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EGFR

  • AURA 2 : une étude de phase II avec l’Osimertinib

    1.02
    Revue: Lancet oncology

    Il y a plus d’un an que nous commentions un essai clinique de phase I qui montrait que le l’AZD 9291 (osimertinib)  était actif chez tous les patients qui présentent une mutation de résistance T790M (cliquer ici). L’effet remarquable de ce médicament a conduit à son enregistrement très rapide pour les patients qui présentent cette mutation.

    Les résultats d’un essai multicentrique, à promotion industrielle, de phase II, l’essai AURA2, qui a été mené dans 44 centres sont présentés ici.

    Pour être inclus dans cet essai, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules avancé ou métastatique avec une mutation activatrice de l’EGFR, avoir été traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR (deuxième ligne) ou un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR et une chimiothérapie (troisième ligne). Ils pouvaient même avoir reçu des lignes supplémentaires de traitement. Ils devaient être en progression après ces traitements et avoir une mutation T790M positive.   

    Ils recevaient alors un traitement par 80 mg d’osimertinib avec comme objectif principal la réponse objective, validée par un comité indépendant, sans qu’un calcul précis du nombre de patients à inclure ne soit proposé.

    Entre mai et septembre 2014, 472 patients ont été screenés et 210 ont reçu un traitement par osimertinib et 11 n’ont pas pu être analysés, faute de lésions mesurables à l’inclusion.

    La durée médiane de suivi était de 13 mois.

    Les taux de réponse et de contrôle de la maladie de 199 ces malades, indiqués ci-dessous, et évalués par un comité indépendant,  sont particilièrement élevés :

    Réponse complète (%)

    6 (3)

    Réponse partielle (%)

    134 (67)

    Taux de réponse (%)

    140 (70)

    Stabilité (%)

    42 (21)

    Taux de contrôle  (%)

    182 (92)

    Progression (%)

    15 (7)

    Non évaluables (%)

    2 (1)

    A la date de point,

    • 120 (57%) patients ont progressé ou sont décédés et 89 des 90 patients qui n’ont pas progressé étaient toujours sous osimertinib.  La survie sans progression  médiane était de 9,9 mois et 44% des patients n’avaient pas progressé à 1 an.
    • Et 44 patients (21%) sont décédés. Les données de survie étaient immatures et le taux de survie à un an était de 81 %.

    Les principales toxicités rapportées étaient de grade 1 et 2 : rash (40%), sécheresse cutanée (30%), périonyxis (26%) etc …

    Les toxicités de grade 3 étaient peu nombreuses : pneumopathie (n=1), allongement de QT (n=4) etc

    Il n’a pas été observé de toxicité de grade 4 mais un décès par pneumopathie interstitielle.

    D'autres études sont en cours, notamment une étude de phase III, AURA 3,  qui compare ce traitement a un doublet à base de platine (cliquer ici)  Cette étude confirme sur un grand nombre de malades et avec une méthodologie excellente l’importante efficacité et la bonne tolérance de ce traitement, justifiant la pratique d’une nouvelle biopsie à la progression permettant dès à présent, et sans attendre les résultats de l’étude de phase III , la prescription d’ osimertinib chez les patients qui présentent une mutation T790M .

     

     

    Étiquette:
  • Quels sont les mécanismes de résistances à l’Afatinib ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les données concernant la fréquence des mutations T790M identifiées sur les nouvelles biopsies des patients mutés EGFR lors de leur progression sous traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR ont été obtenues chez des malades qui recevaient un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR de première génération le gefitinib  ou l’erlotinib. Les mêmes mécanismes sont-ils en cause  avec l’afatinib ? C’est la question à laquelle souhaitent répondre les auteurs de cette étude qui concerne les patients présentant une mutation activatrice de l’EGFR, traités par afatinib  et biopsiés au moment de l’apparition d’une résistance au traitement.

    Vingt-quatre patients ont été enrôlés dans cette étude prospective sur une période de 2 ans.  Dès leur entrée dans cette étude, les patients étaient informés de la perspective d'une nouvelle biopsie lors de la progression et signaient un consentement pour cet examen.

    Tous avaient une mutation initiale de l’EGFR : délétion 19 (n=10), Mutations L858R (n=8), ou mutations rares (n =6).

    Une réponse partielle a été observée chez 14 patients et 7 patients ont eu une stabilité tumorale. La survie sans progression  médiane était à 11,4 mois et la médiane de survie à 20,8 mois.  

    Au moment de la progression sous afatinib, seulement 14 biopsies ont été réalisées chez ces 24 patients, dont 11 ont rapporté un matériel suffisant pour permettre une analyse moléculaire :

    • toutes ont montré la persistance de la mutation initiale.
    • Une mutation T790M a été observée chez 4 patients
    • et une amplification de MET chez un patient.
    • Aucun cas de transformation en cancer bronchique à petites cellules n’a été observé.

    C’est étude, bien qu’elle porte sur des effectifs réduits, montre que la mutation T790M est la principale cause de résistance chez les patients traités par afatinib  comme elle l’est chez les patients traités par gefitinib ou erlotinib. Elle confirme aussi que la « rebiopsie » n’est pas toujours réalisable, même dans une étude prospective dans laquelle les malades ont accepté cette « rebiopsie » dés l’entrée dans l’étude. Ce pourcentage  de cas ou les « rebiosies » ne sont pas possibles est même particulièrement élevé dans cette étude.

    Les auteurs insistent à juste titre sur l’important progrès que représente le développement des techniques non invasives pour la recherche de ces mutations.

     

     

  • Quelles sont les conséquences des réductions de doses d’afatinib lors du traitement en première ligne des patients mutés EGFR ?

    2.01
    Revue: Annals of Oncology

    L’afatinib est administré à la dose de 40 mg/jour mais des réductions de doses sont possibles en cas de toxicité. Mais celles-ci permettent-elles d’améliorer la toxicité et ne risquent-elles pas de diminuer l’efficacité de ce traitement ?  

    Les auteurs de ce travail ont souhaité répondre à ces questions à partir d’une analyse non programmée de deux études de phase III commentées ici, l’étude LUX-Lung 3 (cliquer ici)  et l’étude LUX-Lung 6 (cliquer ici).

    Des réductions de doses ont été réalisées chez 122 des 229 (53,3%) patients de LUX-Lung 3 et 67 des 239 (28%) patients de LUX-Lung 6. La plupart de celles-ci ont été effectuées pendant les premiers mois de traitement.

    Lorsque ces réductions de doses avaient lieu, la durée  traitements étaient plus prolongés :

    • dans LUX-Lung 3, 371 jours au lieu de 294 pour les patients qui recevaient des doses normales,
    • dans LUX-Lung 6, 428 jours au lieu de 336 pour les patients qui recevaient des doses normales.

    Toutes les réductions de doses ont été liées à des effets secondaires rattachés au traitement et la fréquence de ces derniers a diminué après cette réduction. 

    Des analyses pharmacocinétiques ont été réalisées à J22 et J43 : elles suggèrent  que les réductions de doses ont été surtout effectuées chez les patients qui avaient les plus forte concentrations d’afatinib et qu’après réduction, les doses n’étaient pas inférieures à celles des patients qui n’ont pas eu besoin d’une réduction de doses.

    L’intérêt essentiel de ce travail est de démontrer que ces réductions de doses n’ont pas altéré l’efficacité du traitement comme le montre le tableau ci dessous

     

    Survie sans progression

    (PFS médiane en mois)

    Doses normales

    Doses réduites

    HR

    p

    PFS médiane en mois

    Lux-Lung 3

    11

    11,3

    1,25 (0,91-1,72)

    0,17

    Lux Lung 6

    11

    12,3

    1 (0,69-1,46)

    0,98

    Cette étude est intéressante car elle démontre qu’en cas d’effets adverses importants les doses d’afatinib peuvent être diminuées sans altérer l’efficacité du traitement. Il faut toutefois se garder d’étendre ces conclusions  aux malades qui n’auraient pas de toxicité importante et garder en mémoire que dans ces deux essais les réductions de doses  devaient n’être envisagées que :

    • en cas d’effets adverses de grade 3,
    • ou d’effets adverses prolongés de grade 2 (diarrhée, nausées ou vomissements durant plus de 7 jours malgré un traitement symptomatique bien conduit)  ou d’insuffisance rénale de grade ≥2

    Dans ces cas, le traitement était interrompu au maximum 14 jours jusqu’à régression de la toxicité. Ensuite le traitement était repris avec des doses pouvant être réduites de 10 voire 20 mg.

     

     

  • Exposition au radon au domicile et altérations EGFR et ALK chez les non-fumeurs

    1.02
    Revue: European Respiratory Journal

    Cette étude multicentrique espagnole « Lung Cancer Risk Factors in Never Smokers » a été menée depuis 2011 dans 9 centres hospitaliers espagnols dans le but d’identifier les facteurs de risque des cancers des non-fumeurs avec un intérêt particulier pour les cancers liés à l’exposition au radon au domicile. Il existe, dans une région d’Espagne, une exposition au radon qui est variable, mais en moyenne élevée.

    Les patients inclus dans cette étude répondaient à un questionnaire détaillé standardisé centré sur les facteurs de risque du cancer broncho-pulmonaire et mesuraient pendant au moins 3 mois la concentration de radon par un détecteur à leur domicile.

    Cette étude a recruté 323 non-fumeurs atteints de cancers broncho-pulmonaires. Il y avait 80% de femmes, leur âge médian était de 70 ans et 78% avaient un adénocarcinome.

    Près de la moitié des patients (44%) ont vécu avec un fumeur depuis au moins 20 ans.

    La concentration médiane de radon était de 182 Bq.m-3 et la durée médiane de séjour dans la maison où les mesures ont été effectuées était de 30 ans.

    La recherche de mutations EGFR a été réalisée chez 65% des patients : 43% présentaient une mutation (délétion de l’exon 19 dans 56% des cas et mutation  L858R dans 39% des cas).

    La recherche de translocations ALK-EML4 n’a été effectuée qu’une fois sur 4 : 15% des tumeurs analysées présentaient un réarrangement.

    On voit sur le tableau ci-dessous les concentrations médianes de radon au domicile selon le statut moléculaire :

    Statut EGFR et ALK

    n

    Concentration de radon (Bq.m-3)

    p

    EGFR

    Mutés

    90

    160

    0,93

    Non mutés

    119

    174

    Exon 19

    49

    216

    0,057

    Exon 21

    34

    118

    ALK

    Réarrangés

    12

    290

    0,95

     

    Non réarrangés

    68

    164

    Il n’y avait pas de différence de concentration de radon au domicile entre les mutés et les non mutés EGFR. En revanche il existait des différences, à la limite de la significativité, entre les concentrations de radon au domicile des patients qui avaient une délétion de l’exon 19 et ceux qui avaient une mutation  L858R.

    En ce qui concerne les patients qui avaient un réarrangement ALK, ils avaient une concentration médiane  de radon au domicile qui était presque le double de celle  des non réarrangés mais cette différence, probablement du fait des effectifs réduits, n’atteignait pas la significativité.

    Cette étude suggère que le profile moléculaire des patients exposés au radon puisse être différent de celui des patients non exposés. Elle demande a être confirmée dans une étude portant sur de des effectifs plus importants.

     

     

  • Ficlatuzumab et Gefitinib vs Gefitinib : un étude de phase 2 randomisée

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’amplification de c-MET et l’augmentation de l’expression de l’hepatocyte growth factor (HGF) sont des mécanismes potentiels d’acquisition de résistance au gefitinib ou à l’erlotinib et l’addition  à un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR d’un inhibiteur de c-MET pourrait retarder l’apparition d’une résistance à l’inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR.

    Le Ficlatuzumab est un anticorps monoclonal anti HGF qui a une importante activité inhibitrice de c-MET et qui a déjà été associé dans une étude de phase 1b au gefitinib. 

    L’étude de phase II randomisée qui est commentée ici, compare l’association de cet anticorps et du gefitinib au seul gefitinib dans une population « enrichie »  de patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIB/IV. Ces patients sont asiatiques, et non-fumeurs ou anciens fumeurs de moins de 10 PA. Ils devaient bénéficier d’une analyse moléculaire précisant le statut mutationnel EGFR et d’une analyse protéomique par spectrométrie de masse VeriStrat dont les modalités ont déjà été commentées ici (cliquer ici).

    Les patients éligibles ont été randomisés sur un mode 1/1 pour recevoir :

    • soit dans le bras standard, du gefitinib à 250 mg/jour,
    • soit dans le bras expérimental, ce même traitement  associé à du Ficlatuzumab à 20 mg/kg IV toutes les 2 semaines.

    Dans le bras standard, si un contrôle de la maladie était obtenu, les patients pouvaient bénéficier d’un cross over vers le traitement combiné.

    L’objectif principal était le taux de réponse qui devait être augmenté d’au moins 40%. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, la survie globale et le lien entre les biomarqueurs et l’évolution clinique.

    Il était nécessaire d’inclure au moins 170 patients évaluables.

    Résultats

    En un an, 188 patients ont été randomisés. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique. Il y avait notamment 80 % de femmes dans les deux groupes, 94 et 95 % de non-fumeurs, respectivement 35 et 40% de patients présentant une mutation activatrice de l’EGFR chez les patients du groupe expérimental et chez ceux du groupe standard et 18% de « mauvaise » protéomique (VeriStrat). 

    L’addition de Ficlatuzumab au gefitinib n’a pas entrainé de bénéfice en terme de taux de réponse ou de taux de contrôle de la maladie qu’il s’agisse des mutés ou des non mutés   (tableau ci dessous) 

     

    Mutés EGFR

    Non mutés

     

    Gefitinib+Ficlatuzumab

    Gefitinib

    Gefitinib+Ficlatuzumab

    Gefitinib

    N

    33

    38

    24

    30

    Taux de réponse (%)

    58

    61

    25

    10

    Taux de contrôle (%)

    94

    95

    58

    67

    La survie sans progression  et la survie globale n’étaient pas non plus significativement améliorées dans le bras expérimental.

    Chez les patients qui avaient une « bonne » protéomique (VeriStrat) la survie sans progression  ne variait pas que le traitement comporte ou non du Ficlatuzumab.

    En revanche, chez ceux qui avaient une « mauvaise » la survie sans progression  différait significativement :

    • 7,4 mois dans le bras Ficlatuzumab et gefitinib.
    • Et 2,3 mois dans le bras Gefitinib
    • Avec un HR de survie sans progression à 0,46  (95%CI = 0,23-0,91, p=0,02).

    Il en était de même pour la survie globale.

    La plupart des effets secondaires ont été rapportés dans les deux groupes avec un excès de périonyxis, d’oedèmes et d’hypaalbuminémie dans le bras expérimental.

    Cette étude est donc globalement négative qu’il s’agisse de la population enrichie ou des mutés.  Cependant, dans une analyse de sous groupe, un bénéfice est observé avec le traitement combiné chez les patients qui ont une « mauvaise » protéomique.

    Ces résultats sont néanmoins à interpréter avec prudence car ils portent sur  de petits effectifs : 17 patients de chaque bras seulement  ont un « mauvais » VeriStrat.   

    Une étude similaire avec de l’erlotinib est en cours (cliquer ici).

     

     

     

  • L’étude ASSESS : déterminer le statut mutationnel à partir de l’ADN circulant dans la « vraie vie ».

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Faire le diagnostic des mutations activatrices de l’EGFR est primordial afin de pouvoir offrir aux patients des EGFR-TKI, mais l’épuisement du matériel ou l’absence de tissus disponibles peuvent rendre difficile l’analyse de biologie moléculaire. L’alternative consiste alors en une possible analyse de l’ADN circulant, même si la sensibilité et la spécificité des différentes techniques ne sont pas totalement connues.

    L’objet de l’étude ASSESS publiée par Martin Reck et al est d’évaluer dans 56 centres européens et japonais, les techniques de la vraie vie pour comparer l’extraction et l’analyse de l’ADN circulant ou tissulaire. Les patients de plus de 18 ans (20 ans au japon) ayant un CBNPC métastatique ou en rechute, pouvaient être inclus si un échantillon de tissu tumoral et un prélèvement sanguin (fait avant tout traitement) étaient disponibles.  Au total, 1288 patients on été inclus dont finalement 1162 avaient effectivement du tissu tumoral et un prélèvement sanguin disponibles. Les délais de rendu de résultat étaient de 11 jours en Europe et de 8 jours pour le Japon et les taux de succès des tests étaient respectivement de 98% et 100%. La concordance entre les résultats mutationnels (tissus/plasma) était de 89% (sensibilité 46%, Spécificité 97%, valeur prédictive positive 78%, et négative 90%). On note un test positif sur le plasma et négatif sur le tissu chez 25 patients. Chez un sous groupe de 94 patients japonais, l’utilisation d’un test plus sensible a permis de faire passer la sensibilité de 17% à 52%.

    Il s’agit de la plus vaste étude de vraie vie qui compare les résultats obtenus sur des plateformes locales aux résultats des essais cliniques habituellement centralisés.  Elle met en avant le fait que certaines techniques (séquençage/pyro-séquençage) notamment utilisées pour les prélèvements cytologiques, pourraient être à l’origine de faux négatifs en manquant certaines mutations. Les autres causes de faux négatifs peuvent être liées à l’hétérogénéité tumorale, l’inexpérience ou l’utilisation de techniques insuffisamment sensibles. L’étude permet de valider l’analyse de l’ADN circulant si l’analyse cytologique ou histologique n’est pas faisable, mais en utilisant des tests robustes et sensibles.

     

    Étiquette:
  • Chez les patients mutés EGFR qui ont des métastases cérébrales faut-il proposer une radiothérapie panencéphalique ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    La radiothérapie panencéphalique était considérée  jusqu’à présent comme la pierre angulaire du traitement des métastases cérébrales lorsque  la chirurgie et la radiothérapie stéréotaxique ne sont pas possibles. Pourtant, on sait que, si la chimiothérapie à une activité incontestable mais qui reste modeste, les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR chez les patients dont la tumeur présente une mutation activatrice de l’EGFR entrainent un taux de réponse cérébrale et une survie sans progression  élevés. Alors, est-il nécessaire d’associer chez ces malades une radiothérapie panencéphalique à ce traitement ?

    C’est la question que pose cette étude de cohorte rétrospective chinoise qui porte sur des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules avec une mutation activatrice de l’EGFR et des métastases cérébrales identifiés parmi 2175 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules de stade M1b. Parmi ces patients, une recherche de mutation de l’EGFR  a été effectuée chez 404 malades et elle a été positive dans 230 cas : 91 avec une délétion 19, 101 avec une mutation L858R et 38 avec une mutation rare. 

    Dans ce groupe de malades, 116 ont reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR et 51 un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR et une radiothérapie panencéphalique.

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique. De façon attendue, il y avait plus de patients symptomatiques dans le groupe qui comportait une radiothérapie cérébrale (23 vs 12%) mais cette différence n’était pas significative.

    Les taux de réponse encéphalique ne différaient pas significativement comme le montre le tableau ci dessous :

    Réponses

    TKI +RT (%)

    TKI (%)

    p

    N

    51

    116

     

    Réponse complète 

    5

    5

     

    Réponse partielle

    22

    56

     

    Stabilité

    10

    31

     

    Progression

    14

    24

     

    Taux de réponses

    27 (52,9)

    61 (52,6)

    0,96

    Taux de contrôle de la maladie

    37 (72,5)

    92 (79,3)

    0,33

    Survie sans progression cérébrale (mois) 

    6,9

    7,4

    0,23

    Survie sans progression systémique (mois)[1]

    7,5

    7,9

    0,54

    Survie globale (mois)

    21,6

    26,4

    0,049

    On voit aussi sur ce tableau que la survie sans progression, qu’elle soit globale ou cérébrale, ne différait pas et que la survie était significativement inférieure chez les patients qui avaient reçu une radiothérapie encéphalique.

    Que déduire de cette étude ? Sans doute qu’une radiothérapie de la totalité de l’encéphale n’ajoute rien à un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR chez un patient atteint de métastases cérébrales au cours d’un cancer  avec mutation de l’EGFR. C’est donc la radiothérapie stéréotaxique qu’il faut discuter quand le nombre de métastases cérébrales le permet. Attention toutefois au fait que les conclusions de cette étude sont limitées parce qu’il s’agit d’une étude rétrospective et non prospective randomisée.

     

     

    [1] Temps allant du début du traitement au décès ou à la progression (sauf cérébrale).

  • SUV et mutation T790M.

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Les patients traités par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR chez lesquels apparait une mutation de résistance T790M bénéficient de façon importante d’un traitement par l’AZD9291 (osimertinib) (cliquer ici)   qui est maintenant disponible à la prescription. Cette prescription est conditionnée par la positivité d’une recherche de mutation T790M. La TEP-FDG peut elle aider à prévoir cette positivité de la recherche de la mutation de résistance T790M dans une situation d’échappement au traitement ?

    Pour tenter de répondre à cette question, les auteurs de cette étude japonaise ont revu les TEP-FDG de 34 patients atteints tous sauf un d’un adénocarcinome présentant initialement une mutation activatrice de l’EGFR .  Ils étaient évalués pour une nouvelle biopsie après qu’ils aient acquis une résistance au gefitinib, à l’erlotinib ou à l’afatinib. 

    Ils avaient un âge médian de 67 ans, 19 étaient de sexe masculin, tous étaient fumeurs ou anciens fumeurs. Ils avaient eu une survie sans progression  initiale de 13,6 mois.

    Une mutation T790M a été identifiée chez 20 (59%) des patients.

    Les patients qui présentaient une mutation T790M avaient une SUVmax et une SUV moyenne significativement plus basses que les patients qui n’avaient pas cette mutation (tableau ci dessous).

     

    T790M +

    T790M-

    p

    SUV moyenne

    4,57

    0,79-14,48

    9,91

    2,74-14,59

    0,0069

    SUVmax

    7,26

    1,34-22,96

    16,06

    4,57-23,53

    0,0054

    Les patients qui avaient cette mutation de résistance avaient, à partir de la date de la rebiopsie une survie significativement plus longue que ceux qui ne l’avaient pas (18,6 vs 10,2 mois).

    L’importante dispersion des valeurs de SUV observées dans ce travail, le petit nombre de malades et les discussions sur la reproductivité de la SUV interdisent à notre avis de ce servir des seules données de la TEP-FDG pour établir un traitement par AZD9291 et l’AMM de ce traitement exige d’ailleurs que le statut T790M soit connu et positif.

    En revanche, il nous semble que deux enseignements peuvent être retenus de cette étude :

             1) Contrairement à une pratique très répandue ce n’est pas les sites qui fixent le plus qu’il faut biopsier lorsqu’on recherche une mutation T790M.  

         2) Nous commentions récemment ici un article qui suggérait qu’il fallait  probablement, en cas de négativité de la recherche de mutations T790M, répéter les prélèvements (cliquer ici). Grâce à ce travail, on peut penser maintenant que le caractère peu fixant des lésions devrait davantage inciter à le faire.  Ceci ne  veut pas dire pour autant qu’il faut faire une TEP-FDG à tous les patients dont la recherche de mutation T790M est négative ... 

  • Associer chez les mutés EGFR du pemetrexed au gefitinib : une importante étude de phase II randomisée.

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Plusieurs essais de phase III  qui ont été réalisés il y a près d’une dizaine d’années comparaient le gefitinib ou l’erlotinib à l’association de ce même inhibiteur de la tyrosine kinase à une chimiothérapie  et ces essais ont été négatifs. Néanmoins ces essais ne comportaient pas que des patients qui présentaient une mutation activatrice de l’EGFR et les chimiothérapies comportaient un sel de platine. Par ailleurs, plusieurs études ont suggéré l’existence d’une synergie entre pemetrexed et inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. Il est donc logique de comparer chez des mutés le gefitinib seul à ce même traitement associé à du pemetrexed.

    C’est le but que se sont donné les auteurs de cette étude de phase II randomisée, industrielle et multicentrique qui a été conduite en Chine, au Japon, en Corée du Sud et à Taiwan.

    Les patients qui devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïdes de stade IV avec une mutation activatrice de l’EGFR étaient randomisés sur un mode 2/1 pour recevoir :

    • soit du gefitinib exclusivement à 250 mg/j
    • soit ce même traitement  associé à du pemetrexed à 500 mg/m2 tous les 21 jours.

    L’objectif principal était la survie sans progression, le nombre de sujets nécessaires étant calculé sur la probabilité d’objectiver avec l’association une augmentation d’au moins 26% de la survie sans progression.    

    Au total, 195 patients ont été randomisés, 129 dans le bras expérimental et 66 dans le bras gefitinib seul. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique. Plus de la moitié des patients étaient de sexe féminin, l’âge moyen était de 62 ans, 67% étaient non-fumeurs, le PS était à 0 dans 31% des cas et 1 dans 69%,  et 55% avaient une délétion de l’exon 19.

    Les résultats en terme d’efficacité sont résumés sur le tableau ci-dessous :

     

    Pemetrexed et gefitinib

    Pemetrexed

    p

    PFS  médiane (mois)

    15,8

    10,9

    0,028

    PFS  (HR)

    0,68 (0,48-0,96)

    0,029

    Réponse (%)

    80

    74

     

    Contrôle de la maladie (%)

    93

    94

     

    Durée médiane de réponse (mois)

    15,4

    11,3

     

    Durée médiane de réponse (HR)

    0,74 0,5-1,08)

    0,12

    La survie sans progression  était significativement augmentée  et ceci aussi bien qu’il s’agisse d’une délétion de l ‘exon 19 ou d’une mutations L858R de l’exon 21. Lorsqu’on regarde les courbes de PFS, on costate qu’elles sont superposées pendant les 7-8 premiers mois puis qu’elles s ‘écartent franchement ensuite.

    Les données de survie étaient immatures au moment de l’écriture de l’article.

    La plupart des effets secondaires étaient de grade 1 ou 2 : diarrhée, augmentation des transaminases et acné dans le bras expérimental, diarrhée, acné et peau sèche dans le bras standard. Il y avait significativement plus d’effets secondaires de grade 3-5 dans le bras expérimental  (à signaler particulièrement 5% de granulopénies dans le bras expérimental et 1 cas de pneumopathie interstitielle diffuse dans les 2 bras).  Cinq décès sont survenus au cours du traitement dont 2, dans le bras expérimental ont été considérés comme liés au traitement.

    Cette étude de phase II randomisée apporte un signal fort en faveur de l’activité supérieure d’une association de pemetrexed et de gefitinib chez les patients mutés.  La toxicité de ce traitement reste tolérable.

    Ces intéressants résultats sont-ils susceptibles de modifier nos pratiques en proposant aux patients mutés une autre stratégie ? Modifier nos pratiques sur les données de ce seul essai nous semblerait prématuré. En effet, il s’agit d’une étude de phase II, ce qui est d’ailleurs regrettable car une étude de phase III aurait sans doute pu être réalisée avec un nombre de malades supplémentaires qui n’aurait pas été considérable.  De plus, on ne dispose pas de renseignements sur la façon dont la mesure de la survie sans progression  a été contrôlée. Il ne semble pas notamment  y avoir eu de relecture par un comité indépendant auquel les données de randomisation auraient été masquées. Restons donc, pour l’instant,  attentifs aux résultats complémentaires ce cette étude sur les mécanismes de résistance et les données de survie et à ceux d’autres études à venir.

     

     

     

  • Faut-il chez les mutés EGFR réintroduire le gefitinib en troisième ligne après ce traitement en première ligne et une chimiothérapie de deuxième ligne ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    La réintroduction d’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR  de première génération lors de la progression après le traitement initial a fait l’objet de cas cliniques rapportés mais n’a pas été explorée jusqu’ici de façon méthodique dans un essai clinique : c’est le but que c’était donnée cette étude de phase II ouverte multicentrique italienne dans laquelle 61 patients ont été inclus de 2012 à 2014.  

    Pour être inclus, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules muté EGFR avancé ou métastatique, avoir eu une réponse ou une stabilité à une première ligne de gefitinib et avoir progressé pendant ou après une deuxième ligne de chimiothérapie. Les objectifs principaux étaient le taux de réponse et le bénéfice clinique.

    Ces patients avaient un âge moyen de 67 ans, les 3/4 étaient de sexe féminin, le tiers avaient un PS à 0 et les 2/3 à 1 ou 2. Presque tous avaient un cancer de stade IV.  

    Ils avaient tous reçu une première ligne de traitement par gefitinib  pendant une durée médiane de 11,5 mois. La meilleure réponse à ce traitement  a été la réponse complète dans 4 cas, la réponse partielle dans le 34 cas, et stabilité dans 23 cas.

    En intention de traiter, une réponse a été observée chez 3 patients (4,9%) et un bénéfice clinique chez 32 patients (52,4%). La durée médiane des réponses était de 4,8 mois et celle des stabilisations  de 2,3 mois. La durée médiane de survie sans progression  était de 2,8 mois et la durée de survie globale de 10,2 mois. Huit patients (13%) ont eu une amélioration de leurs symptômes. La toxicité était comme attendu dominée par la toxicité cutanée (21 cas dont 2 cas de grade 3 ou 4) et les diarrhées (16 cas dont aucun cas de grade 3 ou 4).

    Ces résultats témoignent d’une activité modeste de cette reprise du gefitinib surtout maintenant qu’un traitement par l’AZD 9291 est disponible et très efficace chez la quasi totalité des patients qui ont une mutation de résistance T790M (cliquer ici). La réintroduction du gefitinib en troisième ligne après ce traitement en première ligne et une chimiothérapie de deuxième ligne n’a donc en pratique plus lieu d’être proposée.

      

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