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Immunothérapie

  • INITIATE : une nouvelle étude d’immunothérapie en phase II dans le mésothéliome

    1.02
    Revue: Lancet Respiratory Medicine

    Hier nous commentions les résultats de l’étude française MAPS 2 (cliquer ici), et voici maintenant que ceux de l’étude DETERMINE, une étude de phase II hollandaise, sont publiés dans le Lancet Respiratory Medicine. 

    Cette étude hollandaise de phase II,  monocentrique et à promotion industrielle, a également pour objectif d’explorer l’immunothérapie en deuxième ligne dans le mésothéliome.  Comme MAPS II c’est une étude ouverte mais qui est limitée à l’évaluation de la bithérapie nivolumab et ipilimumab. Le nivolumab est ici donné à doses fixes (240mg toutes les 2 semaines) et l’ipilimumab à 1mg/kg toutes les 6 semaines avec un nombre d’administrations limité à 4. 

    Pour atteindre l'objectif principal de démontrer un taux de contrôle de la maladie (réponses + stabilisations)  à 12 semaines d’au moins 50%, il fallait 33 patients. 

    En 10 mois 38 patients ont été inclus dont seulement 36 étaient éligibles mais l’état de l’un d’entre eux s’est détérioré très rapidement et seulement 35 ont reçu au moins un cycle de traitement. 

    L’âge médian de ces 35 malades était de 65 ans, 77% étaient des hommes, 86% avaient une histologie épithélioïde, Les PS étaient à 0 (n=10) ou 1 (n=25). 

    L’expression de PD-L1  était négative chez 19 malades (54%), positive (≥1%) chez 15 et n’a pas été déterminée chez un malade.

    Vingt-neuf patients (83%) avaient reçu une seule ligne de chimiothérapie antérieure par un doublet de chimiothérapie avec platine ou carboplatine et pemetrexed. Les 6 autres patients avaient reçu 2 (n=4) ou plus lignes de chimiothérapie. 

    Trente quatre patients ont été évaluables pour la réponse et celle-ci a été évaluée par un panel indépendant.

    L'objectif principal était atteint puisqu’il y avait 10 réponses partielles (29%) et 13 stabilisations (38%). 

    Avec un suivi médian de 14,3 mois la durée médiane de réponse était de 14,3 mois, la survie sans progression médiane était de 6,2 mois. La durée médiane de survie n’était pas atteinte et le taux de survie à 1 an était de 64%. 

    Trente trois patients (94% ont eu des événements secondaires rapportés au traitement  de tous grades. Douze (34%) ont eu au moins un événement de grade 3 (diarrhée le plus souvent), et seulement 1 un événement de grade 4. Aucun décès n’a été rapporté. 

    Une analyse a été effectuée a posteriori pour rechercher une corrélation entre l’expression de PD-L1  et l’efficacité du traitement et la positivité de PD-L1  était associée avec l’efficacité du traitement :

    -      Chez les 15 patients dont l’expression était positive, 7 (47%) présentaient une réponse partielle, 6 (40%) étaient en stabilité et seulement 2 étaient progressifs.

    -      Chez les 19 patients dont l’expression était négative, 3 (16%) présentaient une réponse partielle, 7 (37%) étaient stables  et 9 (47%) étaient en progression.

    Ces différences étaient significatives (p=0,018). 

    Ces résultats sont très proches de ceux du bras nivolumab ipilimumab de l’étude IFCT-MAPS2 dans laquelle l’âge médian des patients était plus élevé comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    MAPS2

    bras Nivolumab+Ipilimumab 

    INITIATE

    Nombre

    54

    34

    Age médian

    71,2

    65

    Réponses (%)

    28

    29

    Stabilité (%)

    22

    38

    Durée médiane de réponse (mois)

    8,3

    14,3

    PFS médiane (mois)

    5,6

    6,2

    Ils renforcent donc encore l’intérêt de cette immunothérapie pour le traitement de première ligne des mésothéliomes voire même pour la première ligne si l’essai de phase III Checkmate 743 qui compare chez des patients non antérieurement traités une immunothérapie par nivolumab et ipilimumab à une chimiothérapie par cisplatine ou carboplatine et pemetrexed en démontre l’efficacité.(cliquer ici).

  • Mésothéliome en deuxième ligne : un essai d’immunothérapie de l’IFCT

    2.01
    Revue: Lancet oncology

    Il y a plus de 15 ans qu’ont été publiés pour la première fois les résultats positifs d’une étude de phase III qui comparait en première ligne cisplatine à cisplatine pemetrexed. La durée médiane de survie des patients qui recevaient du pemetrexed était à 12,1 mois vs 9,3 mois dans le bras contrôle et l ‘association cisplatine pemetrexed devenait ainsi pour longtemps un standard de traitement du mésothéliome (cliquer ici)

    Il y a 3 ans les résultats de l’étude française de phase III MAPS dont l’IFCT assurait la promotion étaient publiés : dans cette étude qui comparait au standard cisplatine et pemetrexed une trithérapie qui ajoutait le bevacizumab à cette bithérapie, la survie augmentait significativement en passant de 16,1 mois dans le bras standard à 18,8 mois (cliquer ici).   L’association cisplatine, pemetrexed et bevacizumab est maintenant recommandée par l’ASCO (cliquer ici) mais n’a pas obtenue d’AMM. 

    Aucun standard de traitement pour la deuxième ligne n’est en revanche reconnu et nous avons commenté sur ce site durant ces derniers mois plusieurs études d’immunothérapie rendues légitimes par le rôle important de l’immunité dans le développement du mésothéliome. Ces essais ont été conduits  avec la plupart des immunothérapies récentes. Rappelons les essais publiés dont les résultats ont été commentés sur ce site : 

    • un anti-CTLA-4, le tremelimumab en monothérapie dans l’étude DETERMINE (cliquer ici)  ou en association au durvalumab (cliquer ici).  
    • Le nivolumab (cliquer ici)  http://em-onco.com/contributions/nivolumab-dans-le-mesotheliome-une-nouvelle-etude-de-phase-ii , 
    • Et le pembrolizumab dans l’étude KEYNOTE-028 (cliquer ici) puis dans une étude rétrospective (cliquer ici)

    Les résultats de l’étude de phase II randomisée  DETERMINE menée avec un anti-CTLA-4, le tremelimumab en monothérapie étaient décevants cat ils n’objectivaient aucun gain significatif de survie. En revanche les résultats des études menés avec du durvalumab en association au tremelimumab, ou avec du nivolumab ou du pembrolizumab en monothérapie étaient intéressants et justifient la poursuite d’une recherche clinique très active dont l’étude IFCT-1501 fait partie. 

    C’est une étude randomisée non comparative de phase II promue par l’IFCT qui a été conduite dans 21 centres français entre mars et août 2016. Pour être inclus, les patients devaient avoir un mésothéliome en progression après une ligne de chimiothérapie. Ils devaient avoir un PS à 0 ou 1 et ne pas avoir de contre-indication à l’immunothérapie. 

    Ils étaient randomisés pour recevoir : 

    • Soit du nivolumab à 3mg/kg toutes les 2 semaines,
    • Soit ce même traitement associé à de l’ipilimumab (1mg/kg toutes les 6 semaines).

    L'objectif principal était le pourcentage de patients dont la maladie était contrôlée (réponses et stabilités évaluées en relecture centralisée et indépendante) à 12 semaines. Il fallait au minimum 108 patients pour démontrer un taux de contrôle de la maladie de 40%. 

    En moins de 6 mois, 125 patients éligibles ont été recrutés et randomisés dans le bras nivolumab (n=63) ou nivolumab + ipilimumab (n=62). 

    Chez les 108 premiers patients qui ont été analysés par un panel indépendant (54 dans chaque bras), 10 réponses (19%) ont été constatées dans le bras nivolumab et 15 (28%) dans le bras nivolumab + ipilimumab. Ces réponses étaient prolongées avec une durée médiane de réponse était de 7,4 mois dans le bras nivolumab et de 8,3  mois dans le bras nivolumab + ipilimumab. Elles étaient même parfois très prolongées puisque 4 et 7 patients étaient toujours en réponse à 15 mois. 

    L'objectif principal a été atteint dans les deux groupes chez 12 patients analysés en intention de traiter :

    • 25 (40%) des 63 patients du bras nivolumab. 
    • Et 32 (52%) des 62 patients du bras nivolumab + ipilimumab.  

    Avec un suivi médian de 20,1 mois les survies sans progression médianes étaient de 4 et 5,6 mois et les survies médianes étaient de 11,9 et 15,9 mois respectivement dans les bras nivolumab et nivolumab + ipilimumab (attention, il existe une erreur sur la courbe de survie, à la figure 4b, qui va être rectifiée).

    Comme souvent dans les essais d’immunothérapie il y avait beaucoup d’événements secondaires rapportés au traitement de tous grades (89 et 93%) mais relativement peu de grades 3 et 4 (14 et 26%), l’asthénie étant l’effet le plus fréquent. Trois décès ont été rapportés au traitement par les investigateurs (une hépatite fulminante, une encéphalite et une insuffisance rénale) ; tous les 3 sont survenus chez des patients du bras nivolumab + ipilimumab. 

    Une analyse exploratoire sur l’expression de PD-L1 a été réalisée : Les expressions ≥1% et ≥25% étaient significativement associées à la réponse. 

    Cette étude menée chez 125 patients atteints de mésothéliomes qui récidivent après un traitement de première ligne démontre que l’immunothérapie par nivolumab ou par nivolumab et ipilimumab est active dans le mésothéliome. 

    Deux études de phase III sont maintenant particulièrement attendues : 

    • L’un explore la première ligne. Il s’agit de l’essai Checkmate 743 qui compare chez des patients non antérieurement traités une immunothérapie par nivolumab et ipilimumab à une chimiothérapie par cisplatine ou carboplatine et pemetrexed (cliquer ici).
    • L’autre la deuxième ligne qui compare  chez des patients prétraités  le pembrolizumab à une chimiothérapie (cliquer ici)

     

     

  • Toxicité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires : une mise au point française

    1.02
    Revue: Revue des Maladies Respiratoires

    Tous ceux qui exercent l’oncologie thoracique, même s’ils se pensent familiers avec la toxicité de l’immunothérapie, devraient lire et conserver cette excellente revue de la littérature sur les toxicités de l’immunothérapie écrite en français par Myriam Delaunay et l’équipe de Toulouse que dirige Julien Mazières. 

    Le lecteur y trouvera une liste très complète des toxicités des anti-CTLA4 , anti PD-L1  et anti PD-1. La connaissance précise de ces effets est essentielle pour permettre aux prescripteurs d’immunothérapie de diagnostiquer rapidement ces événements secondaires rapportés au traitement très différents de ceux rapportés à la chimiothérapie ou aux thérapeutiques ciblées. La gestion de ces effets ne passe pas toujours par l’arrêt de l’immunothérapie et même si celle-ci a été interrompue, la reprise du traitement est parfois possible. Cette gestion repose sur des règles précises qu’explique parfaitement cet article. 

  • Quels marqueurs pour prévoir la réponse à l’immunothérapie des patients atteints de cancers épidermoïdes de stades précoces ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’utilisation des inhibiteurs de points de contrôles de l’immunité en situation néo adjuvante ou adjuvante pour la prise en charge des formes localisées de cancers bronchiques non à petites cellules, amène à tenter d’isoler des facteurs prédictifs de réponse. L’objet de l’étude commentée ici était d’évaluer chez des patients atteints de carcinomes épidermoïdes opérés :

    • le taux de marquage PDL1 (cut offretenu de 50%), évalué par test Dako 22C3 chez 255 patients.
    • La charge mutationnelle (estimée par séquençage génomique sur un panel représentant 1537 gènes) évaluée chez 199 des 255 patients (les détails sur le panel feront l’objet d’une publication à part).
    • Une signature génique de lymphocytes T effecteurs et d’interféron gamma (CD8A, CXCL9, CXCL10, INFG, GZMA, GZMB, EOMES, TBX21).

    On retrouve dans cette population issue de 6 centres américains (chaque centre devant identifier des pièces opératoires d’environ 50 patients décédés de leurs cancer ou ayant un recul d’au moins 3 ans dans leur maladie) un taux de PDL1>50% chez seulement 9.8%.  Ceci est consistant avec les données de la littérature pour les stades précoces, qui laisseraient penser que la proportion d’expression de PDL1 augmente avec la progression de la maladie, peut-être par un phénomène de sélection qui fait qu’au fil du temps, les cellules qui n’expriment pas PDL1 sont éliminées par les lymphocytes et ne restent que les PDL1+. 

    On note une corrélation quasi linéaire entre les taux d’ARNm pour PDL1 et PDL2 et l’expression protéique en surface des cellules  (PDL1 : p < 0.0001, r = 0.62) et PD-L2 : p < 0.0001, r = 0.45). 

    Ceci était également retrouvé sur les cellules infiltratives (TILs p = 0.033 pour PDL1 et PDL2). Le nombre médian de mutations somatiques par MégaBases (Mb) était de 31 (17–195). La valeur moyenne était de 35 par Mb. La signature génétique (basée sur les huit gènes détaillés avant) visait à évaluer l’environnement tumoral. Il n’est pas identifié de corrélation entre cette signature et les caractéristiques cliniques ou pronostiques.

    Au total, chacun de ces marqueurs semble indépendant des autres et aucun n’est corrélé à la survie globale. L’absence de lien significatif avec PDL1 est peut être liée  au faible pourcentage de patients positifs (9.8%) à plus de 50%. Quoi qu’il en soit, il semble indispensable de développer des biomarqueurs composites pour tenter d’identifier les meilleurs candidats en néo adjuvant.

  • Immunothérapie et crizotinib : attention à la toxicité hépatique.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le traitement des patients ayant un réarrangement de ALK fait appel en premier lieu aux inhibiteurs de la tyrosine kinase mais les molécules inhibant les points de contrôles de l’immunité peuvent être prescrits chez ces patients dans le cas où le résultat des tests immuno-histochimiques concernant PDL1 est rendu plus rapidement que celui de ALK.  Certains praticiens débutent alors une immunothérapie sans connaître le statut ALK.  Néanmoins, la meilleure séquence thérapeutique reste à établir, à la fois en terme d’efficacité mais également en ce qui concerne les toxicités. 

    Les auteurs de l'article publié ici ont repris les patients diagnostiqués au MAS général Hospital entre 2008 et 2018, avec des réarrangements ALK, ROS ou une mutation de Met exon 14. Le critère commun était la mise en route d’un traitement par crizotinib et l’évaluation de la toxicité hépatique était l’objectif principal. 

    Au total 453 patients ALK + (n= 345), ROS1+ (n = 83), ou MET+(n= 25) ont été inclus. Onze patients ont reçu une immunothérapie (IO) avant le crizotinib, et  442 n’ont reçu que du crizotinib.  Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes sur les bilans hépatiques de base ou sur la présence de métastases hépatiques. On note que 5 des 11 patients ayant reçu une IO avant le crizotinib, ont développé une toxicité hépatique de grade 3-4 (45%  (CI95%): 14.9– 72.2]), dont  (27.3%) de grade 4. En comparaison, chez les patients qui n’avaient pas reçu d’IO on ne retrouve que 34 des 442 patients qui ont présenté une toxicité hépatique (8.1% [95% CI: 5.4–10.5) p < 0.0001. Aucun patient n’est décédé de cette toxicité.  Parmi les 5 patients IO+crizotinib qui ont présenté cette toxicité hépatique, 4 ont du arrêter le crizotinib. Aucune biopsie n’a été nécessaire. Aucun traitement par corticoïdes n’a été nécessaire. Tous ont récupéré à l’arrêt du traitement.

    Il apparaît donc que le traitement séquentiel IO puis crizotinib augment de façon importante la toxicité hépatique du crizotinib (alors que les chiffres de toxicité du groupes crizotinib seul sont dans la fourchette habituelle rapportée dans les essais). Bien entendu il ne s’agit que d’une étude rétrospective et les explications de cette constatation ne sont pas connues, mais les auteurs recommandent donc, chez ces patients, un monitoring serré de la biologie hépatique

  • Expression de PD-L1 et résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Plusieurs études ont démontré que les patients qui ont une mutation activatrice de l'EGFR sont peu sensibles aux anti PD-1 et PD-L1 et que les patients EGFR mutés avaient une plus faible expression de l’EGFR que les autres. 

    L’étude dont les résultats sont rapportés ici pose la question de la valeur prédictive de l’expression de PD-L1  sur la réponse aux inhibiteurs de la tyrosine kinase  de l’EGFR chez les pts présentant une mutation de l'EGFR. 

    C’est une étude rétrospective monocentrique qui a été menée à Taiwan. Elle concerne les patients qui, dans ce centre, ont présenté entre 2012 et 2017 un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB ou IV avec mutation activatrice de l'EGFR et non encore traités par inhibiteur de la tyrosine kinase. 

    L’objectif de cette étude était de comparer l’expression de PD-L1 avant tout traitement  chez les patients qui avaient une résistance primaire aux inhibiteurs de la tyrosine kinase à celle de patients répondeurs ou stabilisés. 

    Au total, 123 patients ont été inclus, dont 66 présentaient une résistance primaire. Parmi les 57 autres, 9 étaient stables et 48 étaient en réponse partielle. Les caractéristiques cliniques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

    Parmi les patients qui exprimaient PD-L1  et parmi ceux qui l’exprimaient fortement il y avait un nombre de patients présentant une résistance primaire  aux inhibiteur de la tyrosine kinase  significativement plus élevé comme le montre le tableau ci-dessous :

    PDL1

    Résistance primaire

    Réponse et stabilité

    p

    < 1%  vs ≥ 1% (%)

    54,5 vs 45,5

    87,7 vs 12,3 

    <0,001

    < 25% vs ≥ 25 % (%)

    69,7 vs 30,3

    96,5/3,5

    <0,001

    < 50% vs ≥ 50 % (%)

    77,3/22,7

    98,2/1,8

    0,001

    PFS médiane (mois)

    1,9

    15,9

     

    Survie médiane (mois)

    7,2

    21,6

     

    On voit sur ce tableau que plus l’expression de PD-L1  est élevée, plus la probabilité de résistance primaire aux inhibiteurs de la tyrosine kinase est forte. Ces résultats ont été confirmés en analyse multivariée avec, pour des niveaux de PD-L1 ≥ 1%, ≥ 25 % et ≥ 50 %,  des OR de résistance primaire respectivement à 7,48, 16,29 et 20,67.  

    De façon attendue, on voit aussi que la survie sans progression et la survie globale sont beaucoup plus élevée chez les patients dont la maladie est contrôlée. Une corrélation entre l’expression de PD-L1  et la survie sans progression et la survie globale  est également démontrée : par exemple, la survie sans progression médiane des patients dont la tumeur n’exprime pas PD-L1  est de 7,3 mois et de 2,1 mois chez ceux dont la tumeur a une expression ≥ 1%. De même la survie médiane est, chez les malades dont la tumeur n’exprime pas PD-L1,  de 38 mois et seulement de 11,2 mois chez ceux qui ont une expression ≥ 1%. Ces différences se retrouvent pour tout niveau d’expression de PD-L1  et sont toutes significatives. 

    Ces conclusions sont intéressantes. Toutefois elles nous semblent très insuffisantes pour en tirer des conséquences sur nos pratiques du fait d’un certain nombre de biais que mentionnent d’ailleurs les auteurs. Ces biais sont liés au caractère rétrospectif et monocentrique de cette étude qui de plus a été conduite dans une population de Taiwan qui n’a probablement pas les mêmes caractéristiques que celles de l’ensemble des patients qui présentent une mutation activatrice de l'EGFR. La réserve la plus importante est que, si tous les patients résistant au traitement ont semble-t-il été inclus pendant cette période de 5 ans, seule une très petite fraction des patients répondeurs ou stabilisés ont été inclus. En effet, si on admet qu’au maximum 10%  de nos patients ont une résistance primaire, le nombre de patients non-résistant aurait du être voisin  de 600 …  Or il n’est que de 57 … Et il n’est pas certain du tout que ces 57 malades soient représentatifs de l’ensemble des malades dont la maladie est contrôlée.  

     

  • Longues survies après atezolizumab en deuxième ligne

    2.01
    Revue: European Journal of Cancer

    Nous avons commenté sur ce site les résultats de l’étude de phase III OAK comparant en deuxième ligne un anti PD-L1, l’atezolizumab, au docetaxel. Deux articles  sont importants : le premier, publié il y a 2 ans dans le Lancet (cliquer ici).Cette étude de phase III  montrait pour la première fois, comparativement au traitement de référence par docetaxel,  un bénéfice significatif de survie d’un anti PD-L1  chez les 850 premiers patients inclus qui avaient progressé après une ou 2 ligne(s) de chimiothérapie. Ce bénéfice s’observait chez tous les malades et était encore plus important chez ceux qui avaient une immunohistochimie PDL1 positive. Plus tard, en septembre 2018, de nouveaux résultats d’une nouvelle analyse ont été publiés dans le Journal of Thoracic Oncology.  Cette deuxième analyse était effectuée avec un suivi supplémentaire médian qui atteignait 26 mois et chez  les 1225 patients randomisés (cliquer ici). Elle venait consolider les premiers résultats. 

    L’article que nous commentons ici a pour objectif de présenter les caractéristiques des 850 premiers patients de cette étude (425 dans chaque bras) qui ont une longue survie, c'est à dire qui ont vécu plus de 24 mois après la randomisation. De cette population ont été retranchés les patients censurés avant 24 mois ce qui représentait 27 patients dans le groupe atezolizumab et 49 dans le bras docetaxel. 

    Parmi les 398 patients inclus dans l’analyse du  bras atezolizumab, 119 (30%) étaient longs survivants et parmi les 376 du bras docetaxel 77 (20%) l’étaient. 

    Dans les 2 bras, il y avait parmi les longs survivants davantage de femmes, de cancers non épidermoïdes et de malades dont le PS était à 0. Il y avait moins de patients qui avaient des métastases hépatiques et osseuses chez les longs survivants des deux bras mais les nombres de patients qui avaient des métastases cérébrales ou surrénaliennes était comparables, que les malades soient ou non longs survivants.  

    Dans le bras immunothérapie il y avait, parmi les longs répondeurs, davantage de malade qui avaient une expression élevée de PD-L1  (TC3 et IC3). Toutefois ce bénéfice n’était pas limité aux positifs puisque 40% des longs survivants du bras atezolizumab avaient une expression tumorale de PD-L1 négative.  Enfin, qu’il s’agisse de l’immunothérapie ou de la chimiothérapie les taux de réponse ou de progression étaient très différents chez les survivants à long terme ou non, comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Atezolizumab (n=398)

    Docetaxel (n=376)

     

    Longs survivants

    Non longs survivants

    Longs survivants

    Non longs survivants

    Réponse complète (%)  

    4

    0

    1

    0

    Réponse partielle (%)  

    35

    5

    31

    9

    Stabilité (%)

    40

    35

    57

    41

    Progression (%)

    21

    51

    9

    35

    Durée médiane de réponse (mois)

    26,3

    6,2

    8,7

    4,6

    PFS médiane (mois)

    11,3

    1,7

    8,8

    2,9 

    On notera que des longs survivants ont été observés même chez les patients qui avaient progressé. Le traitement reçu au moment de la progression explique sans doute ces résultats car :

    • Davantage de longs survivants ont reçu un traitement lors de la progression (62 vs 45%).
    • Et 52% des patients du bras docetaxel ont reçu une immunothérapie. 

    Enfin, bien que chez les longs survivants la durée du traitement par atezolizumab soit nettement supérieure (18 vs 2,1 mois), la tolérance du traitement restait correcte sans différence de toxicité de grade 3 et 4 entre les longs survivants et ceux qui ne sont pas.   

    On retiendra surtout de ces résultats complémentaires que 30% des malades traités en deuxième ligne par atezolizumab dépassent deux ans et que 40% des malades dont la survie dépasse deux ans n’expriment pas PD-L1. 

     

     

     

    Thematique: Immunothérapie
  • Pembrolizumab vs chimiothérapie chez les patients atteints de CBNPC métastatique exprimant PD-L1 à plus de 50% : actualisation des résultats de l’étude KEYNOTE-024.

    3
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le 9 octobre 2016 nous commentions sur ce site les premiers résultats de l’étude KEYNOTE-024 parus en ligne dans le New England Journal of Medicine, en même temps qu’ils étaient  communiqués à l’ESMO. L’étude KEYNOTE-024 comparait 4 à 6 cycles de chimiothérapie à base de platine à une immunothérapie par pembrolizumab chez plus de 300 patients qui présentaient un cancer bronchique non à petites cellules sans mutation activatrice de l’EGFR  ni translocation ALK-EML4, ayant un PS à 0 ou 1 et un score PDL1 d’au moins 50%. 

    Avec une durée médiane de suivi de 11,2 mois, la survie sans progression était significativement augmentée (HR = 0,50, 95%CI : 0,37-0,68) et le risque de décès significativement réduit (HR =0,60, 95%CI : 0,41-0,89) (cliquer ici)

    Les résultats de  cette étude de phase III étaient susceptibles de changer les pratiques mais, parce que beaucoup de patients étant censurés au moment de cette première publication,  certains auteurs se sont demandés si ces résultats seraient confirmés à long terme (cliquer ici).  De ce fait, la publication de résultats plus tardifs était très attendue. Les voici présentés ici avec un suivi médian plus long à 25,2 (20,4-33,7) mois. 

    La durée médiane de traitement était de 7,9 mois chez les 154 patients du bras pembrolizumab  et de 3,5 mois chez les 151 patients du bras chimiothérapie. 

    Parmi les patients du bras chimiothérapie, 82 ont été traités secondairement par pembrolizumab (crossover), et 15 ont reçu en deuxième ou troisième ligne une autre immunothérapie. 

    En dépit de ce crossover, le bénéfice significatif de survie a été confirmé comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Pembrolizumab

    Chimiothérapie

    p

    Survie médiane (mois) (95% CI)

    30 (18,3-NA)

    14,2 9,8-19)

     

    HR de survie

    0,63 (0,47-0,86)

    0,002

    Survie à 1 an (%)

    70,3

    54,8

     

    Survie à 2 ans (%)

    51,5

    34,5

     

    Ce bénéfice de survie était observé dans tous les sous-groupes. 

    Une étude d’ajustement en fonction du crossover a été effectuée qui montre que, chez les malades qui n’ont pas reçu d’immunothérapie en deuxième ou troisième ligne,  les chiffres de survie étaient nettement inférieurs à ceux des patients qui, inclus dans le bras chimiothérapie, ont reçu une immunothérapie en crossover comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Pembrolizumab

    Chimiothérapie

    Chimiothérapie ajustée au crossover

    Survie médiane (mois) (95% CI)

    30 (18,3-NA)

    14,2 9,8-19)

    8,7 (7,3-11,5)

    HR de survie

     

    0,63 (0,47-0,86)

    0,49 (0,34-0,69)

    Survie à 1 an (%)

    70,3

    54,8

    40,3

    Des événements secondaires rapportés au traitement de tous grades ont été notés chez 90% des patients du bras chimiothérapie et 76,6% des patients du bras immunothérapie et des événements secondaires rapportés au traitement de grades 3 à 5 ont été notés chez 53,3% des patients du bras chimiothérapie et 31,2% des patients du bras immunothérapie. 

    Le bénéfice en survie en faveur du bras immunothérapie est donc confirmé par ces nouveaux résultats,  même chez les nombreux patients qui ont reçu en deuxième ou troisième ligne une immunothérapie. Ce bénéfice reste significatif et est très important  puisque la durée médiane de survie est plus que doublée. 

    On peut donc confirmer que l’immunothérapie par pembrolizumab est le traitement de référence des patients qui ont un cancer bronchique non à petites cellules sans mutation activatrice de l’EGFR  ni translocation ALK-EML4, ayant un PS à 0 ou 1 et un score PDL1 d’au moins 50%.

     

     

     

     

    Thematique: Immunothérapie
  • Événements secondaires rhumatologiques rapportés à l’immunothérapie : une étude rétrospective

    1.02
    Revue: European Journal of Cancer

     L’utilisation des inhibiteurs de checkpoint immunitaires a été l’occasion de mettre en évidence une multitude d’effets secondaires qu’il a fallu apprendre à gérer. Parmi ceux-ci, les atteintes rhumatologiques ont posé le problème, d’une part de par la fréquence des pathologies préexistantes, et d’autre part du fait du caractère volontiers persistant du handicap même après l’arrêt de l’immunothérapie (IO), impactant sur la qualité de vie. Ces atteintes articulaires sont néanmoins considérées comme légères à modérées dans la plupart des essais cliniques, et sont rapportées dans environ 10 à 20% des cas. La publication de Mitchell et al. reprend de façon rétrospective 26 cas, soit de patients ayant des antécédents de pathologie rhumatismales (n=12) soit de patients ayant déclaré des atteintes rhumatologiques de novo(n=24) sous IO. Parmi les patients, la grande majorité était traitée pour un mélanome métastatique (n=26), et 6 pour un cancer bronchique non à petites cellules métastatique.

    Parmi les patients déclarant une atteinte de novo, la plus fréquente était l’arthrite inflammatoire (n=18) survenant en médiane à 18.5 semaines et gardant des sérologies négatives, suivie de la myosite (n=3) dont un cas avec symptômes bulbaires et un cas de myocardite. Dix des 12 patients ayant une pathologie préexistante ont présenté une poussée sous IO (4 avec arthrite aigue, 6 avec polyarthrite rhumatoïde) survenant plus précocement que les atteintes de novo, à respectivement 6.1 semaines et  17.9 semaines en médiane.

    L’ensemble des patients a été amélioré par les traitements adaptés mais de façon incomplète. La dose habituelle d’équivalent prednisone administrée était comprise entre 5 et 17.5 mg (max 110 mg/j) pour une durée médiane de 10 mois. La majorité des patients ont répondu au traitement par IO (réponse chez 81.1 % des patients ayant un mélanome, 40% chez les autres).

    Cette série confirme ce qui avait été rapporté, la plupart des patients ayant une atteinte rhumatismale présentent une flambée sous IO mais l’ajout d’un traitement immuno-régulateur permet d’améliorer les symptômes, certes incomplètement, mais la plupart du temps. Le traitement doit volontiers être prolongé. Ces effets secondaires semblent toutefois associés à une réponse carcinologique particulièrement intéressante à l’immunothérapie notamment dans le mélanome. L’impact des immunosuppresseurs sur la durée de réponse reste à définir. On voit donc que des patients ayant des antécédents d’atteintes rhumatismales ne sont pas forcément totalement contre- indiqués pour un traitement par IO. Ils devront être informés du risque de poussée et du fait que des symptômes pourront perdurer même en renforçant le traitement immunosuppresseur, ce qui peut impacter significativement sur la qualité de vie.

     

     

     

  • Pneumopathie sous immunothérapie : une étude rétrospective

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les principales données dont on dispose concernant les pneumopathies en relation avec l’immunothérapie émanent d’études cliniques et nous avons commenté déjà plusieurs articles sur ce sujet, qu’il s’agisse de cas cliniques (cliquer ici), de revues de cas  (cliquer ici) ou de revues générales sur les événements secondaires immunologiques rapportés à l’immunothérapie (cliquer ici).

    Les auteurs de cet article ont voulu définir les caractéristiques et les modalités évolutives de ces pneumopathies dans une population comportant des patients traités en dehors des essais cliniques. Ils ont donc réalisé une étude rétrospective qui a porté sur des patients traités par une immunothérapie anti PD-1 ou PD-L1 au John Hopkins Hospital de 2007 à 2017.  

    Le diagnostic de pneumopathie liée à l’immunothérapie a été porté par l’oncologue du malade et confirmé par un comité multidisciplinaire auquel participaient un pneumologue, un radiologue et un deuxième oncologue. On nous indique qu’ont été exclus de cette étude les patients qui avaient un cancer bronchique à petites cellules, une infection confirmée (fièvre, hyperleucocytose, culture du lavage ou de l’expectoration), une progression, une insuffisance cardiaque ou toute autre étiologie alternative. 

    Sur 205 patients inclus dans cette étude, 39 (19%) ont eu une pneumopathie en relation avec l’immunothérapie. Aucun facteur clinique (âge, sexe, origine ethnique, tabagisme, type histologique, stade, notion de chimiothérapie ou de chirurgie antérieures) n’était prédictif de pneumopathie. 

    Les auteurs ont constaté que davantage de cas survenaient durant les mois d’hiver et les femmes seraient plus exposées à ces pneumopathies (1,34) mais de façon non significative. 

    Les patients atteints de cancer épidermoïde ont eu significativement plus de pneumopathies que ceux qui présentaient un adénocarcinome.

    En ce qui concerne l’immunothérapie et les traitements qui lui étaient associés :

    -      160 malades ont reçu du nivolumab, 36 ont eu une pneumopathie 

    -      23 ont reçu du pembrolizumab, 2 ont eu une pneumopathie

    -      Et 11 ont reçu du durvalumab, et 1 a eu une pneumopathie.

    Ces différences n’atteignaient pas la significativité. 

    Les traitements associés étaient peu nombreux : 8/19 malades qui recevaient en même temps un anti CTLA4 ont développé une pneumopathie mais ces différences n’atteignaient pas non plus la significativité.  

    La plupart des images de pneumopathies présentaient au scanner plusieurs anomalies associées : verre dépoli, condensation, épaississement des septa, bronchectasies de traction.

    Ces pneumopathies étaient de gravité [1]et d’évolution très variables: 

    • 14 (35,8%) cas de grade 2 
    • 17 (43,5%) cas de grade 3 
    • 2 (5,1%) cas de grade 4 
    • Et 5 (12,8%) cas de grade 5.

    Tous les patients ont reçu une corticothérapie d’au moins 1 mg/kg de prednisone   Dans 22 cas (56,3%) la situation s’est améliorée, dans 5 cas (12,8%) elle est restée stable et dans 9 cas (12,8%) elle s’est aggravée malgré cette corticothérapie. La plupart (10/14) des patients dont la pneumopathie restait inchangée ou s’aggravait avaient débuté leur pneumopathie dans les 200 premiers jours et 3 recevaient une association d’immunothérapie.

    On retiendra de cette étude rétrospective que les pneumopathies sont plus fréquentes qu’on pouvait le penser et  qu’elles surviennent  significativement  plus souvent chez les malades atteints de cancer épidermoïde. Elles seraient aussi plus fréquentes chez les femmes et pendant les mois d’hiver.  Enfin les formes les plus précoces seraient les moins sensibles au traitement. Quant aux traitements associés, il est probable que les doubles immunothérapies augmentent la fréquence de ces pneumopathies mais on ne peut rien dire concernant les associations d’immunothérapie et de chimiothérapie car elles ne concernent dans cette étude que 6 malades. 

     

     

     

    [1]Grades de pnemopathie (CTCAE) :

    Grades

    1

    2

    3

    4

    5

    Asymptomatique

    Diagnostic clinique

    Pas d’exploration ou de traitement 

    Symptomatique

    Intervention médicale indiquée 

    Limitation des activités quotidiennes 

    Symptômes sévères

    Limitation des activités quotidiennes Oxygénothérapie

    Symptômes sévères mettant la vie en danger.

    Indication urgente à l’intubation ou la trachéotomie

     

    Décès 

     

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