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Chirurgie

  • Faut-il préférer la lobectomie par thoracotomie classique ou par chirurgie mini-invasive ?

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Certains pensent encore que les résultats de la lobectomie par chirurgie mini-invasive seraient moins bons que ceux de la lobectomie effectuée lors d’une thoracotomie classique. Ils avancent que cette technique ne permettrait notamment pas un staging ganglionnaire complet et qu’ainsi un certain nombre de patients ne bénéficieraient pas de la chimiothérapie adjuvante qu’ils auraient reçu si davantage de ganglions avaient été examinés. Ceci constituerait donc selon eux une perte de chances pour nos patients. 

    Les auteurs de cet article ont fait l’hypothèse que la lobectomie par  chirurgie mini-invasive  n’était pas inférieure à la lobectomie réalisée par thoracotomie classiqueet  ont voulu en apporter la preuve à partir de l’analyse rétrospective d’une base de données prospective créée en 2002 par la Society of Thoracic Surgeons et liée au fichier Medicare. Ils ont recherché dans cette base de données les patients non antérieurement traités et âgés d’au moins 65 ans  qui ont eu une lobectomie pour cancer du poumon de stade I avec deux cohortes distinctes,  selon que le stade était clinique ou pathologique. 

    Cohorte de stades I cliniques

    Les données de 10597 patients ont constitué la base de données clinique. Parmi ceux-ci, 4448 ont été opérés par thoracotomie et 6149 par chirurgie mini-invasive. La plupart des caractéristiques des patients des deux groupes n’étaient pas bien réparties. 

    Un modèle de Cox ajusté sur les principales variables pronostiques  a été crée pour deux périodes de l’étude, 2002 à 2008 et 2009 à 2013. 

    Le risque de mortalité de la chirurgie mini-invasivepar rapport à la chirurgie classique :

    • N’était pas différent pour la période allant de 2002 à 2008 (HR :  0,97; 95% CI, 0,87-1,09; p = 0,62). 
    • Pour la période plus récente la lobectomie par chirurgie mini-invasivepermettait d’obtenir une survie plus longue que la lobectomie par thoracotomie  (HR : 0,84; 95% CI, 0,75-0,93; p < 0.001).

    Un appariement par la méthode des scores de propension a été réalisé pour la période allant de 2009 à 2013 et a abouti à la création de 2901 paires de malades opérés l’un parchirurgie mini-invasiveet l’autre par thoracotomie et dont les caractéristiques étaient bien réparties : le taux de survie à 4 ans après chirurgie mini-invasive  était de  68,6% et celui après thoracotomie classique était de  64,8%. Cette différence était significative (p = 0,003). 

    Cohorte de stades I pathologiques

    Selon la même méthodologie la survie des 4136 patients opérés par thoracotomie  a été comparée à celle des 5651opérés par chirurgie mini-invasive : avec un modèle de Cox ajusté sur les principales variables pronostiques  pour tous les malades et appariement par la méthode des scores de propension pour la période allant de 2009 à 2013 la survie des malades opérés par chirurgie mini-invasive  n’était pas inférieure à celle des malades opérés par thoracotomie. 

    Le délai séparant la date de la chirurgie de celle du début de la chimiothérapie était significativement plus court pour les malades opérés par  chirurgie mini-invasive (50 vs 55 jours, p<0,001.

    La conclusion des auteurs est que la survie des patients opérés par lobectomie, réalisée par des chirurgiens thoraciques pour un cancer de stade I, n’est pas inférieure lorsque celle-ci a été effectuée par chirurgie mini-invasive plutôt que par chirurgie classique. On ne peut qu’être convaincu par cette démonstration avec toutefois deux réserves : 1) cette étude est rétrospective et 2) le suivi des patients est inférieur à 3 ans, ce qui est bien peu pour des cancers de stade I. 

    Si on fait abstraction de ces deux réserves, et si on se souvient que la lobectomie réalisée par chirurgie mini-invasive a moins de complications que lorsqu’elle est faite en chirurgie classique et  que la chirurgie mini-invasive a largement contribué à raccourcir les durées de séjour, on ne peut que préférer cette technique à condition que  les chirurgiens avec lesquels nous travaillons en aient une bonne maitrise.  

     

     

     

     

     

     

     

     

    Thematique: Chirurgie
  • Après neurochirurgie, faut-il faire une radiothérapie de la totalité de l’encéphale ou une radiothérapie stéréotaxique « de rattrapage ».

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Il est en général admis que la radiothérapie panencéphalique prolonge le temps jusqu’à progression et la survie des malades opérés de métastases cérébrales et encore beaucoup d’équipes considèrent cette attitude comme un standard même si la radiothérapie panencéphalique entraine beaucoup plus de complications que la radiothérapie stéréotaxique.   La place de la radiothérapie stéréotaxique  après chirurgie reste controversée : nous avons sur ce site commenté il y a un an deux études randomisées de phase III intéressantes sur ce point :

    • L’une comparait une radiothérapie stéréotaxique  à une simple surveillance et démontrait que, chez les patients opérés d’une, deux ou trois métastases cérébrales, la radiothérapie stéréotaxique diminuait significativement les taux de récidive locale (cliquer ici).
    • L’autre comparait la radiothérapie stéréotaxique  post-opératoire à la radiothérapie panencéphalique et confirmait que la radiothérapie de la totalité de l’encéphale était beaucoup plus toxique mais que le temps de progression cérébrale des patients traités par radiothérapie stéréotaxique  était plus court (cliquer ici). Néanmoins,la survie médiane sans détérioration des fonctions cognitives était significativement plus longue chez les malades qui avaient reçu une radiothérapie stéréotaxique.  De ce fait  de plus en plus d’équipes pratiquent la radiothérapie stéréotaxique  adjuvante car elle améliore le contrôle local par rapport à la seule chirurgie et entraine moins de détérioration des fonctions cognitives. 

    Les auteurs japonais de l’article que nous commentons ici ne comparent pas vraiment la radiothérapie stéréotaxique  adjuvante à la radiothérapie de la totalité de l’encéphale considérée comme le standard.  Ils comparent,  dans un essai académique de non infériorité :

    • La radiothérapie panencéphalique, 
    • A la radiothérapie stéréotaxique « de rattrapage » c'est à dire immédiate s’il existe un résidu tumoral, ou lors de la progression s’il n’y en avait pas.

    Pour être inclus les patients devaient avoir un PS ≤2 (et même 3 si l’altération du PS était liée aux symptômes neurologiques), être âgés de moins de 80 ans. Ils devaient avoir étés opérés au maximum de 4 métastases cérébrales de divers cancers primitifs dont une seule pouvait mesurer plus de 4 cm.  Ils étaient randomisés dans les 21 jours qui suivaient la résection et étaient stratifiés sur le PS, le siège du cancer primitif, le nombre de métastases cérébrales et la présence ou non de métastases pulmonaires ou hépatiques. Dans les 2 bras, une IRM cérébrale était réalisée tous les 2 mois. 

    L'objectif principal était la survie globale. Les objectifs secondaires était la survie sans progression intra-craniale et la toxicité (y compris le MMSE).  

    Entre 2006 et 2014, 271 patients traités dans 32 institutions japonaises ont été randomisés.

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. Près de la moitié (48 et 47%) avaient un cancer primitif du poumon, 19% du sein, 13 et 14% du colon et 19% d’un autre siège. Autour de 60% n’avaient pas de tumeur résiduelle après la neurochirurgie. Environ 60% recevaient par ailleurs un traitement systémique. 

    La durée médiane de survie était de 15,6 mois dans le bras radiothérapie panencéphalique et de 15,6 mois dans le bras radiothérapie stéréotaxique. 

    La survie sans progression intra-cérébrale était de 10,4 mois dans le bras radiothérapie de la totalité de l’encéphale et seulement de 4 mois dans le bras radiothérapie stéréotaxique. 

    La proportion de patients dont le score MMSE ne s’est pas aggravé à 6 ou 12 mois était pratiquement la même dans les deux bras. 

    La conclusion de cette étude est qu’après la chirurgie, la radiothérapie stéréotaxique  « de sauvetage », c'est à dire lorsqu’existe un résidu tumoral ou lors de la progression,  n’est pas inférieure à la radiothérapie adjuvante de la totalité de l’encéphale. 

    On voit ainsi qu’au fil des études, les connaissances dans ce domaine évoluent rapidement. On peut, nous semble-t-il, résumer ces acquis sur la radiothérapie post-opératoire en trois points : 

    1. la radiothérapie de la totalité de l’encéphale n’est plus un  standard.
    2. Lorsque la résection laisse en place un résidu tumoral, la radiothérapie stéréotaxique est le traitement de référence.
    3. S’il n’existe pas de résidu tumoral (exérèse R0), deux traitements sont aussi efficaces mais moins toxiques que la radiothérapie de la totalité de l’encéphale, la radiothérapie stéréotaxique adjuvante des berges de la cavité ou la radiothérapie stéréotaxique  lors de la progression mais on ne peut dire actuellement si l’une ou l’autre est supérieure ou si elles sont équivalentes. 

     

  • L’atteinte de la bronche principale a-t-elle une valeur pronostique ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Le rôle pronostique de l’atteinte de la bronche principale reste débattu même si on pouvait considérer que cette question était définitivement tranchée par la huitième classification TNM qui ne prend plus en compte la distance de la carène < 2cm (c'est à dire l’atteinte de la bronche principale droite et l’atteinte proximale de la  bronche principale gauche). 

    Pour étudier cette question qu’ils ont centré sur les seuls adénocarcinomes, les auteurs ont réalisé une grande étude rétrospective à partir de près de 400 000 cas de la National Cancer Data Base américaine qui recueille les données d’environ 70% des patients atteints de cancer aux USA  recueillis entre 2004 et 2013. 

    Dans cette base de données, l’atteinte de la bronche principale est observée dans 2,5% des cas. 

    En comparaison avec les 97,5% de patients qui n’ont pas d’atteinte de la bronche principale, ceux dont la tumeur siège dans la bronche principale  sont plus souvent de sexe masculins, ont plus souvent un âge ≥65 ans, sont moins fréquemment opérés et ont plus fréquemment un stade avancé.

    Ils ont une survie médiane inférieure (5,8 vs 13,6 mois, HR = 1,82 [1,78–1,86] ) et cette différence de médianes de survie n’est pas liée à l’absence de chirurgie puisqu’elle persiste chez les opérés (MST 21,9 vs 70,9 mois, HR=2,49 [2,23–2,78]).

    En analyse multivariée l’atteinte de la bronche principale constitue un facteur pronostique indépendant après ajustement à l’âge, au sexe, à l’origine ethnique, à la chirurgie et au stade. 

    Stratifié par stades (I et II vs III et IV), le taux de résection restait inférieur lorsqu’il y avait une atteinte de la bronche principale. 

    Enfin, les auteurs ont regardé si la taille de la tumeur pouvait influencer ces résultats : même à taille égale, les patients qui avaient une atteinte de la bronche principale avaient d’avantage d’atteintes ganglionnaires ou de métastases. 

    Les auteurs concluent ce travail en disant que l’atteinte de la bronche principale est pronostique et s’accompagne d’atteintes ganglionnaires et de métastases plus fréquentes. 

    Ce travail est intéressant par le nombre des dossiers de malades inclus qui permet de parvenir à ces conclusions. Toutefois, comme souvent dans ce type d’études le nombre de données manquantes qui n’entrent pas dans l’analyse n’est pas négligeable. Il est même considérable pour le stade puisque lorsqu’on lit le tableau I  on voit que 6811/10111 c'est à dire plus de 67% des malades qui ont une atteinte de la bronche principale et 280406/387078 c'est à dire plus de 72% des malades qui n’en ont pas n’ont pas de stade clinique défini et n’ont donc pas été inclus dans l’analyse. De plus,  comment peut-on être certain que les mesures de taille tumorale, l’appréciation du stade ganglionnaire et les stades cliniques ont été correctement définis ? Pour toutes ces raisons il nous semble que ces résultats, même s’ils concernent un nombre élevé de patients doivent être interprétés avec une grande prudence.

     

     

  • Pemetrexed et carboplatine pour la chimiothérapie néoajuvante ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Le bénéfice de la chimiothérapie néoadjuvante a été démontré par plusieurs études prospectives randomisées et par une méta-analyse sur données individuelles et il est au moins égal à celui de la chimiothérapie  adjuvante (cliquer ici). Diverses types de chimiothérapie ont été utilisés dans ces études notamment une trithérapie par  Mitomycine, Ifosfamide et Cisplatine (cliquer ici), ou une bithérapie par  cisplatine et gemcitabine (cliquer ici)  ou carboplatine et paclitaxel (cliquer ici)  et (cliquer ici). Malheureusement, jusqu’à présent, on ne disposait d’aucune donnée sur l’association cisplatine ou carboplatine  et pemetrexed qui est devenue, à la fois du fait de son efficacité et du fait de sa tolérance l’un des standards de traitement des cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes de stade IV. 

    C’est donc l’intérêt de cette étude multicentrique ouverte de phase II à laquelle ont participé 10 sites aux USA. 

    Les patients éligibles pouvaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde jugé résécable de stade T2N0 de taille ≥4cm,  ou de stade II (T1-2 N1), ou de stade  IIIA à condition que s’ils étaient N2 l’extension ganglionnaire se limite à une seule chaine. Les patients étaient évalués à 2 cycles et recevaient en tout 4 cycles de chimiothérapie s’ils n’étaient pas en progression à 2 cycles. La chimiothérapie associait toutes les 3 semaines 500 mg de pemetrexed et carboplatine AUC6. 

    L'objectif principal était le taux de survie à 3 ans qui, avec un recrutement de moins de 20% de cancers de stade IB, devait atteindre 50% pour qu’on puisse considérer que cette étude démontre l’intérêt de cette chimiothérapie. Le recrutement de 50 patients était nécessaire pour atteindre cet objectif. 

    Entre août 2009 et juillet 2013, 46 patients d’âge médian 65 ans ont été inclus. La majorité avaient un cancer de stade II (n=17) ou IIIA (n=23).

    Vingt cinq (54%) ont reçu les 4 cycles et ont été opérés (le plus souvent par lobectomie). Deux autres ont aussi été opérés après moins que 4 cycles. Par ailleurs 19 n’ont pas été opérés, 12 (dont 6 ont progressé) parce qu’ils ont été jugés non résécables et 7 pour « d’autres raisons » dont 2 pour toxicité de la chimiothérapie. 

    Onze patients ont dû avoir des réductions de doses de pemetrexed et 12 des réductions de carboplatine. 

    Alors que les 46 patients étaient tous évaluables, 19 (41 %) ont eu une réponse partielle et 22 (48 %) une stabilité. Aucune réponse complète post-chirurgicale n’a été observée.

    Le taux de survie de de l’ensemble des malades à trois ans était de 46 %. La durée médiane de survie était de 37 mois (35,6 mois pour les 5 patients qui présentaient un stade IB, 17,8 mois pour ceux qui présentaient un stade II et 28,7 mois pour ceux qui avaient un cancer de stade III.

    La toxicité était importante avec notamment :

    -       17% de thrombopénies de grade 3 et 24% de grade 4,

    -       Et 17% de neutropénies de grade 3 et 20% de grade 4. 

    Le taux de complications post-opératoires n’a pas été anormalement élevé. 

    A la lecture de cette étude on a le sentiment que l’administration toutes les 3 semaines de 500 mg de pemetrexed et de carboplatine AUC6 n’est pas une une chimiothérapie néoadjuvante très efficace à la fois parce que moins de 60% des malades (27/46) ont été opérés, parce que la toxicité était importante et parce qu’il n’y a eu aucune réponse complète histologique alors qu’il y en avait 8,3% dans deux études de phase III française utilisant 3 autres régimes de chimiothérapie (cliquer ici pour un accès gratuit)

    Néanmoins deux biais peuvent peut-être expliquer ces résultats : 1) La résécabilité initiale des patients a certainement été mal évaluée, sinon comment expliquer que 6 patients aient été jugés non résécables alors qu’ils n’ont pas progressé. 2) la chimiothérapie était probablement trop toxique et il nous parait vraisemblable qu’avec du carboplatine à AUC 5 les résultats auraient été différents. 

    Dans l’état actuel les associations cisplatine gemcitabine et carboplatine paclitaxel doivent donc être préférentiellement utilisées pour la chimiothérapie néoadjuvante. 

     

     

  • Traitement néoadjuvant par immunothérapie : les résultats d’une étude pilote

    1.02
    Revue: New England Journal of Medicine

    Deux centres américains se sont unis pour réaliser cette étude pilote chez 22 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules résécables de stades I-IIIA avec deux objectifs principaux la faisabilité et la tolérance de deux administrations de 3 mg/kg de nivolumab en pré-opératoire. 

    Parmi ces patients,  21 étaient éligibles. Ils avaient un âge moyen de 66,9 ans, 62% présentaient un adénocarcinome et 29% un épidermoïde. Quatre (19%) avaient un cancer de stade I, 10 (48%) un stade II et 7 (33%) un stade III. 

    Des événements secondaires de tous grades rapportés au traitement sont survenues chez 5 patients (23%)  dont un seulement était de grade ≥3. 

    Il n’y a eu aucun retard à la chirurgie et un seul patient dont le cancer était de stade IIIA n’a pas bénéficié d’une résection complète compte tenu d’un envahissement trachéal. 

    Deux réponses partielles (10%) ont été observées et 18 (86%) stabilités. Une seule progression a été observée. En tout huit « down-staging » ont été constatés.

    Neuf patients ont présenté une réponse pathologique majeure définie par la présence de 10% ou moins de cellules résiduelles viables au sein de la tumeur réséquée. Trois patients ont eu une réponse complète pathologique au sein de la tumeur primitive (mais l’un d’entre eux avaient encore des cellules tumorales au sein des ganglions hilaires.  Chez ces malades dont la tumeur était en réponse majeure, l’examen anatomopathologique objectivait un grand nombre de lymphocytes et de macrophages associés à une nécrose tumorale témoins d’un mécanisme immunologique de cette réponse.

    L’immunohistochimie PD-L1 n’a été effectuée que chez 15 patients : ses résultats n’étaient pas corrélés avec la réponse pathologique. La corrélation de la réponse et de la charge mutationnelle  a pu être évaluée chez 11 patients : Une charge mutationnelle élevée était associée aux réponses histologiques majeures.

    Enfin les auteurs ont pu montrer que les tumeurs réséquées qui avaient une réponse histologique majeure avaient un nombre élevé de clones de cellules T spécifiques de néoantigènes souvent même détectés dans le sang périphérique.  

    Même si ces premiers résultats portent sur un petit nombre de patients, ils sont particulièrement encourageants par le taux élevé de réponse pathologiques majeures qui ont été obtenues. On retiendra le caractère extrêmement précoce de  ces réponses et le fait que seulement deux réponses partielles ont été décelées ce qui suggère que l’imagerie  sous-estime certainement les réponses. Ces résultats  doivent nous inciter à continuer à inclure très rapidement de nouveaux patients dans l’étude IFCT-1601 IONESCO qui explore depuis déjà un an le durvalumab dans cette indication (cliquer ici).

     

     

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  • Peut-on se servir de modèles pronostiques pour la décision d’un traitement périopératoire ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le but de cette étude italienne est de valider un modèle pronostique antérieurement créé sur la base d’une analyse multivariée et publié en 2015 (cliquer ici pour un accès gratuit). L’analyse de l’impact de la chimiothérapie péri-opératoire était également l’un des objectifs de cette étude. 

    Les données de 1375 patients opérés d’un cancer épidermoïde pendant une dizaine d’années dans 6 institutions italiennes ont été utilisées pour ce travail. Leur âge médian était de 68 ans, 86% étaient de sexe masculin, Près des 2/3 avaient une tumeur de stade I et II et 52% n’avaient pas d’extension ganglionnaire décelée après un curage ganglionnaire qui dans plus de 60% des cas portait sur plus de 10 ganglions. Les ¾ avaient été opérés par lobectomie ou bilobectomie, et le dernier quart par pneumonectomie. Parmi ces patients, 18,5 % avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante, 18,5% une chimiothérapie adjuvante et 6,8% une radiothérapie adjuvante (mais on ne savait pas dans 12 et 19% des cas si ces malades avaient reçu un  traitement néoadjuvant ou adjuvant.

    Les critères du modèle précédemment décrit (bas risque, risque intermédiaire et haut risque de survie sans récidive (DFS) à 3 ans) ont été appliqués sur 1097 patients évaluables pour l’analyse de la survie avec un suivi médian de 55 mois.  Dans ces conditions la survie sans récidive à 5 ans était significativement plus longue chez les patients à bas risque que chez les patients à risque intermédiaire (HR = 1,67, 95% CI : 1,40-2,01) et à haut risque (HR = 2,46, 95% CI : 1,90-3,19). Les taux de DFS à 5 ans étaient chez les patients à bas risque à 51%, à risque intermédiaire à 33% et à risque élevé à 26% (p<0,0001). De même, il existait une différence significative de survie (57, 38 et 31%) et de survie spécifique à 5 ans (83, 65 et 53%).

    La survie spécifique tendait (p =0,06) à être améliorée par la chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante chez les patients à risque élevé et intermédiaire (72 vs 60% à 5 ans) mais en revanche elle ne l’était pas chez les patients à bas risque. 

    Il nous semble difficile d’utiliser ces résultats dans la pratique quotidienne car ils émanent d’études rétrospectives et sont basés sur des paramètres qui ne sont pas utilisés de façon uniforme (grade histologique par exemple) et qui sont déjà anciens (7éme classification). Cependant ces données permettent de réfléchir aux critères pronostiques qui doivent être pris en compte pour une stratification dans de futures études prospectives. 

         

     

  • Mortalité précoce chez les malades qui reçoivent une chimiothérapie adjuvante

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    En dehors des essais cliniques, on dispose de peu de données sur les décès précoces liés à la chimiothérapie adjuvante. Pour étudier cette problématique, les auteurs ont travaillé à partir de la National Cancer Data Base américaine qui recueille les données d’environ 70% des patients atteints de cancer aux USA. Ils ont identifié dans cette base de données de 19 691 patients qui ont reçu une chimiothérapie après l’exérèse d’un cancer de stade  IB à IIIA entre 2004 et 2012. 

    Leur âge médian était de 65 ans et en moyenne leur hospitalisation postopératoire a duré six jours. Plus de la moitié d’entre eux étaient de sexe masculin et la majorité avaient un cancer non épidermoïde (60,9%) un cancer de stade II (48,9%) et ont eu une lobectomie (82,3%). 

    Le taux de mortalité cumulée à 6 mois était de 4,1% et augmentait pour chaque tranche d’âge. 

    En analyse univariée, outre l’âge, les facteurs associés avec un taux de mortalité à 6 mois étaient le sexe masculin, l’histologie épidermoïde , une intervention autre qu’une lobectomie, un stade pIIIA, une augmentation du score de comorbidité, une durée de séjour > 6 jours après l’intervention, une réadmission dans les 30 jours après la chirurgie, l’absence d’assurance privée, et la résidence dans une zone à bas revenu et bas niveau d’éducation. 

    En analyse multivariée, les facteurs indépendamment associés avec un taux de mortalité à 6 mois étaient l’âge élevé, le sexe masculin, une augmentation du score de comorbidité, une pneumonectomie, un stade élevé, une durée de séjour > 6 jours après l’hospitalisation et une réadmission dans les 30 jours après la chirurgie.   

    Les auteurs concluent cette analyse en écrivant, comme on l’entend souvent dire,  que les décisions de traitement post-opératoire sont prises souvent en extrapolant les données issues des essais cliniques à la population générale et que ces facteurs pronostiques qu’ils décrivent devraient être pris en compte lors de la discussion d’une chimiothérapie adjuvante. 

    Ceci nous semble en partie discutable pour deux raisons :

    1)   Les patients inclus dans les essais de traitement péri-opératoire ne sont pas extrêmement sélectionnés puisqu’ils ont déjà été sélectionnés pour être opérés. Déjà l’âge, le PS ou les comorbidités sont pris en compte lors de la discussion de la chirurgie et un certain nombre de patients ne sont pas opérés du fait de ces critères.

    2)   De plus, il nous semble que le taux de mortalité à 6 mois n’est qu’un reflet très partiel de la toxicité de la chimiothérapie. Par exemple, dans l’essai ANITA qui comparait cisplatine et vinorelbine à observation chez 840 patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IB à IIIA, 36 patients sont décédés dans les 20 semaines après la randomisation. Parmi ceux-ci, il y avait plus de décès précoces chez les malades qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie puisqu’on comptait 16 décès dans le groupe chimiothérapie et 20 dans le groupe observation. Plus encore, parmi les 16 patients décédés précocement dans le groupe chimiothérapie, seulement 7 sont décédés de décès toxiques (cliquer ici)

    Il ne nous semble donc pas que les conclusions apportées par cette étude soient susceptibles de modifier nos décisions concernant la chimiothérapie adjuvante puisque ces facteurs influent certainement sur la mortalité à 6 mois, mais pas forcément sur la mortalité proprement liée à la chimiothérapie.    

     

  • Faut-il opérer les CBNPC de stade III-N2 ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    La prise en charge des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA reste controversée à la fois du fait de la très grande hétérogénéité de ces cancers (allant d’un seul ganglion découvert à la thoracotomie à l’atteinte volumineuse de plusieurs chaines ganglionnaires) et aussi de l’absence de grandes études prospectives de phase III dont les résultats permettraient de trancher.

    Actuellement deux options thérapeutiques  sont recommandées : soit la radiochimiothérapie exclusive,  soit la chirurgie précédée d’une chimiothérapie ou d’une radiochimiothérapie néoadjuvantes (cliquer ici).

    Le but de cette étude rétrospective espagnole était de comparer la survie des patients traités soit par chirurgie précédée d’une chimiothérapie ou d’une radiochimiothérapie soit la radiochimiothérapie exclusive. Cette étude a été réalisée par deux groupes coopérateurs, le Radiation Oncology Clinical Research Group (GICOR) et le GOECP-SEOR (Oncologic Group for the Study of Lung Cancer-Spanish Society of Radiation Oncology) à partir des données de 15 hôpitaux espagnols.

    Les malades inclus devaient avoir été traités pour un cancer bronchique non à petites cellules T1-T3 N2 M0 (7éme classification) potentiellement résécable entre 2005 et 2014. En revanche, les patients en progression après le traitement d’induction, ceux traités par chirurgie ou radiothérapie exclusive ou radiothérapie séquentielle étaient exclus. La résécabilité de tous les cas traités par radiothérapie exclusive a été confirmée par deux chirurgiens thoraciques.

    Finalement à partir de 294 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA-N2  identifiés, 247 ont été considérés comme potentiellement résécables et inclus dans l’analyse : 129 ont reçu une radiochimiothérapie et 118 un traitement néoadjuvant puis une chirurgie. Cette population de patients représentait bien la diversité de ces cancers :

    • Il y avait des T1 (22%), des T2 (42%) et des T3 (36%),
    • Un peu plus de la moitié (51,4%) n’avaient qu’une chaine ganglionnaire envahie et les autres plus d’une chaine,
    • Dans 9% des cas la taille des ganglions atteignait ou dépassait 3 cm (bulky N2).

    Pour minimiser les possibles biais de sélection dus aux caractéristiques des patients ou de la tumeur, un ajustement par la méthode des scores de propension a été réalisée de sorte que les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties en ce qui concerne l’âge, le sexe, le PS, le tabagisme, le T, le nombre et la taille des ganglions, l’histologie et le fait que l’atteinte ganglionnaire était ou non histologiquement confirmée.

    Comme on peut le voir sur le tableau ci-dessous la survie sans progression et la survie globale étaient significativement augmentées chez les patients opérés, qu’il s’agisse de l’ensemble de la cohorte ou de la cohorte ajustée :

     

    Chirurgie

    (mois)

    Pas de chirurgie

    (mois)

    HR (95%CI)

    p

    PFS de l’ensemble des malades  

    58

    14

    0,38 (0,26-0,54)

    <0,001

    PFS des malades appariés

    46

    15

    0,46 (0,30-O,71)

    <0,001

    Survie de l’ensemble des malades  

    61

    28

    0,42 (0,30-0,60

    <0,001

    Survie des malades appariés

    56

    29

    O,51 (0,33-0,78)

    0,002

    Comme d’autres études l’ont déjà montré, ce bénéfice de survie est démontré dans le sous-groupe des patients qui ont eu une lobectomie mais pas dans celui des patients qui ont eu une pneumonectomie (chez lesquels il y avait un taux élevé de mortalité post-opératoire).

    Cette étude va dans le même sens que plusieurs études de ce type : par exemple en 2016 une étude de registre hollandaise aboutissait à des conclusions similaires : chez ces malades, la chirurgie précédée d’un traitement d’induction prolongeait la survie par rapport à une seule radiochimiothérapie (cliquer ici). Mais le caractère rétrospectif de ces études fait qu’il faut démontrer cela dans un essai randomisé de phase III. On rappelle  que l’étude randomisée de Van Meerbeeck publiée il y a10 ans n’avait pas montré de bénéfice de la chirurgie (cliquer ici) pas plus que celle de Kathy Albain, également globalement négative (cliquer ici pour un accès gratuit). Mais on se souvient aussi que ces deux études comportaient des analyses de sous-groupes, certes discutables parce qu’effectuées a posteriori, qui objectivaient toutes deux,  - chez les malades qui avaient eu une lobectomie (et dans l’étude de Van Meerbeeck qui avaient aussi une résection complète et une clearance médiastinale) - un bénéfice de survie significatif.

    Actuellement beaucoup d’équipes commencent le traitement des patients qui ont un cancer bronchique non à petites cellules de stade III-N2 par un traitement d’induction et discutent la chirurgie chez les patients qui ne progressent pas après celui-ci : en attendant les résultats d’hypothétiques études randomisées de phase III ces études de registre peuvent les renforcer dans ce choix.   

     

     

     

     

  • Chirurgie ou radiothérapie stéréotaxique des CBNPC de stades I. Une revue très complète de la littérature

    1.02
    Revue: Cancer

    Si la chirurgie représente le traitement standard des cancers bronchiques non à petites cellules de stade I résécables et la radiothérapie stéréotaxique  celui de ces cancers lorsqu’ils sont inopérables, la place de la radiothérapie stéréotaxique  chez les malades opérables reste controversée et le but de cette revue de la littérature est de faire un point complet des données disponibles sur ce sujet.

    Les principaux points à retenir sont les suivants :

    Chirurgie 

    Depuis la publication du LCSG il y a plus de 20 ans (cliquer ici pour un accès gratuit), la lobectomie représente le traitement standard des cancers bronchiques non à petites cellules de stade I car le taux de récidive locale après résection en coin (wedge) ou segmentectomie est plus élevé.

    Chez les patients dont les valeurs fonctionnelles sont limites, il persiste un débat sur la place de la segmentectomie qui est une résection anatomique et dont les résultats sont probablement supérieurs à ceux du wedge.  

    Deux essais randomisés sont en cours :

    • L’essai Japan Clinical Oncology Group (JCOG) 0802 a randomisé entre 2009 et 2014 554 patients pour lobectomie et 552 pour segmentectomie. Les chiffres de survie sont attendus pour 2020
    • Une étude américaine qui s’adresse à des tumeurs de moins de 2cm a été menée par le CALGB/Alliance. Elle a le même schéma mais les patients randomisés dans le bras chirurgie limitée peuvent avoir aussi bien un wedge qu’une segmentectomie. Avec 692 patients son recrutement est terminé.

    Depuis son introduction il y a 20 ans, la chirurgie mini-invasive en vidéo-thoracoscopie s’impose de plus en plus : elle réduit les douleurs, la durée de séjour et la durée du drainage. Il y a également moins de complications post-opératoires.

    On considère actuellement que la mortalité postopératoire est de 2,1 à 2,4 % après lobectomie et de 1,6 à 1,8 % après segmentectomie et que le taux de complications post-opératoires est globalement inférieur à 10%. Le taux de réadmissions n’est cependant pas négligeable : il va de 4 à 11% à 30 jours et peut aller dans certaines séries jusqu’à 20% à 90 jours.

    La spécialisation du chirurgien et le nombre de thoracotomies sont d’importants facteurs pronostiques.

    Radiothérapie stéréotaxique

    L’essentiel de ce chapitre est consacré à l’absence d’impact de cette technique sur la qualité de vie et au faible nombre de toxicités de cette technique qui n’est de plus responsable que de très peu de décès.

    Les auteurs insistent sur la nécessité d’une preuve histologique et sur le fait que beaucoup de séries comportent des lésions bénignes. Avec ces réserves, le contrôle local est de 90% à 3 ans. Il est corrélé à la taille de la tumeur, à la dose reçue et à la SUV. Le taux de récidives à distance serait de l’ordre de 25%.

    Les résultats de 8 études de phase II explorant la radiothérapie stéréotaxique  chez des patients médicalement inopérables sont détaillés. Ces études s’adressent à des tumeurs dont la taille maxima est importante : T1-T2  de 5 cm maximum dans 3 études, de 6 cm dans 2,  de 7 cm dans une, et de taille non précisée dans 2. Les doses de radiothérapie varient de 12 à 20 Gy en 3 à 4 fractions. Le contrôle local est élevé de 84 à 92%. Les durées de survie sont très variables allant de 43 à 60% à 3 ans.  Les auteurs signalent particulièrement l’étude du MD Anderson que nous avions commentée (cliquer ici) et qui porte sur 65 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade I tous histologiquement prouvés et étaient suivis très longtemps avec une durée médiane de suivi de 72 mois : les taux de survie à 5 et 7 ans étaient respectivement de 55 et 47%.

    Une seule étude de phase II qui a exploré la radiothérapie stéréotaxique  chez des patients opérables a été publiée. Elle a été menée a Japon. Le contrôle local et la survie à 3 ans étaient respectivement à 87 et 77%.

    Comparaison de la radiothérapie stéréotaxique  et de la chirurgie

    Trois essais randomisés de phase III comparant chirurgie et radiothérapie stéréotaxique  ont été ouverts et tous trois fermés pour lenteur d’inclusion.

    Les résultats de l’un d’entre eux n’ont pas été communiqués mais ceux des 2 autres ont été publiés ensemble et commentés sur ce site (cliquer ici). Ces résultats qui montrent avec de petits effectifs une moindre toxicité de la radiochimiothérapie et peut être une meilleure survie justifient largement la mise en œuvre d’études de phase III sur ce thème. Trois autres essais sont actuellement en cours.

    Enfin les auteurs citent plusieurs études rétrospectives dont certaines ont été commentées sur ce site et dont les limites sont évidentes car les patients opérés sont en général plus jeunes et ont moins de comorbidités ce qui retire tout intérêt à ces comparaisons.

    Un tableau détaille les résultats de 6 études appariées. Une méta-analyse de ces 6 études effectuée par Zhang et al ne montre  pas de différence de survie à 1 an mais est en faveur de la chirurgie à 3 ans.

    Enfin plusieurs études ont été menées à partir de la National Cancer database et de la SEER database avec des résultats différents, plutôt en faveur de la radiothérapie stéréotaxique dans les premiers mois puis de la chirurgie ensuite mais ces études ne sont pas indemnes des biais bien connus des études rétrospectives.

    On réalise donc à la lecture de cette excellente revue de la littérature combien on a besoin dans ce domaine d’études prospectives comparatives de phase III.

     

  • Caractéristiques des cancers bronchiques à petites cellules composites observés dans une série chirurgicale

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les cancers bronchiques à petites cellules composites qui associent un contingent cellulaire de cancer bronchique à petites cellules et un contingent de cancer bronchique non à petites cellules sont rares et le but de cette étude rétrospective de malades opérés de cancers bronchiques à petites cellules entre 2005 et2015 est de connaitre  la fréquence et les caractéristiques de ces cancers à partir d’une série chirurgicale permettant d’examiner la totalité de la tumeur.

    Au total, 170 patients atteints de cancer bronchique à petites cellules ont été opérés pendant cette période au Tianjin Medical University Cancer Institute, un hôpital universitaire chinois.

    Tous les prélèvements histologiques ont été revus par 2 anatomo-pathologistes indépendants et 10 cas (5,9%) de cancers composites ont été identifiés. Huit sur 10 ont été opérés par lobectomie et ont été classés R0, 2 par résection limitée en coin (wedge) et ont été classés R1. Trois étaient de stade IA, 1 de stade pIIA, 4 de stade pIIIA, 1 de stade pIIIB et 1 de stade pIV. La plupart des tumeurs étaient de petite taille. Six sur 10 ont reçu une chimiothérapie adjuvante.

    Les caractéristiques des patients qui avaient un cancer bronchique à petites cellules pur et de ceux qui avaient un cancer composite ne différaient pas.

    Les chiffres de survie comparés à ceux des patients atteints d’un cancer bronchique à petites cellules « pur » sont indiqués sur le tableau ci-dessous :

     

    CBPC « pur »

    CBPC composite

    p

    Taux de survie à 1 an (%)

    85,6

    70

     

    Taux de survie à 3 ans (%)

    59,2

    17,5

     

    Taux de survie à 5 ans (%)

    49,3

    17,5

     

    Durée médiane de survie (mois)

    58

    26

    0,03

    On voit sur ce tableau que la survie médiane (plus élevée qu’habituellement parce qu’il s’agit de cancers opérés) est significativement plus courte lorsqu’il s’agit de cancers composites.

    Une immunohistochimie a été réalisée pour tous les cas et les résultats de celle-ci sont précisés. L’histologie associée au cancer bronchique à petites cellules était dans 5 cas un cancer épidermoïde, un cancer neuroendocrine à grandes cellules dans 3 cas, et un adénocarcinome dans 2 cas. Dans 6 cas les caractéristiques de chaque type histologique étaient bien séparées alors que dans les 4 autres cas elles étaient mixées.

    Un séquençage de l’exome ciblé sur un panel de 206 gènes a été réalisé avec succès seulement pour 3 cas (tous les 3 associaient un cancer bronchique à petites cellules à un cancer bronchique épidermoïde) : 75% des mutations identifiées l’étaient dans les 2 composants (cancer bronchique à petites cellules et cancer bronchique non à petites cellules) et seulement 15 mutation et 6 amplifications étaient uniquement retrouvées dans l’un des composants.

    Les conclusions de cet article sont que les caractéristiques cliniques  des malades atteints de cancer bronchique à petites cellules pur et de cancer bronchique à petites cellules composite sont les même mais que la survie des composites est plus courte. Cette étude fait partie de celles qui remettent en question l’origine cellulaire différente des cancers bronchiques à petites cellules et des cancers bronchiques non à petites cellules en suggérant qu’il est possible que le précurseur cellulaire soit le même.

     

     

     

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