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EGFR

  • Efficacité de l’Osimertinib chez les malades qui ont une mutation T790M sur l’ADN tumoral circulant.

    1.02
    Revue: Annals of Oncology

    Nous avons récemment commenté plusieurs études montrant l’activité de l’osimertinib (AZD 9291) notamment une étude de phase I (cliquer ici), une étude de phase II (cliquer ici)  et une étude de phase III (cliquer ici) et nous écrivions à ce propos que l’efficacité de l’osimertinib était telle que ne pas réaliser une nouvelle biopsie chez ces malades en progression représentait une réelle perte de chance. Néanmoins la pratique de nouvelles biopsies à la progression n’est pas toujours facile et beaucoup de centres développent maintenant les « biopsies liquides » basées sur l’analyse de l’ADN tumoral circulant. Cette technique est elle efficace pour détecter les mutations T790M et prévoir ainsi l’activité de l’osimertinib ?

    C’est la question que pose cette étude prospective menée pendant un an à Gustave Roussy.  Les malades volontaires pour être inclus dans cette étude devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé, présenter une mutation activatrice Del 19 ou L858R de l’EGFR sur leur biopsie initiale, avoir reçu une ou plusieurs lignes d’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR,  être en progression et devaient être inéligibles pour une nouvelle biopsie.

    L’objectif principal était la détermination du taux de réponse sous osimertinib chez les patients qui avaient une recherche de mutation T790M positive en biopsie liquide. Les objectifs secondaires étaient le pourcentage de recherches de mutation T790M positives, la survie sans progression  et la survie globale sous osimertinib.

    Quarante huit patients ont été inclus et la recherche de mutation T790M a été positive chez 24 (50%) patients, plus fréquemment chez les malades qui avaient une délétion 19 qu’une mutations L858R (61 vs 15%). Dix huit d’entre eux ont reçu de l’osimertinib dont 16 étaient évaluables pour la réponse. Les résultats après un suivi médian de 8,5 mois sont indiqués sur le tableau ci dessous :

    Nombre de patients évaluables

    16

    Réponses partielles (%)

    10 (62,5)

    Stabilité (%)

    6 (37,5)

    Survie sans progression (mois)

    NA

    Survie sans progression à 6 et 12 mois (%)

    79/70

    Survie médiane (mois)

    NA

    Survie à 12 mois (%)

    78

      Cette étude confirme sur une série qui n’est pas numériquement importante l’intérêt des biopsies liquides pour la recherche de mutation de résistance T790M chez des patients qui progressent après une ou plusieurs lignes d’ inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR de première ou deuxième génération. Ces résultats sont comparables à ceux obtenus par la recherche de mutations T790M sur biopsies classiques, tant en ce qui concerne le taux de positivité de la recherche que des résultats du traitement

    Cette étude a été conduite chez des malades non éligibles à une nouvelle biopsie, il nous semble que, lorsqu’elle est accessible, cette recherche sur l’ADN circulant devrait devenir systématique chez tous les malades, les biopsies n’étant effectuées que chez les malades chez lesquels cette recherche est négative.

     

     

     

     

     

    Étiquette:
  • Quelle séquence de traitement pour les patients mutés EGFR qui présentent des métastases cérébrales ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Si les données de plusieurs études de phase II, évoluant l’activité des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR chez les patients dont la tumeur présente une mutation activatrice de l’EGFR, sont disponibles, on ne dispose pas d’études randomisées évaluant un traitement séquentiel par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR  puis radiochirurgie ou inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR puis radiothérapie panencéphalique ou bien l’inverse (radiochirurgie ou radiothérapie panencéphalique puis inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR).  De ce fait, cette étude multicentrique institutionnelle américaine a été conduite chez 351 patients provenant de six établissements qui ont développé des métastases cérébrales et qui n’avaient pas reçu de traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. Parmi ceux-ci :

    • 131 (37%) ont reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR suivi par radiochirurgie ou radiothérapie panencéphalique,
    • 120 (34%) ont reçu une radiothérapie panencéphalique suivie par un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR,
    • et 100 (29%)  ont reçu une radiochirurgie suivie d’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR.

    Les caractéristiques des patients des trois groupes différaient sur plusieurs points : 

    • les patients du premier groupe avaient significativement moins de métastases symptomatiques, et significativement plus de métastases de taille <1cm.
    • Les patients du deuxième groupe avait un pronostic moins favorable est un nombre de métastases plus fréquemment supérieur à 10.

    Il n’y avait pas de différence significative entre les trois groupes concernant l’âge, le sexe, le PS, le tabagisme, le statut mutationnel, et la présence de métastases extra-cérébrales.

    La survie de l’ensemble de la cohorte était de 30 mois.

    Les chiffres de survie et de progression cérébrale des 3 groupes de patients sont indiqués ci dessous :

    Traitement initial

    Radiochirurgie

    RT panencéphalique

    TKI de l’EGFR

    Médiane de survie (mois)

    46

    30

    25

    Survie à deux ans (%)

    78

    62

    51

    Temps médian jusqu’à progression cérébrale (mois)

    23

    24

    17

    Dans une analyse multivariée incluant  l’âge, le PS, le nombre de métastases cérébrales, le type de mutations de l’EGFR, et la présence ou non de métastases extra-cérébrales, les patients traités par radiochirurgie initiale avaient une survie significativement améliorée (0,39; 95% CI, 0,26-0,58; p= 0,001). Il en était de même, mais de façon moins importante, pour les patients qui recevaient en premier une radiothérapie panencéphalique (0,70; 95% CI 50%-98%; p= 0,039).

    Cette étude rétrospective multicentrique apporte des arguments en faveur de la séquence radiothérapie suivie par un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR plutôt que l’inverse surtout lorsqu’une radiochirurgie est possible.  Parce qu’elle est rétrospective et parce qu’elle ne représente que les résultats de 6 centres académiques, cette étude n’est pas suffisante pour faire changer les pratiques au moins tant qu’une étude prospective randomisée ne montrera pas la même chose. De plus, parce que l’accès à la radiothérapie stéréotaxique n’est pas extrêmement rapide, ce débat paraît un peu théorique car il ne viendrait à l’esprit de personne d’attendre que soit réalisée la radiothérapie stéréotaxique sans proposer un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. 

     

  • Echappement aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR : les différents mécanismes connus sont passés en revue

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’échappement systématique sous TKI de l’EGFR des patients présentant une mutation activatrice amène à penser que des traitements combinés donnés d’emblée pourraient peut être permettre d’empêcher l’activation de voies alternes responsables de la résistance. C’est sur cette hypothèse que repose cet article qui passe en revue les différents mécanismes impliqués dans l’échappement au blocage par TKI de l’EGFR et revient sur les résultats connus en clinique et sur lignées cellulaires, de combinaisons de traitements visant à empêcher ou différer la progression.

    Les auteurs distinguent trois (voire quatre) situations distinctes :

    1-les repopulations tumorales par des clones minoritaires  porteurs de mutations de résistance d’emblée. Ce phénomène est connu pour la mutation T790M depuis plus de 10 ans. Elle peut être identifiée dans la majorité des cas si la technique utilisée est très sensible et dans la majorité des cas, elle ne présente qu’une fréquence allélique inférieure à 0.1%. L’impact de ces clones résistants sur l’efficacité des TKI de première génération est mal connu. C’est néanmoins cette hypothèse qui expliquerait l’efficacité supérieure de l’osimertinib en première ligne par rapport aux TKI de première ou de deuxième génération. De même, il peut exister des amplifications de MET présentes d’emblée qui expliqueraient que l’ajout d’un antiMET à l’erlotinib, retarde l’apparition d’une résistance sur lignée cellulaire (clone HCC827).

    2- le deuxième mécanisme potentiellement en cause est lié à un état de tolérance potentiellement réversible vis à vis de la molécule, via l’activation de voies de signalisation liées par exemple à l’IGF-1R ou NF-kB, ou encore à un faible niveau d’expression de BIM (qui diminue l’apoptose normalement entrainée par le TKI). Le niveau pré-thérapeutique de l’ARB de BIM constitue un facteur prédictif de la capacité des TKI de l’EGFR à induire l’apoptose et de fait les polymorphismes de BIM peuvent induire une voie de résistance intrinsèque de la cellule tumorale aux TKI de l’EGFR.

    3- Le rôle de l’environnement, de part les signaux envoyés à la cellule tumorale, peut être une explication de la résistance. Les différents ligands (TGF alpha, HGF, etc…) constituent des signaux d’activation qui peuvent prendre le relai de l‘EGF . L’activation des fibroblastes, producteurs de HGF, par les composants de la fumée de cigarette, pourrait être une des explications de la moindre efficacité des TKI chez les fumeurs. Par ailleurs, il est possible que des molécules libérées par les cellules en apoptose sous TKI, permettent aux autres cellules tumorales résiduelles de survivre. Enfin, les vaisseaux de la néo angiogenèse constituent également une cible potentielle. Il est bien connu que l’hypoxie cellulaire rend la cellule plus agressive et potentiellement résistante aux TKI. De plus, une mauvaise perfusion de la tumeur fait parvenir des taux sub-optimaux de TKI sur les cellules tumorales et participe à l’acquisition de résistances. De fait, cibler cette néo-angiogenèses par du bevacizumab par exemple, possède un rationnel et se traduit effectivement par une amélioration de l’efficacité du TKI (erlotinb dans les essais).

    Il s’agit donc d’un article très complet qui s’attache à évoquer l’ensemble des scénarii, au moins à l’échelle cellulaire, et bien souvent expérimentés en clinique, qui expliquent l’échappement thérapeutique sous TKI de l’EGFR et les pistes thérapeutiques qu’on peut imaginer.

  • Associer un inhibiteur d’EGFR et de Janus kinase pour le traitement des patients mutés EGFR et devenus résistant à l’inhibiteur d’EGFR

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Si les mutations T790M représentent le mécanisme en cause plus d’une fois sur deux dans la résistance à l’erlotinib, d’autres mécanismes peuvent être en cause. Certains sont bien connus tels que la mutation de MET ou la transformation en cancer bronchique à petites cellules, d’autres le sont moins. Parmi ces derniers, le rôle de certaines voies de signalisation impliquant les protéines JAK (Janus kinases) et les transducteurs de signaux et activateurs de transcription STAT (signal transducers and activators of transcription) a fait l’objet de plusieurs travaux précliniques. A la suite de ceux ci, il était logique de tenter d’associer à un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR (ici l’erlotinib) du ruxolitinib qui est un inhibiteur sélectif des Janus kinases JAK 1 et JAK 2.

    Méthodes

    L’étude publiée ici est une étude prospective de phase 1/2 monocentrique menée au Memorial Sloan Kettering Cancer Centerde New-York qui a été conduite chez des patients chez lesquels était observée une résistance acquise aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR.

    La première partie de l’étude était une étude de phase I destinée à évaluer la dose maxima tolérée de la combinaison d’erlotinib et de ruxolitinib. La deuxième partie était une étude de phase II dont l’objectif principal était la détermination du  taux de réponse de l’association.

    Dans cette étude les patients inclus devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules avec une mutation activatrice de l’EGFR en progression sous erlotinib et ils devaient avoir été rebiopsiés au moment de la progression.

    Dans la première partie de l’étude, les patients recevaient 150 mg d’erlotinib puis des doses croissantes de ruxolitinib à 10, 15 et 20 mg, deux fois par jour. Trois patients étaient enrôlés par palier de dose jusqu’à ce que la dose maxima tolérée (MTD)  soit atteinte. Pour la deuxième partie de l’étude, 16 patients devaient être traités à la  MTD et l’étude n’était poursuivie que si 2 réponses au moins étaient observées (méthode de Simon à 2 étapes).

    Résultats

    De juin 2014 à septembre 2015, 22 patients ont été  inclus dont 12 ont été traités en phase I et 10, à la MTD en phase II. Au total, 16 patients ont été traités à la MTD.

    Le troisième niveau de doses avec 150 mg d’erlotinib une fois par jour et ruxolitinib à 20 mg deux fois par jour a été considéré comme celui de la MTD. A ce niveau la plupart des toxicités étaient de grade 1 et 2 (anémie, diarrhée et élévation des enzymes hépatiques).

    Un seul patient a eu une réponse objective (réponse partielle), ce qui correspondait donc à un taux de réponse de 5% et la survie sans progression  médiane était de 2,2 mois.

    Des données exploratoires ont suggéré la poursuite des investigations dans certaines populations de malades définies par leur expression de l’EGFR exosomal. Cette association, bien qu’apparemment inefficace, n’est donc pas abandonnée.

     

  • Association du crizotinib et de l’erlotinib : une étude de phase I

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Parce que les altérations de MET constituent l’un des mécanismes de résistance aux inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR, cette étude de phase I multicentrique, à promotion industrielle  nord américaine pose le problème de l’association d’un anti MET, ici le crizotinib qui est à la fois un inhibiteur d’ALK et de MET, à l’erlotinib. Cette étude, dont l’objectif principal est la détermination de la toxicité dose limitante, est réalisée dans la perspective d’un essai randomisé de phase II ultérieur.

    Les patients inclus devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules métastatique ou localement avancé, progressif après une ou deux lignes de chimiothérapie, et un PS de 0 à 2. Sans doute parce que cet essai  a été conçu avant 2010 la présence de mutations activatrices de l’EGFR n’était pas exigée, puisque l’administration d’erlotinib en deuxième ou troisième ligne sans précision du statut EGFR était un standard à cette époque.

    Le premier niveau de doses associait erlotinib  100 mg 1 fois par jour et crizotinib 200 mg 2 fois par jour avec 9 prélèvements pour étude pharmacodynamique en 12 heures.    

    En 2010 et 2011, 27 patients ont été inclus et 26 ont reçu au moins une dose des 2 médicaments. Leur âge médian était de 60 ans, il y avait 70% de femmes, 52% de non-fumeurs, 78% d’adénocarcinomes. 

    Une toxicité dose limitante était définie par une toxicité hématologique liée au traitement de grade ≥ 4, une neutropénie fébrile de grade ≥ 3 liée au traitement, une toxicité liée au traitement  non hématologique de grade ≥ 3, une pneumopathie interstitielle diffuse et l’impossibilité de recevoir au moins 80% des doses prévues lors du premier cycle du fait d’un possible effet adverse lié au traitement.

    Trois toxicités limitantes ayant été observées, la dose maxima tolérée a ensuite été recherchée chez 20 autres patients avec les mêmes doses d’erlotinib et cette fois 150 mg X2 de crizotinib et des toxicités dose limitantes ont été encore observées chez 2 patients de sorte que le recrutement a été stoppé. Avec ce schéma d’administration les concentrations plasmatiques de crizotinib n’étaient pas influencées par l’administration d’erlotinib.

    Deux réponses partielles ont été obtenues chez 2 patients dont la tumeur présentait une mutation activatrice de l’EGFR. L’étude de phase II qui était prévue n’a pas été initiée.

      

  • AURA 3 : une étude de phase 3 comparant l’osimertinib (AZD 9291) à chimiothérapie chez les patients présentant une mutation T790 M

    3
    Revue: New England Journal of Medicine

    Nous avons commenté sur ce site plusieurs études qui montraient l’importante activité de l’osimertinib (AZD 9291) chez les patients mutés EGFR qui présentent une mutation de résistance T790 M,  notamment en mars 2015 une étude de phase I qui montrait que l’osimertinib était actif chez presque tous ces patients (cliquer ici) et en novembre 2016 l’étude de phase II AURA 2 qui confirmait l’importante efficacité et la très bonne tolérance de ce traitement (cliquer ici).

    Méthodes

    Voici maintenant publiés ici les résultats de l’étude AURA 3, une grande étude randomisée de phase III et multicentrique (126 centres), qui s’adresse à des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade avancé ou métastatique en progression après une ligne d’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR.

    Ils devaient avoir une mutation EGFR et une mutation de résistance T790M dont la confirmation était centralisée. La présence de métastases cérébrales asymptomatiques et stables était autorisée. 

    La randomisation était faite sur un mode 2/1 entre :

    • osimertinib à 80 mg une fois par jour,
    • ou une chimiothérapie par cisplatine à 75 mg/m2 ou carboplatine AUC 5 et pemetrexed à  500 mg/m2.

    Un amendement pris en cours d’étude a autorisé la réalisation d’un cross over lors de la progression chez les patients traités par chimiothérapie.

    L’objectif principal  était la survie sans progression  déterminée par les investigateurs (confirmée par une relecture centralisée).

    Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse, la durée de réponse, le taux de contrôle de la maladie, la survie, la toxicité et le rapport des symptômes par les patients.

    Résultats.

     Sur 1036 patients screenés, 419 ont été randomisés, 279 dans le groupe osimertinib et 140 dans le groupe sel de platine et pemetrexed .

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique.  Quatre vingt deux patients du groupe chimiothérapie ont bénéficié d’un cross over et ont reçu de l’osimertinib à la progression.

    Les principaux résultats concernant l’efficacité sont résumés sur le tableau ci-dessous :

     

    Osimertinib

    Chimiothérapie

    HR (95% CI)

    p

    PFS médiane par l’investigateur (mois) :

    10,1

    4,4

    0,30 (0,23-0,41)

    <0,001

    PFS médiane par relecture centralisée (mois) :

    11

    4,2

    0,28 (0,20-0,38)

    <0,001

    Taux de PFS à 6 mois (%) :

    69

    37

     

     

    Taux de PFS à 12 mois (%) :

    44

    10

     

     

    Taux de réponse (%)

    71

    31

    5,39 (3,47-8,48)

    <0,001

    Stabilité (%)

    23

    43

     

     

    Progression (%)

    6

    19

     

     

    Durée médiane de réponse (mois)

    9,7

    4,1

     

     

    Parmi les  144 patients qui présentaient des métastases du SNC, la durée médiane de survie sans progression  était doublée dans le bras osimertinib (8.5 vs. 4.2 mois).

    Les données de survie ne sont pas encore matures.  

    La proportion de patients avec des effets secondaires de grade 3 ou plus était inférieure chez les patients du bras osimertinib (23%) à celle des patients du bras pemetrexed (47%). Des signes de pneumopathie interstitielle diffuse ont été rapportés chez 10 patients du bras osimertinib (9 de grade 1 et 2 et 1 décès) et une dans le bras chimiothérapie.

    Les données de survie ne sont pas encore matures.

    Cette importante étude de phase III confirme les données précédentes : une nouvelle biopsie lors de la progression sous inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR est devenu un standard,  tout comme le traitement par osimertinib chez les malades chez lesquels une mutation T790M est objectivée. Ne pas bénéficier de cette stratégie serait une importante perte de chance pour nos malades. 

    Étiquette:
  • D’autres anomalies moléculaires peuvent être fréquemment retrouvées chez les patients ROS positifs

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Depuis 2012, tous les malades atteints de cancers bronchiques non à petites cellules avancés ou métastatiques pris en charge dans 13 centres d’excellence allemands peuvent bénéficier d’un screening moléculaire comportant depuis 3 ans une immunohistochimie ROS1 qui, si elle est positive, est complétée par FISH.

    Au total 523 patients atteints d’adénocarcinome ont bénéficié de cette recherche ciblée de ROS soit de façon systématique, soit à la demande des cliniciens.

    Celle-ci a été positive en immunohistochimie chez 25 patients, ce qui représente 4,8% des patients, tous examinés en FISH. Parmi ceux-ci, 13 cas étaient positifs en FISH et 12 négatifs, en appliquant une valeur seuil de 15%. Ce chiffre ne semble pas artificiellement « gonflé » par une recherche ciblée chez les longs survivants car, lorsque cette recherche est devenue systématique , les pourcentages d’immunohistochimie et de FISH positives  étaient respectivement de 4,1 et 2,5%.

    Parmi les 25 cas positifs en immunohistochimie, 9 ont au moins une autre mutation :

    • 6 présentaient une mutation de l’EGFR dont un avait aussi une mutation PIK3CA,
    • deux avaient une mutation KRAS,
    • et un une mutation BRAF V600E.

    Tous ces patients avaient des FISH pour ROS1 positifs mais seulement 5 d’entre eux lorsqu’une valeur seuil de 15% était appliquée.

    Dans le groupe des doubles mutations EGFR et ROS, 5 patients ont reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR (afatinib ou erlotinib) et y ont répondu avec un bénéfice clinique validé par un suivi prolongé.

    La durée médiane de survie des 25 patients ROS1 en immunohistochimie était de 104 mois supérieure à celle des patients mutés EGFR (49,2 mois) et significativement supérieure à celle des patients négatifs pour EGFR et ALK (24,4 mois). De plus, la survie des 13 patients traités par une chimiothérapie comportant du pemetrexed (quelques soit la ligne) était significativement supérieure à celle des autres patients.

    Enfin 9 patients ont reçu du crizotinib en général en deuxième ou troisième ligne : 6 de ces patients ont répondu le plus souvent de façon prolongée.

    Cette étude apporte des données intéressantes sur la fréquence des doubles mutations chez les RO1 positifs. Il est possible que ces doubles mutations qui ont d’ailleurs déjà été signalées (cliquer ici)  aient été jusqu’ici sous-estimées par la plupart des équipes qui ne pratiquent la recherche d’anomalies de  ROS1 que chez les patients dont les recherches usuelles, ALK, EGFR et KRAS sont négatives (cliquer ici) . Retenons aussi la sensibilité importante de ces cancers au pemetrexed qui est maintenant classique (cliquer ici) . Si ces résultats sont confirmés ils devraient faire revoir l’habitude de ne tester que les patients dont la recherche des mutations les plus fréquentes, ALK, EGFR et KRAS sont négatives

     

  • Onartuzumab et Erlotinib : une étude de phase III

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    MET et EGFR sont souvent coexprimés et MET peut être l’un des mécanismes de résistance à l’erlotinib. L’onartuzumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-Met dont l’activité avait été démontrée dans une étude de phase II randomisée commentée sur ce site en 2013 (cliquer ici). Cette étude, s’adressait à des patients qui avaient reçu une ou deux lignes de chimiothérapie pour un cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé. Ils recevaient de l’erlotinib à la dose usuelle de 150 mg/jour,  en association avec l’administration par voie intra-veineuse soit de l’onartuzumab à 15 mg/kg, soit d’un placebo. La PFS ne différait pas dans les 2 groupes (2,6 mois dans le groupe contrôle et 2,2 mois dans le groupe expérimental. En revanche, dans le groupe des patients MET positifs, la différence à la faveur du bras expérimental était significative : la médiane passait de 1,5 à 2,9 mois; HR : 0,53; p = 0,04. C’était l’inverse dans le groupe MET négatif. De même, alors que la survie ne différait pas significativement entre les deux bras pour l’ensemble des malades, chez les MET positifs, elle était quasiment triplée dans le groupe expérimental. La médiane passait de 3,8 à 12,6 mois ; HR : 0.37; p=0,002. Cette différence se retrouvait chez ces patients MET positifs dans toutes les situations.

    L’étude de phase III  que nous commentons ici s’inscrit donc dans la suite logique de cette étude de phase II positive avec comme objectif principal la survie globale. Elle s’adresse à des patients dont le cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB ou IV exprime MET avec un score de ++ ou +++.

    Résultats

    Au total 499 patients ont été randomisés en 2 bras pour recevoir de l’erlotinib à 150 mg/jour, en association avec l’administration soit d’onartuzumab à 15 mg/kg IV toutes les 3 semaines, soit d’un placebo.  

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique. Il y avait 11% de patients présentant une mutation de l’EGFR dans les 2 bras.    

    Après une analyse intermédiaire qui avait été planifiée à 2/3 des événements attendus, le nombre de décès était plus élevé dans le bras onartuzumab que dans le bras placebo et la médiane de survie était de 6,8 mois dans le bras expérimental vs 9,1 mois dans le bras contrôle. La survie sans progression  médiane était similaire dans les deux bras (2,7 vs 2,6 mois) de même que les taux de réponse.

    Dans une analyse exploratoire, MET a été examiné par FISH et il n’y avait aucune différence de survie globale, de survie sans progression  ou de réponse. De plus, les patients qui présentaient une mutation de l’EGFR,  et avaient reçu de l’ onartuzumab avaient une tendance à avoir également une survie plus courte.  Enfin, davantage d’effets adverses ont été observés chez les patients qui ont reçu de l’ onartuzumab.

    Cette étude n’est donc pas parvenu à reproduire les résultats de l’étude de phase II. Pour tenter d’expliquer ceci, on peut noter  que, si cette étude de phase II avait des effectifs qui étaient importants avec 137 malades, le nombre des patients MET positifs était  finalement assez faible puisqu’il n’y avait que 66 malades. 

  • La maintenance par erlotinib chez les non mutés : une nouvelle étude.

    2.01
    Revue: Lung Cancer

    L’essai SATURN conduit entre 2005 et 2008 a randomisé 889 patients traités par une chimiothérapie à base de platine, répondeurs ou stabilisés sous ce traitement et non sélectionnés sur leur statut mutationnel, en 2 bras comprenant soit une maintenance par erlotinib soit un placebo. La survie sans progression  des patients du bras expérimental était significativement allongée par la maintenance sous erlotinib en passant de 11,1 à 12,3 semaines (HR = 0,71, 95% CI 0,62-0,82; p<0,0001) (cliquer ici).

    Mais ce bénéfice est-il maintenu lorsqu’on compare des patients traités par erlotinib en maintenance à des patients qui reçoivent l’erlotinib au moment de la progression ? C’est la question à laquelle répond cet essai de phase III  randomisé à promotion industriel IUNO.

    Méthodes

    Cette étude s’adresse à des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules dont le statut mutationnel était négatif ou inconnu après qu’ils aient reçu 4 cycles de chimiothérapie comportant du platine et qu’ils aient soit répondu, soit été stabilisés sous ce traitement. Ces patients  étaient randomisés pour recevoir soit de l’erlotinib, soit un placebo, et les patients qui recevaient du placebo recevant secondairement de l’erlotinib au moment de la progression.

    L’objectif principal était la survie globale. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, la réponse et la tolérance.

    Résultats

    De 2011 à 2014, 1629 patients ont été screenés et 643 ont été randomisés, 322 dans le bras erlotinib et 321 dans le bras placebo.

    Après relecture centralisée, seulement 18 patients (5,6%) du groupe maintenance et 23 du groupe erlotinib tardif (7,2%) avaient un statut EGFR indéterminé.

    Avec des événements observés chez environ 75% des patients, la survie médiane a été de 9,7 mois chez les patients du groupe maintenance et 9,5 mois chez ceux du groupe deuxième ligne. Le taux de survie à un an était exactement le même dans les 2 bras.

    Aucune différence de survie sans progression ou de réponse n’a été observée.

    Il y avait une fréquence plus élevée d’effets secondaires attendus avec l’erlotinib dans le groupe maintenance.

    Les résultats de l’étude SATURN n’avaient montré qu’un faible bénéfice de la maintenance par erlotinib comparativement à un placebo de sorte que cette maintenance n’est jamais devenue un standard accepté de tous.   Les résultats de l’essai IUNO  mettent fin de façon définitive  à toute discussion : la maintenance par erlotinib chez les patients qui ne présentent pas de mutation activatrice de l’EGFR n’a plus aucune justification.

     

    Étiquette:
  • Lorsqu’on réduit les doses d’erlotinib, l’activité reste-t-elle la même ?

    1.02
    Revue: Cancer

    Un certain nombre de médicaments, dont l’erlotinib fait partie, ont été développés jusqu'à approcher la dose maximale tolérée (MTD). Est-ce que ceci est justifié pour les thérapeutiques ciblées ? Les auteurs posent cette question pour l’erlotinib pour le quel la dose de 150 mg/j permet d’obtenir des taux plasmatiques qui, disent-ils, sont 10 à 100 fois supérieurs aux concentrations nécessaires pour inhiber la prolifération des cellules EGFR mutées sur lignées cellulaires.

    Mais l’activité est-elle la même chez les patients qui reçoivent des doses réduites ? Pour répondre à cette question, les auteurs ont extrait de la base de données du Dana-Farber Cancer Institute les données cliniques des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules avec délétion de l’exon 19 de l’EGFR ou mutation L858R, sans mutations de résistance,  traités de 2002 à 2014 par erlotinib dans le but de comparer l’évolution selon les doses d’erlotinib reçues.

    Doses d’erlotinib initiales :

    La survie sans progression  des 31 patients (16%) traités dès le début à doses réduites (≤ 100 mg/j) a été comparée à celle de 167 (84%) traités initialement à 150 mg :  

    • La survie sans progression  médiane des patients traités à dose normale était de 11,4 mois.
    • Elle était à 9,6 mois chez les patients traités à dose réduite. Cette différence n’était pas significative.

    Réduction de doses pendant les 4 premiers mois :

    • Les patients  qui ont commencé à doses normales mais dont la posologie  a été réduite durant les quatre premiers mois ont une médiane de survie sans progression  à 6,9 mois.
    • Ceux qui sont restés à doses élevées pendant les quatre premiers mois ont une survie sans progression  médiane à 9,8 mois.
    • Ceux qui ont commencé leur traitement à doses réduites et sont restés à dose réduite pendant le traitement ont une survie sans progression   médiane à 8,9 mois.

    Il n’y avait pas de différence significative entre ces trois catégories de patients.

    Réduction de doses et métastases cérébrales

    • Parmi les 108 patients qui avaient des doses réduites au moment de la progression, 17,5 % ont progressé au niveau du cerveau.
    • Parmi les 76 patients qui avaient des doses élevées moment de la progression, 7,8 % ont progressé au niveau du cerveau.

    Cette différence n’atteignait pas la significativité (p=0,08).

    Survie

    • parmi les 31 patients qui ont commencé leur traitement à dose réduite, 28 (90%). sont décédés
    • parmi les 167 patients qui ont commencé leur traitement à dose normale, 129 (77%). sont décédés

    En analyse univariée, la durée médiane de survie était significativement allongée chez les patients qui ont commencé leur traitement à dose élevée (29,4 versus 19,4 mois) (p=0,006). Toutefois en analyse multivariée ajustée sur l’âge, le sexe, la présence de métastases cérébrales, le PS et l’année de début traitement, cet effet n’était plus significatif.

    Cette étude rétrospective montre que quand une réduction de doses est nécessaire, les taux réponse, la survie sans progression  et la survie globale restent élevées et même significativement non différentes de celles des patients qui ont reçu des doses élevées. Il faut néanmoins noter qu’il existe des différences mais que celles-ci n’atteignent peut-être pas la significativité par manque de puissance.

    Ces résultats sont assez proches de ceux qui sont décrits avec l’afatinib et que nous avions commenté il y a quelques jours (cliquer ici).  Les auteurs tirent argument de ces résultats pour dire qu'il faudrait envisager de développer ces traitements ciblés à  doses  inférieures à la MTD.

    C’est une hypothèse mais reconnaissons que cette étude rétrospective n’apporte aucun argument décisif en faveur de celle-ci notamment parce qu’elle est rétrospective et parce qu ‘elle porte sur des effectifs réduits et  surtout parce qu’on ignore les raisons qui ont conduit à entreprendre un traitement à doses réduites ou même à réduire les doses pendant le traitement.

     

     

     

     

     

     

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