Vous êtes ici

Effets secondaires des médicaments

  • Les pneumopathies liées à l’immunothérapie influencent-elles la survie des malades ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Très tôt dans le développement des inhibiteurs de point de contrôle (IO), la survenue de pneumopathies interstitielles a constitué l’effet secondaire d’intérêt particulier, de par sa potentielle gravité et la complexité de sa gestion. L’utilisation des anti PD1, anti CTLA4 ou anti PDL1 à plus large échelle a permis de relativiser quelque peu la fréquence de cette complication et d’apprendre à la gérer au mieux. Néanmoins, elle reste grave et son impact sur la survie peut s’avérer majeur. La réinstauration de l’IO après résolution est recommandée, mais rarement faite en pratique courante de peur d’une récidive, ce d’autant qu’il a été évoqué que la survenue d’une toxicité liée à l’immunité pouvait être prédictive d’une meilleure efficacité des IO, les patients ne progressant pas durant plusieurs mois malgré l’arrêt du traitement. On voit donc que ces pneumopathies interstitielles survenant sous IO sont finalement mal connues et entourées d’idées plus ou moins documentées. 

    La publication rapportée ici concerne l’analyse rétrospective des pneumopathies interstitielles survenues entre 2007 et 2017 chez des patients du Johns Hopkins Hospital, traités par IO soit en pratique courante, soit dans le cadre d’essais cliniques. Le diagnostic de pneumopathie était établi par un premier oncologue puis validé par un radiologue et un second oncologue. Tous les patients diagnostiqués arrêtaient l’IO et recevaient une corticothérapie à forte dose. La diminution de l’infiltrat et le sevrage possible en oxygène définissaient l’amélioration. A l’inverse, l’oxygèno-dépendance persistante et l’augmentation des lésions radiologiques après 72h correspondaient à « l’aggravation ». Enfin, la persistance d’une oxygeno-dependance, l’impossibilité d’arrêter les corticoïdes et la persistance d’images radiologiques définissaient la pneumopathie chronique. 

    Les auteurs ont analysé les facteurs influençant la survenue d’une pneumopathie et son impact sur la survie à partir de 204 patients traités dans leur institution. On retrouve 18% de pneumopathie (n=38) de survenue médiane à 6.3 mois. Il n’est pas noté de différence significative démographique entre les patients vivants et les patients décédés. En revanche, on note une utilisation plus fréquente du pembrolizumab ou autre IO « hors-nivolumab » chez les patients survivants. Les patients décédés ont reçu plus souvent des combinaisons d’IO. Parmi les 38 patients qui ont développé une pneumopathie, 21% (n=8) en ont guéri totalement, 15% (n=6) ont développé une forme chronique, et 65% (n=25) sont décédés dans la période de suivi (follow up médian de 8.2 mois). Le risque de décès est 2.7 fois plus important chez les patients ayant une pneumopathie que chez les patients n’en ayant pas développé. Le risque de développer une pneumopathie augmente avec le temps au cours de la première année, puis décroit au-delà. Seul le type histologique ressort comme facteur de risque de développer une pneumopathie, les épidermoïdes semblant plus à risque (HR: 2.63; 95% CI: 1.34–5.19) mais le risque de décès avec pneumopathies est plus important dans les adénocarcinomes.

    Cette étude a bien sur des limites liées notamment à son caractère rétrospectif et mono-centrique, mais elle apporte un éclairage nouveau sur les pneumopathies. Il semble en effet que cet effet secondaire ne soit pas, comme cela a pu être évoqué, corrélé avec un meilleur devenir des patients sous IO. On note au contraire un risque de décès plus important. Les auteurs évoquent plusieurs hypothèses pour expliquer cette excès de mortalité, telles que l’hypoxie importante qui génèrerait d’autres défaillances d’organes, l’utilisation particulièrement importante en posologie et durée des corticoïdes qui contrecarreraient l’efficacité des IO….etc….On pourra regretter sur cette série l’absence d’information sur d’éventuelles lésions parenchymateuses préexistantes chez les patients (non renseignées dans les dossiers). Par ailleurs, le diagnostic relativement tardif de ces pneumopathies dans ce centre est peut être lié à un manque de familiarité des oncologues cliniciens avec les atteintes respiratoires moins sévères. Il reste probablement une place pour une meilleure caractérisation de ces pneumopathies grâce à la prise en charge du cancer bronchique non à petites cellules  par les pneumologues (avec une documentation plus précise des antécédents de tabagisme, des données d’EFR à la base line, de descriptions d’anomalies scannographiques pré existantes…etc). 

     

  • Dans le bras Placebo, l’incidence des événements secondaires est élevée, même pour les grades 3 et 4.

    2.01
    Revue: Journal of the American Medical Association

    Le but de cette étude est de rapporter la fréquence des événements secondaires rapportés au traitement dans les bras placebo dans de grands essais cliniques récents explorant en adjuvantles thérapies ciblées ou l’immunothérapie.

    A partir de 731 publications, 26 ont été sélectionnées et 10 finalement retenues et incluses dans cette méta-analyse. Elles concernaient 10 essais randomisés de phase III portant sur de très grands nombres de patients et conduits dans 4 types de tumeurs : le mélanome (n=4), le cancer bronchique non à petites cellules  (n=1[1]), les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) (n=1) et le cancer du rein (n=4). Il y avait 64% d’hommes, presque tous les patients avaient un PS à 0 (76,9%) ou 1 (22,3%). Ces études comprenaient au total 11 143 patients dont 6270 (56,3%) âgés en moyenne de 55,6 ans dans les groupes traitement et 4873 (43,7%) âgés en moyenne de 55,9 ans dans les groupes placebo. 

    L’incidence moyenne des événements secondaires de tous grades rapportés au traitement dans le groupe placebo était de 85,1%. 

    L’incidence moyenne des événements secondaires de grade 3 et 4dans les bras placebo était de 19% quand il s’agissait d’un placebo oral et 17% quand il s’agissait d’un placebo injectable. Cette incidence comme on le voit sur le tableau ci-dessous était de 18% dans les mélanomes et 19% dans les cancers du rein avec une hétérogénéité élevée.   Les plus fréquents étaient l’HTA, la fatigue et la diarrhée. 

     

    N d’essais

    N de malades

    Fréquence (95%CI)

    Mélanome

    4

    1655

    0,18 (0,14-0,23)

    Cancer bronchique non à petites cellules 

    1

    757

    0,15 (0,13-0,18)

    GIST 

    1

    345

    0,18 (0,15 -0,23)

    Cancer du rein 

    4

    2116

    0,19 (0,14-0,25)

    La fréquence de ces événements était corrélée avec le traitement (placebo ou traitement expérimental) .

    A noter enfin que ces événements secondaires ont conduits à l’arrêt du placebo dans 3,9% des cas.  

    Il est bien connu que la prise d’un médicament qui ne contient aucun principe actif peut améliorer les symptômes dans un pourcentage de cas qui atteint 20 à 30%. Il est connu aussi que la prise d’un médicament qui n’a aucun principe actif peut entraîner des symptômes qui sont alors considérés comme des événements secondaires rapportés au traitement. La plupart de ces évènements apparaissent alors qu’ils sont décrits dans la feuille d’information. Par exemple, si la céphalée est décrite comme un événement secondaire du traitement expérimental, sa survenue dans le bras placebo sera le plus souvent rapportée au traitement. 

    Cette étude a été menée à partir de 10 grands essais de phase III dans différents cancers et chez des malades a priori peu symptomatiques, puisqu’il s’agit de traitements adjuvants. Elle montre bien la fréquence élevée de ces événements dont près de 20% sont de grade 3 ou 4 et dont 5% dans certaines études conduisent à l’arrêt du traitement. 

    Cette étude, qui intéressera tous les acteurs de la recherche clinique, permet de souligner combien il est difficile d’attribuer avec certitude un événement secondaire à un traitement expérimental.  

     

    [1]il s’agit de l’étude Mage A3

  • Toxicité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires : une mise au point française

    1.02
    Revue: Revue des Maladies Respiratoires

    Tous ceux qui exercent l’oncologie thoracique, même s’ils se pensent familiers avec la toxicité de l’immunothérapie, devraient lire et conserver cette excellente revue de la littérature sur les toxicités de l’immunothérapie écrite en français par Myriam Delaunay et l’équipe de Toulouse que dirige Julien Mazières. 

    Le lecteur y trouvera une liste très complète des toxicités des anti-CTLA4 , anti PD-L1  et anti PD-1. La connaissance précise de ces effets est essentielle pour permettre aux prescripteurs d’immunothérapie de diagnostiquer rapidement ces événements secondaires rapportés au traitement très différents de ceux rapportés à la chimiothérapie ou aux thérapeutiques ciblées. La gestion de ces effets ne passe pas toujours par l’arrêt de l’immunothérapie et même si celle-ci a été interrompue, la reprise du traitement est parfois possible. Cette gestion repose sur des règles précises qu’explique parfaitement cet article. 

  • Immunothérapie et crizotinib : attention à la toxicité hépatique.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le traitement des patients ayant un réarrangement de ALK fait appel en premier lieu aux inhibiteurs de la tyrosine kinase mais les molécules inhibant les points de contrôles de l’immunité peuvent être prescrits chez ces patients dans le cas où le résultat des tests immuno-histochimiques concernant PDL1 est rendu plus rapidement que celui de ALK.  Certains praticiens débutent alors une immunothérapie sans connaître le statut ALK.  Néanmoins, la meilleure séquence thérapeutique reste à établir, à la fois en terme d’efficacité mais également en ce qui concerne les toxicités. 

    Les auteurs de l'article publié ici ont repris les patients diagnostiqués au MAS général Hospital entre 2008 et 2018, avec des réarrangements ALK, ROS ou une mutation de Met exon 14. Le critère commun était la mise en route d’un traitement par crizotinib et l’évaluation de la toxicité hépatique était l’objectif principal. 

    Au total 453 patients ALK + (n= 345), ROS1+ (n = 83), ou MET+(n= 25) ont été inclus. Onze patients ont reçu une immunothérapie (IO) avant le crizotinib, et  442 n’ont reçu que du crizotinib.  Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes sur les bilans hépatiques de base ou sur la présence de métastases hépatiques. On note que 5 des 11 patients ayant reçu une IO avant le crizotinib, ont développé une toxicité hépatique de grade 3-4 (45%  (CI95%): 14.9– 72.2]), dont  (27.3%) de grade 4. En comparaison, chez les patients qui n’avaient pas reçu d’IO on ne retrouve que 34 des 442 patients qui ont présenté une toxicité hépatique (8.1% [95% CI: 5.4–10.5) p < 0.0001. Aucun patient n’est décédé de cette toxicité.  Parmi les 5 patients IO+crizotinib qui ont présenté cette toxicité hépatique, 4 ont du arrêter le crizotinib. Aucune biopsie n’a été nécessaire. Aucun traitement par corticoïdes n’a été nécessaire. Tous ont récupéré à l’arrêt du traitement.

    Il apparaît donc que le traitement séquentiel IO puis crizotinib augment de façon importante la toxicité hépatique du crizotinib (alors que les chiffres de toxicité du groupes crizotinib seul sont dans la fourchette habituelle rapportée dans les essais). Bien entendu il ne s’agit que d’une étude rétrospective et les explications de cette constatation ne sont pas connues, mais les auteurs recommandent donc, chez ces patients, un monitoring serré de la biologie hépatique

  • Événements secondaires rhumatologiques rapportés à l’immunothérapie : une étude rétrospective

    1.02
    Revue: European Journal of Cancer

     L’utilisation des inhibiteurs de checkpoint immunitaires a été l’occasion de mettre en évidence une multitude d’effets secondaires qu’il a fallu apprendre à gérer. Parmi ceux-ci, les atteintes rhumatologiques ont posé le problème, d’une part de par la fréquence des pathologies préexistantes, et d’autre part du fait du caractère volontiers persistant du handicap même après l’arrêt de l’immunothérapie (IO), impactant sur la qualité de vie. Ces atteintes articulaires sont néanmoins considérées comme légères à modérées dans la plupart des essais cliniques, et sont rapportées dans environ 10 à 20% des cas. La publication de Mitchell et al. reprend de façon rétrospective 26 cas, soit de patients ayant des antécédents de pathologie rhumatismales (n=12) soit de patients ayant déclaré des atteintes rhumatologiques de novo(n=24) sous IO. Parmi les patients, la grande majorité était traitée pour un mélanome métastatique (n=26), et 6 pour un cancer bronchique non à petites cellules métastatique.

    Parmi les patients déclarant une atteinte de novo, la plus fréquente était l’arthrite inflammatoire (n=18) survenant en médiane à 18.5 semaines et gardant des sérologies négatives, suivie de la myosite (n=3) dont un cas avec symptômes bulbaires et un cas de myocardite. Dix des 12 patients ayant une pathologie préexistante ont présenté une poussée sous IO (4 avec arthrite aigue, 6 avec polyarthrite rhumatoïde) survenant plus précocement que les atteintes de novo, à respectivement 6.1 semaines et  17.9 semaines en médiane.

    L’ensemble des patients a été amélioré par les traitements adaptés mais de façon incomplète. La dose habituelle d’équivalent prednisone administrée était comprise entre 5 et 17.5 mg (max 110 mg/j) pour une durée médiane de 10 mois. La majorité des patients ont répondu au traitement par IO (réponse chez 81.1 % des patients ayant un mélanome, 40% chez les autres).

    Cette série confirme ce qui avait été rapporté, la plupart des patients ayant une atteinte rhumatismale présentent une flambée sous IO mais l’ajout d’un traitement immuno-régulateur permet d’améliorer les symptômes, certes incomplètement, mais la plupart du temps. Le traitement doit volontiers être prolongé. Ces effets secondaires semblent toutefois associés à une réponse carcinologique particulièrement intéressante à l’immunothérapie notamment dans le mélanome. L’impact des immunosuppresseurs sur la durée de réponse reste à définir. On voit donc que des patients ayant des antécédents d’atteintes rhumatismales ne sont pas forcément totalement contre- indiqués pour un traitement par IO. Ils devront être informés du risque de poussée et du fait que des symptômes pourront perdurer même en renforçant le traitement immunosuppresseur, ce qui peut impacter significativement sur la qualité de vie.

     

     

     

  • Pneumopathie sous immunothérapie : une étude rétrospective

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les principales données dont on dispose concernant les pneumopathies en relation avec l’immunothérapie émanent d’études cliniques et nous avons commenté déjà plusieurs articles sur ce sujet, qu’il s’agisse de cas cliniques (cliquer ici), de revues de cas  (cliquer ici) ou de revues générales sur les événements secondaires immunologiques rapportés à l’immunothérapie (cliquer ici).

    Les auteurs de cet article ont voulu définir les caractéristiques et les modalités évolutives de ces pneumopathies dans une population comportant des patients traités en dehors des essais cliniques. Ils ont donc réalisé une étude rétrospective qui a porté sur des patients traités par une immunothérapie anti PD-1 ou PD-L1 au John Hopkins Hospital de 2007 à 2017.  

    Le diagnostic de pneumopathie liée à l’immunothérapie a été porté par l’oncologue du malade et confirmé par un comité multidisciplinaire auquel participaient un pneumologue, un radiologue et un deuxième oncologue. On nous indique qu’ont été exclus de cette étude les patients qui avaient un cancer bronchique à petites cellules, une infection confirmée (fièvre, hyperleucocytose, culture du lavage ou de l’expectoration), une progression, une insuffisance cardiaque ou toute autre étiologie alternative. 

    Sur 205 patients inclus dans cette étude, 39 (19%) ont eu une pneumopathie en relation avec l’immunothérapie. Aucun facteur clinique (âge, sexe, origine ethnique, tabagisme, type histologique, stade, notion de chimiothérapie ou de chirurgie antérieures) n’était prédictif de pneumopathie. 

    Les auteurs ont constaté que davantage de cas survenaient durant les mois d’hiver et les femmes seraient plus exposées à ces pneumopathies (1,34) mais de façon non significative. 

    Les patients atteints de cancer épidermoïde ont eu significativement plus de pneumopathies que ceux qui présentaient un adénocarcinome.

    En ce qui concerne l’immunothérapie et les traitements qui lui étaient associés :

    -      160 malades ont reçu du nivolumab, 36 ont eu une pneumopathie 

    -      23 ont reçu du pembrolizumab, 2 ont eu une pneumopathie

    -      Et 11 ont reçu du durvalumab, et 1 a eu une pneumopathie.

    Ces différences n’atteignaient pas la significativité. 

    Les traitements associés étaient peu nombreux : 8/19 malades qui recevaient en même temps un anti CTLA4 ont développé une pneumopathie mais ces différences n’atteignaient pas non plus la significativité.  

    La plupart des images de pneumopathies présentaient au scanner plusieurs anomalies associées : verre dépoli, condensation, épaississement des septa, bronchectasies de traction.

    Ces pneumopathies étaient de gravité [1]et d’évolution très variables: 

    • 14 (35,8%) cas de grade 2 
    • 17 (43,5%) cas de grade 3 
    • 2 (5,1%) cas de grade 4 
    • Et 5 (12,8%) cas de grade 5.

    Tous les patients ont reçu une corticothérapie d’au moins 1 mg/kg de prednisone   Dans 22 cas (56,3%) la situation s’est améliorée, dans 5 cas (12,8%) elle est restée stable et dans 9 cas (12,8%) elle s’est aggravée malgré cette corticothérapie. La plupart (10/14) des patients dont la pneumopathie restait inchangée ou s’aggravait avaient débuté leur pneumopathie dans les 200 premiers jours et 3 recevaient une association d’immunothérapie.

    On retiendra de cette étude rétrospective que les pneumopathies sont plus fréquentes qu’on pouvait le penser et  qu’elles surviennent  significativement  plus souvent chez les malades atteints de cancer épidermoïde. Elles seraient aussi plus fréquentes chez les femmes et pendant les mois d’hiver.  Enfin les formes les plus précoces seraient les moins sensibles au traitement. Quant aux traitements associés, il est probable que les doubles immunothérapies augmentent la fréquence de ces pneumopathies mais on ne peut rien dire concernant les associations d’immunothérapie et de chimiothérapie car elles ne concernent dans cette étude que 6 malades. 

     

     

     

    [1]Grades de pnemopathie (CTCAE) :

    Grades

    1

    2

    3

    4

    5

    Asymptomatique

    Diagnostic clinique

    Pas d’exploration ou de traitement 

    Symptomatique

    Intervention médicale indiquée 

    Limitation des activités quotidiennes 

    Symptômes sévères

    Limitation des activités quotidiennes Oxygénothérapie

    Symptômes sévères mettant la vie en danger.

    Indication urgente à l’intubation ou la trachéotomie

     

    Décès 

     

  • Toxicité cardiaque de l’immunothérapie : une importante étude rétrospective

    2.01
    Revue: Lancet oncology

    Les complications cardio-vasculaires des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, commencent à être bien décrites. La plupart du temps, il ne s’agit néanmoins que de case report ou de petites séries.

    Les atteintes cardiaques les plus fréquemment rapportées sont les myocardites.

    La publication de Salem et al publiée ce mois-ci dans le Lancet Oncology, concerne un travail considérable, basé sur des données issues de data base de pharmaco-vigilance de l’OMS (VigiBase) recensant tous les effets secondaires liés aux traitements et  notamment les immunothérapies (IO). Dans cette analyse rétrospective de Novembre 1067 à Janvier 2018, les auteurs ont ainsi pu évaluer le lien entre IO et toxicité cardiovasculaire, en déterminant un odds ratiorapporté, et en estimant « l’information component » (IC) qui permet d’estimer le signal de causalité en comparant les taux de complications constatées par rapport aux taux attendus. Une valeur d’IC 025 supérieure à zéro est considérée comme significative.

    L’étude porte sur 31321 effets secondaires rapportés sous IO, et 16343451 effets secondaires rapportés quelle que soit le traitement administré. `

    On retiendra essentiellement :

    1. que les myocardites sont particulièrement fréquentes sous IO par rapport aux autres traitements quels qu’ils soient (respectivement 0.39% versus 0.03%, odds ratio11·21 [95% CI 9·36–13·43]; IC0253·20). La fréquence est plus élevée sous anti PDL1 que sous anti CTLA4, mais nettement moins que sous l’association des deux (respectivement 0.41%, 0.07% et 1.33%). Le taux de mortalité associé est élevé (50%) ?
    2. Les atteintes péricardite sont également fréquentes (OR 3·80 [3·08–4·62]; IC0251·63), ainsi que les vascularites (OR 1·56 [1·25–1·94]; IC025 0·03), Les péricardites sont plus fréquentes avec les anti PD1 ou anti PDL1 alors que les vascularites (pouvant aller jusqu’à la cécité en cas d’artérite temporale) seraient en revanche plus classiques avec les anti CTLA4 en traitement des mélanomes.
    3. Ces effets secondaires surviennent généralement rapidement, parfois même dès la première injection notamment pour ce qui concerne les myocardites. 
    4. Il pourrait y avoir un rôle de la radiothérapie thoracique dans la survenue des péricardites sous anti PD1 ou anti PDL1, de par la présence d’antigènes communs reconnus par les lymphocytes T.
    5. Ces effets secondaires seraient plus fréquemment retrouvés chez les hommes (il est vrai plus souvent traités par IO eu égard au sex ratio actuel des patients ayant un cancer du poumon) alors que classiquement les maladies auto immunes sont plus volontiers retrouvées chez les femmes. 

    Il s’agit d’une étude gigantesque mais qui bien sur donne des résultats rétrospectifs issus de base de données qui permettent de formuler des hypothèses nécessitant ensuite d’être confirmées, notamment via des essais prospectifs. D’autre part, cette base de données comporte de nombreuses données manquantes, notamment sur l’âge des patients, les posologies administrées, les délais d’apparition des effets secondaires…et il est difficile de déterminer avec certitude combien de patients ont été exposé à un médicament en réalité, pour véritablement estimer la fréquence de survenue de l’effet secondaire. Pour autant, cette étude apporte des informations impossibles à obtenir via les essais cliniques, qui sont de trop petite taille et qui concernent des patients trop sélectionnés. 

     

     

  • Fréquence des pneumopathies aux inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR chez plus de 15000 patients traités.

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Depuis les premières observations de pneumopathies au gefitinib décrites au Japon en 2003, de nombreux autres cas ont été rapportés causés par le gefitinib, puis par les autres inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR, notamment  l’erlotinib ; l’afatinib et l’osimertinib.  Cependant l’incidence de ces pneumopathies n’a été bien étudiée que sur des populations japonaises et le but de cette méta-analyse est de préciser, à partir des études cliniques publiées, l’incidence de ces pneumopathies et leurs caractéristiques cliniques.

    Une analyse systématique de la littérature a été réalisée pour identifier les essais cliniques comportant un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR : 144 essais ont été identifiés à partir de l’examen de 1764 articles. Parmi ces essais, certains avaient étudié plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR de sorte que 153 cohortes comprenant au total 15714 patients ont été finalement éligibles à cette méta-analyse. 

    Pour 136 de ces 153 cohortes, il n’y avait pas d’exposition antérieure à un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR alors que 1231 patients de 17 cohortes avaient reçu préalablement un tel traitement. 

    Parmi ces 136 cohortes dans lesquelles les malades n‘avaient pas reçu d’inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR précédemment :

    • Dans 75 (55%), les patients étaient traités par l’erlotinib,
    • Dans 53 (36%), ils étaient traités par gefitinib, 
    • Et dans 8 , ils étaient traités par afatinib,   

    Parmi les 17 cohortes dans lesquelles les patients avaient reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR antérieurement, 6 exploraient l’erlotinib, 4 le gefitinib, 5 l’afatinib et 2 l’osimertinib. 

    Incidence des pneumopathies chez les malades qui n’avaient pas reçu antérieurement de inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR 

    L’incidence globale des pneumopathies de tous grades était de 1,12% et de 0,20% pour les pneumopathies ayant entrainé le décès. 

    L’incidence globale et l’incidence des pneumopathies de grade 5 étaient plus élevées au Japon que dans les autres pays (y compris les autres pays asiatiques). En analyse multivariée ce facteur était le seul qui soit significatif. Ni le type d’inhibiteur de la tyrosine kinase ni la ligne de chimiothérapie ne l’étaient. 

    Incidence des pneumopathies chez les malades qui avaient reçu antérieurement de inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR 

    Cette incidence était très proche de celle des patients non antérieurement traités puisque l’incidence globale des pneumopathies de tous grades était de 1,13% et de 0,16% pour les pneumopathies ayant entrainé le décès. 

    C’est avec l’osimertinib que l’incidence a été le plus élevée à 3 ,01% mais les effectifs n’ont pas permis la comparaison. 

    Cette étude montre donc que le taux de pneumopathie de tous grades est de respectivement de 1,12% et 1,13% chez les malades non antérieurement traités ou antérieurement traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase et que les taux de décès imputables à ces pneumopathies sont respectivement de 0,20 et 0,16%. On est très loin des chiffres japonais de 4,77% et 1% qui sont significativement plus élevés que ceux observés dans le reste du monde. Les limites de cette étude sont liées au fait que cette une méta-analyse est réalisée à partir d’études très hétérogènes mais il n’en reste pas moins que ces chiffres permettent de relativiser la fréquence de ces événements secondaires rapportés au traitement qui sont nettement moins fréquents qu’on le pensait il y a 15 ans. 

     

     

     

  • Les opacités pulmonaires transitoires asymptomatiques sous Osimertinib : une étude systématique de 74 patients.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les auteurs nous rappellent en introduction que les pneumopathies interstitielles seraient classiquement rapportées chez 1 à 2% des patients recevant un inhibiteur de la tyrosine kinase de première ou deuxième génération et auraient un taux de mortalité de 13%. Avec l’osimertinib l’incidence serait de 2 à 3%. En général la gravité potentielle de ces pneumopathies conduit à l’arrêt du traitement. 

    Récemment des opacités pulmonaires transitoires asymptomatiques ont été décrites chez des patients recevant de l’osimertinib et ces opacités constitueraient une entité nouvelle distincte des pneumopathies antérieurement décrites. 

    L’étude coréenne publiée ici a pour but de valider ce concept et d’en préciser les caractéristiques à partir d’une série de 74 patients ayant participé aux études AURA. 

    Les scanners thoraciques qui ont été réalisés toutes les 6 semaines dans le cadre de l’étude ont été revus par un radiologue ayant 15 ans d’expérience et qui n’avait pas connaissance des données cliniques. 

    Parmi ces 74 patients traités par osimertinib à des doses variables de 40 à 160 mg par jour, des opacités pulmonaires transitoires asymptomatiques ont été observées chez 15 patients (20,3%). Les caractéristiques des patients qui avaient ces opacités étaient  identiques à celles des patients qui n’en avaient pas. La plupart des patients avaient déjà reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase (gefitinib ou erlotinib) et recevaient l’osimertinib en deuxième ligne. 

    Chez ces 15 patients, 22 lésions ont été identifiées. Ces opacités étaient le plus souvent uniques (60%) ou doubles (33%).  Un patient avait 3 lésions. Elles apparaissaient entre 1 semaine et 18 mois  (médiane 6 semaines) après le début de l’osimertinib. Elles persistaient pendant un temps médian de 6 (5-24) semaines avant de disparaitre spontanément. 

    Ces 22 opacités étaient classées comme pneumopathie organisée cryptogénique (n=11), comme pneumopathie éosinophilique (n=10) ou comme pneumopathie nodulaire (n=1). Quatre patients avaient à la fois des lésions de pneumopathie organisée cryptogénique et de pneumopathie éosinophilique.

    La durée d’exposition à l’osimertinib était significativement plus longue chez les malades qui avaient ce type d’opacités que chez ceux qui n’en avaient pas. Enfin les durées de survie sans progression et de survie globale étaient plus longues chez ces malades, mais de façon non significative comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Opacités transitoires

    Pas d’ opacités transitoires

    p

    Durée du traitement  (mois)

    25

    13

    0,009

    Taux de réponse (%)

    66,7

    71,2

     

    PFS médiane (mois)

    22

    15

    0,29

    Survie médiane (mois)

    37

    24

    0,059

    Les auteurs confirment donc l’existence de cette entité non décrite avec les inhibiteurs de la tyrosine kinase de première et deuxième génération. Ils soulignent que connaitre cette entité est essentiel pour ne pas diagnostiquer par erreur une progression ou une pneumopathie interstitielle médicamenteuse potentiellement grave ce qui conduirait à interrompre à tort l’osimertinib surtout s’il se confirme que la survie sans progression et la survie de ces malades sont effectivement plus longues. 

     

     

     

  • Toxicité cardiaque de l’immunothérapie : une revue de la littérature

    1.02
    Revue: Lancet oncology

    L’utilisation des inhibiteurs de checkpoints chez un grand nombre de patients après leur approbation par les autorités de santé, a permis de voir apparaître des effets secondaires plus rares que les « classiques » rapportés dans les essais cliniques. Ainsi, plusieurs cas d’atteintes cardiaques ont été soit publiés sous formes de case report, soit présentés lors de congrès. La revue que nous présentons ici se propose de reprendre les données issues des bases de données de pharmacovigilance et des méta analyses, et de faire une synthèse des connaissances sur le sujet.

    Épidémiologie :

    Il s’agit d’une pathologie rare mais pas exceptionnelle puisque dans la base de données de pharmacovigilance du nivolumab, on retrouvait une incidence d’environ 0.09% (18 cas rapportés sur 20594 patients). Les cas étaient plus nombreux parmi les patients traités par nivolumab et ipilimumab comparés au seul nivolumab.  Dans une méta-analyse ayant repris les toxicités issues de 22 essais cliniques, les toxicités cardiaques sont un tout petit peu plus fréquentes mais restent faibles, autour des 1 à 2%.

    Facteurs de risque :

    Les auteurs ont listé ce qui pourrait constituer des facteurs de risque potentiels :

    • Liés au traitement : les associations d’inhibiteurs de checkpoint, les immunothérapies associée à d’autres traitements cardio-toxiques (tels que les inhibiteur de la tyrosine kinase anti VEGF par exemple)
    • L’associations à d’autres effets secondaires immuns
    • Les antécédents cardio-vasculaires du patient
    • Les antécédents personnels de maladies auto immunes
    • Des facteurs liées à la tumeur elle-même ou à un état inflammatoire important, une sécrétion de TNF alpha…
    • Et de potentiels facteurs génétiques non identifiés.

    Types d’atteinte cardiaque :

    Tous les troubles cardiaques peuvent être décrits sous immunothérapie, qu’ils aient ou non une traduction sur la fonction ou non

    • Troubles du rythme, troubles de la conduction…
    • Défaillance cardiaque gauche non inflammatoire
    • Myocardites (médiées par les lymphocytes T et les macrophages)
    • Péricardite avec ou sans tamponnade
    • Infarctus
    • Syndrome de Takotsubo

    Prise en charge

    Comme souvent, la prise en charge idéale est pluridisciplinaire et fait appel à la collaboration entre l’oncologue et le spécialiste d’organe en rapport avec la toxicité. Néanmoins les auteurs proposent une stratégie de prise en charge

    • Dépistage à la base line des antécédents, des taux de BNP et de troponine, ECG et échographie cardiaque. 
    • Surveillance sous traitement, des mêmes paramètres jusqu’à la 4eme dose, à espacer secondairement sauf chez les patients à risques
    • En cas d’apparition de nouveaux symptômes, faire appel au spécialiste.
    • Arrêt de l’IO pour les cas de myocardites, de troubles récents de la conduction, d’IDM, de tachycardie ou fibrillation ventriculaire. Néanmoins la longue demi vie des molécules impose de ne pas se contenter d’attendre un éventuel retour à la normale mais d’associer un traitement spécifique adapté.

    Il s’agit donc d’une toxicité probablement moins rare que ce que l’on pourrait croire. Tous les aspects (rythme, conduction, fonction, vascularisation…) cardiaques peuvent être concernés. La physiopathologie de ces effets secondaires est mal connues, même chez les patients ayant eu une autopsie. Le dépistage et la surveillance tels que proposés par les auteurs peuvent paraitre très lourds mais néanmoins, pourraient sembler justifier si l’on utilise un doublet d’IO. Des biomarqueurs prédictifs de ces toxicités seraient dans tous les cas particulièrement intéressants.  Les effets d’une réintroduction d’une immunothérapie en cas d’arrêt pour toxicité cardiaque ne sont pas connus. 

    Étiquette:

Pages