNOTE-01 qui semblait démontrer que l’administration d’une radiothérapie avant le pembrolizumab augmentait significativement la survie sans progression et la survie globale obtenues sous cette immunothérapie (cliquer ici). Cette lettre à l’éditeur d’auteurs japonais aboutit à des conclusions opposées.

    Les résultats qui y sont rapportés sont ceux d’une étude rétrospective multicentrique portant sur les données de 153 patients consécutifs traités par nivolumab en 2016 après la deuxième ligne de chimiothérapie en dehors d’un essai clinique.  Aucune différence de survie sans progression ajustée[1] n’a été observée chez les patients qui ont reçu une radiothérapie comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Radiothérapie

    HR (95% CI)

    N

    Radiothérapie pulmonaire

    HR (95% CI)

    N

    Pas de radiothérapie

    1

    88

    1

    118

    Radiothérapie dans les 6 derniers mois

    0,65 (0,37-1,14)

    28

    0,51 (0,15-1,65)

    6

    Radiothérapie avant les 6 derniers mois

    0,99 (0,62-1,57)

    30

    1,33 (0,82-2,15)

    22

    Pour expliquer ces conclusions différentes, on peut noter que si le nombre global de malades et le nombre de malades ayant reçu une radiothérapie étaient proches, les caractéristiques de ces malades étaient différentes (25% de PS≥2 dans cette étude contre 0% chez les malades de l’étude KEYNOYE-01). On notera aussi que la durée de suivi était très différente (153 jours dans cette étude contre 32,5 mois chez les malades de l’étude KEYNOYE-01) expliquant que davantage d’événements ont été observés dans cette de cette dernière étude (80 sur 97 versus 112/146). Cette question très intéressante de l’efficacité et de la toxicité de l’immunothérapie chez un malade qui a reçu une radiothérapie reste donc ouverte.

     

     

    [1] Ajustement au PS, au rapport neutrophiles/lymphocytes et aux antécédents de métastases cérébrales.

  • Immunothérapie des malades présentant un cancer EGFR muté

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’efficacité des inhibiteurs de checkpoints immunitaires chez les patients ayant un cancer bronchique EGFR muté ayant acquis une résistance aux TKI, reste très modérée, sans que l’on en connaisse exactement la raison.  L’objet de la publication de Suda et al était d’évaluer, à partir des lésions tumorales primitives et métastatiques provenant de l’autopsie d’un patient EGFR muté ayant progressé sous TKI, les hétérogénéités éventuelles de caractéristiques immunitaires locales.

    Ainsi il apparaît chez ce patient que la plupart des lésions métastatiques présentent une transformation histologique en cancer bronchique à petites cellules , alors que d’autres gardent un profil d’adénocarcinome, avec acquisition de mutation T790M.

    Des analyses de niveau d’expression de PDL1 (anticorps 22C3), de PD1, et de CD8 ont été effectuées. L’expression était évaluée sur les cellules tumorales et sur le stroma. Un marquage membranaire ou un marquage membranaire et cytoplasmique, étaient considérés comme positifs.

    Il apparaît que sur deux lésions hépatiques, et deux lésions ganglionnaires, retrouvant du cancer bronchique à petites cellules  et de l’adénocarcinome, aucune des lésions avec du cancer bronchique à petites cellules  n’était positive pour PDL1 alors que l’adénocarcinome affichait un marquage de 5%. Au niveau du stroma, seule la lésion hépatique avec du cancer bronchique à petites cellules  restait entièrement négative, les autres retrouvaient des seuils entre 5 et 10%.

    Il ne semblait pas y avoir de réelle différence en revanche en terme de lymphocytes infiltrant la tumeur ni de CD8+.

    Enfin, l’analyse des gènes dérégulés dans chacun des types histologiques permet de retrouver un profil génétique « downrégulant » la production d’interféron dans le cancer bronchique à petites cellules.

    On comprend donc que non seulement le mécanisme d’échappement aux TKI de l’EGFR peut être multiple, complexe et hétérogène, mais qu’en plus il s’accompagne de modifications de l’environnement immunitaire variables en fonction du mécanisme lui même et des gènes impliqués. On comprend également mieux pourquoi PDL1 à lui seul peine à devenir un biomarqueur fiable, a fortiori dans cette population particulière de patients. 

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