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Chirurgie

  • Faut-il irradier l’encéphale après l’exérèse chirurgicale de métastases cérébrales ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le Journal of Clinical Oncology s'enrichit d'une nouvelle rubrique : "Oncology Grand Rounds". Il s'agit de présenter un cas clinique suivi d'une discussion des enjeux diagnostiques et thérapeutiques en les plaçant dans le contexte d'une revue de la littérature. Le but de cette série est d'aider les lecteurs à mieux comprendre comment appliquer les résultats des études-clés aux patients qu'ils ont vus dans leur pratique clinique.

    Ici, le cas clinique est celui d'une femme de 67 ans chez laquelle un diagnostic d'adénocarcinome bronchique de stade IIIB a été porté 17 mois plus tôt. Elle n'avait pas de mutations ciblables et a donc été traitée par chimiothérapie et radiothérapie thoracique. C'est à l'occasion de troubles neurologiques qu'on découvre une métastase cérébelleuse gauche de 3,2 cm de diamètre avec oedème périlésionnel et 3 autres petites localisations corticales, chacune mesurant moins de 1,2cm de diamètre sans effet de masse. Il n'y avait aucune progression de la maladie par ailleurs.

    Une craniotomie a été réalisée avec métastasectomie de la lésion cérébelleuse gauche qui a permis de confirmer le diagnostic de métastase de son cancer bronchique. Après une nouvelle IRM 3 semaines plus tard qui confirme les 3 lésions résiduelles et fait suspecter un échec de la chirurgie, elle est adressée pour radiothérapie.

    Ce scénario est indiscutablement une situation clinique fréquente. Il n'y a eu que très peu d'études randomisées concernant la valeur de la métastasectomie cérébrale pour des lésions uniques et elles sont déjà anciennes. Elles sont en faveur de la chirurgie en comparaison de l'irradiation de l'encéphale in toto. Il semble également que l'irradiation post-opératoire de l'encéphale in totodiminue le risque de rechute intra-crânienne. Cette vision classique a été revisitée avec le développement de l'irradiation stéréotaxique. Dans un essai randomisé comparant irradiation stéréotaxique du lit opératoire après métastasectomie à l'irradiation de l'encéphale in toto, il y avait un temps plus long jusqu'à détérioration cognitive avec la stéréotaxie mais en revanche un plus fort taux d'échec local et un délai plus court jusqu'à progression intra-crâniale.

    Devant ce double souci d'une détérioration cognitive plus rapide et d'un risque de rechute plus important et plus précoce, peut-on reporter l'irradiation post-opératoire à la progression ou la rechute intra-crânienne?  C'est l'objet d'un essai randomisé publié dans le même numéro du JCO et déjà commenté sur ce site au moment de sa parution en juillet dernier  (cliquer ici). Cet article portait sur des patients ayant eu une ou métastasectomie cérébrale et ayant au maximum 3 autres lésions métastatiques cérébrales comparant irradiation de l'encéphale in totoà une irradiation stéréotxique différée à la progression. La médiane de survie était identique dans les deux bras (15,6 mois) mais la survie sans progression intra-crânienne était supérieure dans le bras irradiation de l'encéphale in toto(10,4 mois versus 4,0 mois). Il n'y avait pas de différence cognitive à 12 mois. La conclusion des auteurs qui est que l'irradiation de sauvetage par stéréotaxie n'est pas inférieure à l'irradiation de l'encéphale in toton'est valable qu'en ce qui concerne la survie. En effet, l'analyse de cet essai de non infériorité est un peu difficile car les 40% de patients ayant d'autres métastases cérébrales que celle réséquée ont bénéficié en général d'une irradiation stérotactique avant d'intégrer l'étude et donc l'irradiation stéréotactique n'a été différée que chez les 60% de patients sans tumeur résiduelle sur le lit opératoire et sans autres localisations. Par ailleurs un très fort pourcentage de patients assignés au bras radiothérapie stéréotactique ont en fait arrêté le traitement pour inefficacité (nouvelles localisations cérébrales, survenue d'une méningite carcinomateuse) et seuls 18% des patients sont restés dans l'étude. Il semble donc bien qu'éviter la radiothérapie ou la différer n'est pas une bonne stratégie. Certes, la longueur de la survie n'est pas affectée par une irradiation post-opératoire mais en revanche la différer ou l'éviter  entraine en un échec intra-crânien rapide. 

    Cette irradiation doit-elle être stéréotaxique, globale ou mixte? L'évitement de l'hippocampe dans l'irradiation encéphalique in toto pourrait en améliorer la tolérance. L'immunothérapie et les thérapies ciblées vont sans nul doute affecter l'histoire naturelle des métastases cérébrales et la prolongation de survie observée doit d'autant plus nous rendre attentif au déclin cognitif induit par la radiothérapie.

    Pour en revenir au cas clinique, la patiente a eu le choix entre une radiothérapie stéréotaxiuque immédiate et une irradiation de l'encéphale in totoou une irradiation stéréotaxique seule et a choisi cette deuxième option. A 3 mois, il n'y a pas de signe de progression.

    Ceci signifie que pour l’auteur il n’y a pas de traitement standard dans ce contexte même si beaucoup d’équipes pratiquent la radiothérapie stéréotaxique  adjuvante qui  améliore le contrôle local par rapport à la seule chirurgie (cliquer ici) et entraine moins de détérioration des fonctions cognitives que la radiothérapie de l’encéphale in toto (cliquer ici)

     

     

     

  • Prise en charge des compressions médullaires : une importante revue de la littérature.

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Les compressions médullaires métastatiques sont présentes au cours de l’évolution de 2,5 à 5% des patients qui meurent d’un cancer et dans la moitié des cas il s’agit d’un cancer du poumon, de la prostate ou du sein. De ce fait cette revue de la littérature est particulièrement intéressante pour ceux qui exercent de façon quotidienne l’oncologie thoracique. 

    Symptomatologie clinique et radiologique

    Les principaux symptômes sont bien connus, mais il n’est pas inintéressant de rappelér que les douleurs dorsales sont rapportées par 80 à 95% des patients, et que des douleurs ont certaines caractéristiques telles que leur plus grande intensité nocturne et matinale.  Leur exacerbation  lors de la toux , des éternuements, de la manœuvre de Vasalva et lorsque le patient est couché à plat sont des signes qui doivent évoquer une instabilité du rachis dorsal ou de la jonction dorso-lombaire.  

    Un déficit moteur est objectivé dans 35 à 75% des cas. Ils est le plus souvent symétriques dans les déficits supérieurs et asymétrique dans les déficits inférieurs, par exemple une atteinte cervicale peut se traduire au début par un déficit ou des paresthésies d’une seule main. Le niveau de déficit sensitif est en général mal corrélé avec le niveau de compression médullaire et l’incontinence urinaire ou fécale est rare au début. 

    L’IRM est le gold standard avec une sensibilité de 93% et une spécificité de 97%. Il faut réaliser une IRM de la totalité du rachis car 25 à 35% des patients ont une atteinte multiple avec des lésion non contiguës.  La myélographie est réservée aux contre-indications à l’IRM. La TEP-FDG n’a pas de place ici. 

    Prise en charge initiale

    Les corticoïdes doivent faire partie du traitement initial à la fois pour préserver l’état neurologique et traiter la douleur et la dexaméthasone est le standard. Les doses qu’il faut utiliser ne sont pas clairement établies et le groupe Cochrane affirme qu’il n’est pas démontré que de très hautes doses  de dexaméthasone (autour de 100 mg par bolus) qui ont une importante toxicité aient un bénéfice supérieur à celui obtenu par des doses inférieures (bolus de 10-16 mg). La pratique des auteurs et de commencer par des bolus de 10 mg de dexaméthasone[1] par voie intraveineuse puis de continuer par des bolus de 4 à 6 mg intraveineux toutes les 6 heures (avis d’experts). 

    L’analgésie doit être assurée également par des opiacés et éventuellement des anticonvulsivants tels que la gabapentine (Neurontin*) et la prégabaline (Lyrica*) .  

    Du fait de ces traitements, mais aussi de l’immobilisation et de la compression médullaire, ces patients ont un risque élevé de constipation qui doit être prévenue. 

    Chirurgie

    Diverses techniques peuvent être utilisées allant de la simple décompression à des interventions plus sophistiquées pour assurer la stabilité du rachis. 

    La détermination de la stabilité du rachis est une étape essentielle dans la discussion chirurgicale. 

    Elle peut être facilement appréciée par le spine instability neoplastic score qui a une sensibilité excellente supérieure à 95%. Il inclue 6 caractéristiques associées à la stabilité : le siège des lésions, les caractéristiques de la douleur, le fait que la lésion osseuse soit lytique ou non, l’alignement vertébral, le degré de tassement vertébral et le degré d’envahissement des structures vertébrales.

    Un score de 0 à 6 indique des lésions stables, des 7 à 12, des lésions potentiellement instables et de 13 à 18 des lésions instables.  

    La présence d’un déficit neurologique est en général considéré comme une indication chirurgicale qui peut aussi être discutée avec l’aide de plusieurs scores prenant en compte la présence ou l’absence de métastases viscérales, de lésions médullaires multiples et le siège du cancer primitif (le cancer du poumon étant considéré comme celui qui, dans ce score,  prédit la plus mauvaise survie.  

    Chirurgie et radiothérapie ou radiothérapie exclusive ? 

    Une seule étude prospective randomisée a été réalisée chez des patients dont la paraplégie était installée depuis moins de 48h et qui avaient un pronostic d’au moins 3 mois et publiée en 2005 (cliquer ici pourun accès gratuit) :  

    • une proportion significativement supérieure de patients restant ambulatoires a été observée chez les patients traités par chirurgie puis radiothérapie (84 vs 57%). 
    • De même les patients non ambulatoires randomisés dans le bras chirurgie avaient significativement plus de chances de redevenir ambulatoires (62 vs 19%). 

    Les résultats de cette étude ont été critiqués notamment parce qu’elle a mis 10 ans pour inclure 101 patients. Ces résultats  n’ont pas été confirmés dans une autre étude rétrospective menée chez des patients appariés. 

    Radiothérapie

    De nombreux schémas ont été proposés et 5 d’entre eux, comportant des doses et des nombres de séances variables, ont été comparés : l’amélioration immédiate ne différait pas mais le taux de récidives à 2 ans dans le champ d’irradiation était plus élevé quand le nombre de séances était réduit. 

    Peu de données sont disponibles concernant la ré-irradiation. L’utilisation de la radiothérapie stéréotaxique doit être réservée aux patients de bon pronostic. 

    Ainsi cette excellente mise au point doit faire partie des documents à conserver car elle peut servir à éclairer la discussion obligatoirement multidisciplinaire de ces cas. Cette discussion doit prendre en compte de multiples éléments liés à la fois à l’appréciation du pronostic de la maladie indépendamment de la compression médullaire et à l’extension et à la stabilité des lésions médullaires appréciée au mieux par un index facile à utiliser lors de nos RCP.  

     

    [1]Ce qui correspond environ à 50 mg de méthyprednisolone (solumédrol*). 

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  • Apport de l’ADN tumoral circulant pour évaluer la maladie résiduelle après traitement des cancers bronchiques localisés : enfin du nouveau !

    1.02
    Revue: Cancer Discovery

    La surveillance post-thérapeutique des cancers bronchiques localisés est basée sur l’imagerie, qui ne détecte les récidives que quand elles deviennent macroscopiques. L’intensification de la surveillance par scanner et fibroscopie n’améliore pas le pronostic des patients opérés. Dans ce contexte, la détection de l’ADN tumoral circulant (ADNtc), déjà utilisée pour rechercher des mutations addictives chez les patients métastatiques, pourrait permettre de dépister plus tôt la persistance d’une maladie résiduelle microscopique immédiatement après traitement, ou la survenue d’une récidive au cours de la surveillance. Cependant, la recherche d’ADNtc basée sur une PCR seule ou associée à la recherche d’oncogènes addictifs par NGS manque de sensibilité dans les stades précoces. Dans le cancer du sein ou du colon, cette technique n’est positive que chez la moitié des patients opérés qui présenteront une récidive au décours.

    Une équipe de Stanford a donc cherché à rendre plus sensible la détection d’ADNtc dans les cancers bronchiques localisés. Pour cela, les auteurs ont répertorié les gènes les plus souvent mutés dans le cancer bronchique, sans se focaliser uniquement sur les oncogènes addictifs. Ils ont retenu 128 gènes mutés de façon récurrente, dont 7 oncogènes addictifs (drivers) et 121 gènes non addictifs (passengers). Cette méthode a ensuite été appliquée chez 54 individus sains et 40 patients pris en charge pour un cancer bronchique localisé, pour lesquels un total de 255 prélèvements étaient disponibles avant traitement puis à différentes échéances après traitement. Les patients présentaient des cancers bronchiques de stade I à III et bénéficiaient d’une prise en charge à visée curative, majoritairement par radiothérapie, plus rarement par chirurgie.

    Avant traitement, la méthode développée par les auteurs a permis de retrouver de l’ADNtc chez 37 patients (93%), avec une moyenne de 5 mutations par patient, et une fraction mutée de 0,62%, soit dix fois moins que précédemment observé dans le cancer bronchique métastatique. Les mutations des gènes « drivers » étaient minoritaires (18%) et concernaient par fréquence décroissante TP53, KRAS, KEAP1, EGFR, STK11, NF1, et CDKN2A, alors que la majorité des mutations concernaient des gènes « passengers » (82%) sans rôle oncogénique connu à ce jour, avec une moyenne de 5 mutations par patient. L’association des mutations « drivers » et « passengers » permettait d’augmenter de façon importante la sensibilité du test, qui passait de 69% à 93%, sans nuire à sa spécificité, qui passait de 98% à 96%, pour une AUC globale de la courbe ROC à 0.97. Il existait une corrélation forte et significative entre le niveau d’ADNtc et le stade de la maladie parmi les 37 patients présentant une recherche d’ADNtc positive en préopératoire. Le niveau d’ADNtc préthérapeutique n’était en revanche pas associé de façon significative au pronostic des patients.

    Après traitement, les patients étaient évalués par des scanners, TEP, et recherche d’ADNtc à 4 mois de la fin de la séquence thérapeutique, puis tous les 6 à 12 mois selon les recommandations en vigueur. La recherche d’ADNtc était positive au cours de la surveillance pour 20 patients (54%), et ils ont tous récidivé. La recherche était restée négative tout au long de la surveillance pour 17 patients (46%), et aucun n’a récidivé. Les résultats étaient comparables quand seule la première recherche d’ADNtc réalisée à l’initiation de la surveillance était prise en compte. La détection d’ADNtc postopératoire était un facteur pronostic fort en analyse uni et multivariée (p<0.001). De façon intéressante, la détection d’ADNtc précédait de 4 à 6 mois le diagnostic de récidive par imagerie, et pourrait offrir des perspectives thérapeutiques (mutation de l’EGFR, charge mutationnelle élevée par exemple). 

    Après traitement d’un cancer bronchique localisé par chirurgie ou radiothérapie, la prescription des traitements adjuvants est basée sur le stade de la tumeur initiale, et non sur la présence de maladie résiduelle à l’issue du traitement local. Cette stratégie peut conduire à des traitements insuffisants, par exemple pour les stades I qui dans leur ensemble ne bénéficient pas de traitement adjuvant mais récidivent dans 10 à 40% des cas selon le traitement local. Mais cette stratégie peut également conduire à des traitements injustifiés, par exemple dans les tumeurs de plus de 4 cm sans extension ganglionnaire qui relèvent d’une chimiothérapie adjuvante mais pourraient être guéries par la chirurgie seule dans près de 50% des cas. Au total, le bénéfice global de la chimiothérapie adjuvante est de 5 à 10% à 5 ans, ce qui suggère qu’il faut traiter 10 à 20 patients pour éviter un décès. 

    Cette étude est bien sûr limitée par son caractère rétrospectif et unicentrique, et une validation solide est indispensable avant d’utiliser l’ADNct pour déterminer le traitement adjuvant. Néanmoins, la détection de maladie microscopique, qu’il s’agisse d’une maladie résiduelle retrouvée immédiatement après traitement local, ou d’une récidive très précoce retrouvée plusieurs mois plus tard, ouvre une opportunité majeure d’enrichir les essais adjuvants en patients à très haut risque de récidive quelque soit le stade initial de la maladie. Cette technique sensible de détection de l’ADNtc pourrait donc permettre la mise en place de stratégies adjuvantes innovantes. 

    Bien que la règle de fonctionnement de ce site soit de ne mettre en ligne que des analyses d'articles publiées dans le mois précédent, nous avons fait une exception pour ce commentaire particulièrement intéressant.  

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  • Traitement adjuvant par Erlotinib des cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA-N2 : l’étude de phase II EVAN.

    1.02
    Revue: Lancet Respiratory Medicine

    Il y a 3 ans nous analysions les résultats de l’étude internationale de phase III RADIANT qui n’était pas parvenue à démontrer un bénéfice significatif de survie sans maladie ou de survie globale  d’un traitement adjuvant par erlotinib  chez près de mille  patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules (cliquer ici). Il n’y avait dans cette étude que 161 patients qui présentaient une mutation activatrice de l'EGFR. Chez ces patients la DFS était très augmentée avec un HR à 0,60 (95% CI : 0,36-0,97) mais ce résultat était négatif du fait du choix initial d’utiliser une méthode séquentielle hiérarchique  

    Il y a un an, nous commentions  les résultats d’une étude prospective de phase III n’incluant que des patients EGFR-mutés, l’étude ADJUVANT/CTONG1104 (cliquer ici). Cette étude menée en Chine comparait chez 222 patients une chimiothérapie par cisplatine et vinorelbine à un traitement adjuvant par gefitinib mené pendant 2 ans. La survie sans maladie était significativement plus élevée dans le bras expérimental mais les données de survie n’étaient pas matures au moment de la publication. Nous notions que cet essai avait  inclus 2/3 de patients présentant un cancer de stade IIIA, ce qui est très supérieur aux grands essais historiques de chimiothérapie adjuvante et, qu’en analyse de sous-groupes,  le bénéfice n’était significatif que pour les N2. 

    Voici maintenant les résultats d’une étude randomisée de phase II,  également menée en Chine, l’étude EVAN qui compare,  chez des patients mutés EGFR (délétion 19 ou mutation 21), opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA et  dont la résection a été complète (R0) :

    • Quatre cycles de vinorelbine à 25 mg/m2 à J1 et J8 et  cisplatine à 75 mg/m2 à J1.
    • Et Erlotinib, 150 mg par jour pendant 2 ans. 

    L'objectif principal était le taux de survie sans maladie à 2 ans. Les objectifs secondaires étaient la survie sans maladie médiane, la survie globale et la toxicité. 

    Résultats

    Au total 102 patients ont été inclus, 51 dans le bras erlotinib et 51 dans le bras chimiothérapie. Tous ont été analysés en intention de traiter. Un patient du bras erlotinib et 8 du bras chimiothérapie n’ont pas reçu le traitement prévu et 15 déviations protocolaires majeures, dont 11 dans le bras chimiothérapie, ont été observées. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient également réparties.  Les deux tiers des patients étaient des femmes, l’âge médian était de 58 ans, 91 patients avaient un adénocarcinome, la majorité avait une délétion de l’exon19 et presque tous les patients (n=99) ont eu une lobectomie. La durée médiane de suivi était de 33 mois. 

    À la date de point, 16 patients du groupe erlotinib et 22 du groupe chimiothérapie étaient en progression. L’objectif principal était atteint puisque la différence de survie sans maladie à 2 ans était significativement très supérieure dans le bras expérimental comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Erlotinib

    Chimiothérapie

    p

    Survie sans maladie (DFS) à 2 ans : % (95%CI)

    81,4 (69,6-93,1)

    44,6 (26,9-62,4)

     

    RR de DFS à 2 ans 95%CI)

    1,82 (1,19-2,7)

    0,0054

    DFS à 3 ans :   % (95%CI)

    54,2 (35,1-73,4)

    19,8 (1,5-38,1)

     

    RR de DFS à 3 ans 95%CI)

    2,73 (1,01-7,34)

    0,046

    DFS médiane

    42,4 (31,7-NA)

    31 (12,3-32,4)

     

    HR de DFS (95%CI)

    0,26 (0,13-0,53)

    <0,0001

    Dans une analyse de sous-groupes prévue, la survie sans maladie restait significativement supérieure dans le groupe erlotinib pour les adénocarcinomes, les mutations de l’exon 19 et les non-fumeurs et ne l’était pas pour les non-adénocarcinomes, les mutations de l’exon 21 et les fumeurs.

    Les médianes de survie ne sont pas atteintes mais la courbe de survie des patients traités par erlotinib est pour l’instant très supérieure à celle des patients traités par chimiothérapie. 

    La fréquence des événements secondaires de tous grades était moins élevée chez les patients traités par erlotinib (58 vs 65%) de même que la fréquence des événements secondaires de grade ≥3 (12 vs 26%). Aucun décès rapporté au traitement n’a été observé. 

    Cette étude de phase II n’a malheureusement pas la puissance qu’aurait pu avoir une étude de phase III randomisée incluant plusieurs centaines de malades et le bénéfice significatif de survie sans maladie qu’elle démontre est observé après une durée médiane de suivi qui n’atteint pas 3 ans. De plus on observe des problèmes méthodologiques concernant le nombre de déviations au protocole et notamment de malades non traités.  

    Néanmoins les résultats de cette étude rejoignent ceux de l’étude ADJUVANT/CTONG1104 (cliquer ici) qui avait inclus 143 malades de stade IIIA-N2 et dans laquelle le HR de survie sans maladie était significativement en faveur du bras gefitinib à  0,52 (0,34–0,80).  

    Deux autres études sont en cours :

    -      L’étude ALCHEMIST-EGFR qui compare chez 450 patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stades IB à IIIA  (et traités par chimiothérapie adjuvante si indication) erlotinib à placebo. L'objectif principal est la survie. Cette étude a débuté en 2014 et le recueil des données finales pour l’objectif principal (primary completion date) est attendu pour fin 2020. (cliquer ici).

    -      Et l’étude WJOG6410L menée au Japon qui inclue des patients de stades II et III et  qui compare vinorelbine et cisplatine à gefitinib (cliquer ici)

    A notre connaissance, nous disposons donc pour l’instant seulement de cette seule étude qui soit menée dans les cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA-N2. 

    Ces résultats sont bien entendu insuffisants pour modifier nos référentiels, d’autant que la plupart des patients présentant un cancer N2 sont, conformément aux référentiels américains (cliquer ici) et européens (cliquer ici), traités soit par radiochimiothérapie, soit par chirurgie précédée d’un traitement néoadjuvant et nous ne disposons, et disposerons dans un avenir proche, d’aucune étude pour ces malades. 

     

     

     

     

     

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  • Facteurs possiblement liés au décès prématurés des malades atteints de cancers de stades I. Une étude de registre.

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    L’importance de l’arrêt du tabac au moment du diagnostic de cancer du poumon est bien connue mais l’impact de l’arrêt sur la survie l’est moins. De même, l’impact de l’alcoolisme et de l’état nutritionnel n’est pas bien précisé et le but de cet article est de préciser l’impact de ces facteurs sur la mortalité à un an chez les malades atteints de cancers de stade I dans la 7éme classification TNM  à partir des données d’un registre, le Danish lung Cancer Registry.

    A partir de ce registre, les auteurs ont identifié 221 patients atteints de cancers de stade clinique I qui, de 2011 à 2014,  sont décédés pendant la première année qui suivait le diagnostic de cancer. Dans ce groupe de patients décédés prématurément, 31% des décès étaient liés au cancer, 22% aux comorbidités, 18% aux complications du traitement et 5% d’autres causes. Ces 221 malades décédés prématurément ont été comparés à 410 malades survivants à plus d’un an. 

    Il existait une forte relation inverse entre le fait d’être non-fumeur et le risque de  décès à un an. De même, les personnes définies comme ayant des apports d’alcool à haut risque (c'est à dire supérieurs à 3 verres par jour de boisson alcoolisée en moyenne chez l’homme et 2 chez la femme)  avaient également un risque de décès prématuré plus élevé à 2,2, atteignant 3,1 chez les patients opérés. Enfin un mauvais statut nutritionnel était également associé avec un risque de décès prématuré plus élevé (OR=2,3). 

    Au cours du suivi, les patients décédés lors de la première année avaient un tabagisme moyen de 14 cigarettes /jour au diagnostic comparé à 10 chez ceux qui ne sont pas décédés et cette différence était significative. Enfin 28% des patients décédés prématurément et 40% des non décédés ont cessé leur tabagisme au moment du diagnostic. Cette différence était également significative. Toutefois il existait beaucoup de données manquantes concernant la reprise ou non du tabagisme sur les comptes rendus de consultation ce qui rend fragiles les données qui concernent la poursuite du tabagisme. 

    Les auteurs suggèrent qu’il est possible que ces différences d’utilisation du tabac et de l’alcool expliquent l’excès de mortalité précoce observé au Danemark. Ils soulignent néanmoins la fragilité de ces résultats qui  sont basés sur les seules déclarations des malades sous-estimant fréquemment  l’importance de leur intoxication tabagique et alcoolique. Outre ces réserves, on peut regretter le fait qu’on ne dispose pas dans cette étude de donnés sur la PS au moment du diagnostic dont on sait l’importance pronostique. De même, le problème de l’alcoolisme est abordé sur un mode binaire (consommation à haut risque ou non) alors que le risque est progressif.  Quant au tabagisme, il y a beaucoup de données manquantes. Enfin, en en dehors de la BPCO, rien n’est dit des comorbidités qui pourtant sont responsables de près du quart de ces décès prématurés observés chez ces malades. 

         

     

     

  • Quelle est la pratique de la chimiothérapie adjuvante dans 3 pays européens ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Cette étude européenne observationnelle et rétrospective dont Christos Chouaid est le premier signataire a été conduite dans 14 centres français, 14 centres anglais et 11 centres allemands de catégories différentes et qui pour 80% d’entre eux déclaraient prendre en charge plus de 40 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules par mois. Il s’agit d’une étude à promotion industrielle,  le promoteur s’étant impliqué, en collaboration avec les auteurs,  dans la conduite de l’étude et l’analyse des données. 

    L'objectif principal de cette étude est de préciser les modalités du traitement des malades opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IB à IIIA dans ces 3 pays. Le deuxième objectif était d’évaluer les modalités évolutives des malades inclus dans cette étude. 

    Pour être éligibles les patients devaient avoir été opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules complétement réséqué de stades IB à IIIA dans la 7e classification. 

    En 3 ans (2009-2011), ces 39 centres ont inclus 868 patients dont 831 étaient éligibles à l’analyse. La durée de suivi médian de ces malades était de 26 mois.  

    Il s’agissait en majorité d’hommes, 67% avaient plus de 65 ans, la répartition par stades était à peu près la même, plus de 95% avaient un PS de 0 ou 1. Ils avaient pour 40% d’entre eux des comorbidités cardio-vasculaires et plus de 25% avaient une BPCO ou un asthme. Enfin 11 % avaient des antécédents de cancers d’une autre histologie.    

    Au total, 402 patients c'est à dire 48,4% ont reçu une chimiothérapie adjuvante (61,8% en France).  L’utilisation de celle-ci augmentait avec le stade comme le montre le tableau ci-dessous qui indique le pourcentage de malades de chaque stade recevant une chimiothérapie :

    Stades

    Ensemble

    France

    Patients recevant une chimiothérapie (%)

    IB

    15,1

    17,2

    IIA

    52

    56,4

    IIB

    58,2

    69,6

    IIIA

    71,4

    84,3

    Les raisons de ne pas recevoir de chimiothérapie adjuvante étaient le refus du patient (12,6%), les comorbidités (11,9%), les complications chirurgicales et les délais depuis la chirurgie (8,4%)  et le PS (7%). 

    Au total, 272 (32,7%) patients ont récidivé dont 126 à distance sans récidive locale et 238 (28,6%) sont décédés pendant la durée de l’étude. La médiane de survie n’était pas atteinte et la DFS médiane était de 48 mois. 

    Cette étude fournit des données précises sur la pratique de la chimiothérapie adjuvante en vie réelle et montre qu’un malade sur deux en Europe occidentale ne reçoit pas le traitement adjuvant. Il existe des disparités entre les trois pays et la France se situe à un niveau un peu meilleur puisque plus de la moitié des cancers de stade II et plus du tiers des cancers de stade IIIA ont reçu une chimiothérapie adjuvante. Si on peut facilement comprendre que le pourcentage des patients présentant un cancer de stade IB soit faible puisqu’une seule étude a démontré un bénéfice chez les malades qui ont un cancer de plus de 4 cm, on ne comprend pas pourquoi ces résultats pour les cancers de stade II et IIIA. On ne comprend pas non plus pourquoi l’usage de la chimiothérapie augmente des IIA aux IIB et des IIB aux IIIA car cette pratique n’est en rien justifiée par la littérature. 

    Cette étude comporte des biais liés à son caractère rétrospectif et ce d’autant que seulement certains malades ont été inclus. En effet, 32/39 centres ont déclaré recruter plus de 40 patients par mois atteints de cancer bronchique non à petites cellules et si on admet que les cancers de stade IB à IIIA représentent 30% on peut estimer que les 868 patients inclus dans cette étude ne représentaient qu’environ 5% de leur recrutement.  

    Il n’en reste pas moins que plusieurs études ont montré des résultats comparables, en France notamment : 

    • l’étude de Christophe Massard menée dans 4 centres parisiens il y a une dizaine d’années  (cliquer ici pour un accès gratuit) montrait pour la première fois que 40% seulement des patients de ces 4 centres recevaient une chimiothérapie adjuvante.
    • Et plus récemment l’étude TILT dans laquelle moins de 30% des malades opérés d’un cancer de stade II ou III ont reçu une chimiothérapie adjuvante (cliquer ici)

    Les raisons invoquées pour expliquer l’absence de traitement adjuvant sont multiples mais ne sont pas suffisantes pour expliquer ces pratiques probablement encore trop hétérogènes d’un centre à l’autre.  Peut-être sont-elles, dans certains centres,  la conséquence de problèmes organisationnels ? Peut être sont elles liées au manque de convictions de certains médecins qui jugent le bénéfice trop faible en regard des inconvénients ?  

    Souvenons nous pourtant que la démonstration du bénéfice de survie lié à la chimiothérapie adjuvante, - qui repose sur plusieurs étude de phase III et leur méta-analyse -,  n’est plus à faire. Ce bénéfice est important : par exemple dans la dernière analyse de l’étude JBR-10, avec un temps de suivi médian de près de 10 ans, le taux de survie à 5 ans des patients atteints de cancers opérés d’un cancer de cancer de stade IB ou II passait de 56% dans le bras observation à 67% dans le bras chimiothérapie (cliquer ici pour un accès gratuit).  On réalise combien ne pas faire de chimiothérapie à ces malades représente une réelle perte de chance.

     

     

     

    Étiquette:
  • Faut-il aborder les ganglions 4L lors de la chirurgie des cancers gauches ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    L’IASLC recommande la dissection systématique d’au moins trois chaines ganglionnaires médiastinales sans plus de précisions. Or, si la dissection de la chaine 4R est classiquement réalisée à droite, celle de la chaine 4L pour les cancers gauches l’est beaucoup moins, du fait des difficultés de dissection liées au voisinage de l’aorte, du nerf récurrent gauche et du canal thoracique. 

    Le but de cette étude rétrospective chinoise est d’évaluer l’intérêt de cette dissection à partir d’une cohorte de 657 patients atteints d’un cancer gauche opérés dans un seul centre entre 2005 et 2009.  

    Près de 2/3 avaient une tumeur périphérique, 40% une tumeur T1 et 39% une tumeur T2. Parmi ceux-ci, 139 ont eu une dissection 4L et 518 n’en ont pas eu. Cinq patients qui ont eu une dissection ganglionnaire de la chaine 4L ont été perdus de vue et 103 dans le groupe qui n’e a pas eu. Une analyse par la méthode des scores de propension a été réalisée pour tenter de réduire les biais de sélection. 

    Sur ces 139 patients qui ont eu un curage de 4L, 29 (20,9%) avaient  des métastases ganglionnaires dans cette chaine 4L. Ce taux était significativement plus élevé que celui des chaines 7 et 9 mais pas des autres chaines. La présence de métastases en 4L était significativement corrélée avec les autre chaines à l’exception de la chaine 8, les autres facteurs (âge, sexe, tabagisme, taille tumorale, histologie et localisation tumorale) n’avaient pas de corrélation avec une atteinte des ganglions 4L.  En analyse multivariée, seule l’atteinte de la chaine 10 était significativement liée à celle de 4L. 

    Le taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans des malades qui ont eu un curage ganglionnaire de 4L était de 54,8% et de 42,7% chez ceux qui n’en ont pas. Les taux de survie de ces deux groupes de malades étaient respectivement de 58,9% et 47,2% et les durées médianes de survie de 86 et 50,1 mois. Ces différences de survie étaient significatives.

    En analyse univariée, la dissection de la chaine 4L, le siège tumoral, le stade pT, l’histologie, et le stade ganglionnaire pN, étaient significativement associés à la DFS et à la survie. 

    En analyse multivariée la dissection de la chaine 4L étaient associée de façon indépendante à la DFS et à la survie avec les stades pN et pT et l’histologie. 

    Cette étude rétrospective et monocentrique est intéressante dans un contexte où la résection des aires ganglionnaires telle que la chaine 4L est devenue moins risquée  en vidéochirurgie qu’elle ne l’était en chirurgie classique, si elle est réalisée par des opérateurs entrainés.

    Néanmoins elle comporte possiblement  certains biais même si les différences entre les deux groupes ont été diminuées par les scores de propension : le nombre de patients perdus de vue, qui curieusement est proportionnellement plus élevé dans le groupe des malades qui n’ont pas eu de dissection des ganglions 4L, peut fausser les résultats. De même, il est possible que la qualité de la résection soit meilleure chez les malades qui ont eu cet abord de 4L car ils ont peut-être opérés par des chirurgiens plus expérimentés ou plus spécialisés car réalisant régulièrement plus de thoracotomies pour cancer broncho-pulmonaire. Enfin, cette étude a duré 4 ans et on ne sait pas quelle ont été pendant cette période le recours au staging médiastinal invasif et l’utilisation de la vidéochirurgie par cette équipe. Il est possible que les chirurgiens aient pendant ce temps amélioré leur expérience de la vidéochirurgie en général, et pas seulement du curage de 4L. 

    Ces données doivent donc être validées prospectivement. Dans l’attente, le curage de la zone 4L paraît toujours important pour les patients présentant une extension N2 connue en préopératoire, mais pourrait également l’être pour les patients présentant une extension N1 hilaire (zone 10) connue en préopératoire.    

     

    Thematique: Chirurgie
  • Le traitement anticoagulant adjuvant des CBNPC de stades I à III opérés modifie-t-il la survie ? Résultats de l’étude TILT

    3
    Revue: European Respiratory Journal

     

    Nous avions commenté ici il y a plus de 2 ans les résultats de l’essai multicentrique anglais FRAGMATIC qui portait sur 2200 malades atteints de cancers bronchiques de toutes histologies et de de tous stades (cliquer ici). Son but était de déterminer si l’addition d’un traitement prophylactique par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à un traitement standard pendant 24 semaines était susceptible d’améliorer la survie globale. Cet essai démontrait qu’une HBPM administrée dans ces conditions ne permettait pas de prolonger la survie et ne retardait pas l’apparition de métastases. Nous notions cependant que cette étude n’avait inclus qu’un petit nombre de patients atteints de cancers de stades de stade I et II, ce qui ne permettait pas de conclure sur cette population de malades atteints de cancers opérables.  

    Voici maintenant les résultats de l’étude française TILT qui a randomisé exclusivement des malades atteints de cancers de stades I, II ou IIIA (T3N1). 

    Les malades inclus dans cette étude de phase III à promotion institutionnelle étaient randomisés sur un mode 1/1 pour recevoir ou non une héparine de bas poids moléculaire, la tinzaparine à la dose de 100 IU/kg en sous cutané tous les jours pendant 12 semaines. Ce traitement devait être débuté dans les 8 semaines qui suivaient la chirurgie. 

    La décision d’administrer ou non 3 à 4 cycles d’une chimiothérapie adjuvante à base de platine était laissée à la liberté de chaque centre.    

    L'objectif principal était la survie globale. Les objectifs secondaires étaient les complications hémorragiques, la survie sans récidive  (RFS)[1],  la mortalité spécifique et les complications thromboemboliques. 

    L’inclusion de 800 patients était nécessaire pour objectiver une réduction significative du risque de décès (HR=0,66).

    Du fait de taux d’inclusion plus lents que prévu, il a été décidé de recalculer les effectifs : en augmentant le temps de suivi, plus d’événements devaient survenir de sorte que seulement 550 patients étaient nécessaires.

    De aout 2007 à juin 2013, 553 patients ont été inclus par 35 centres français : 280 ont été inclus dans le bras contrôle et 269 dans le bras tinzaparine. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. On retiendra notamment que l’âge médian des malades était de 61,6 ans, que près de 65% avaient un adénocarcinome, que plus de 85% des patients ont eu une lobectomie,  qu’environ  65% avaient un cancer de stade I et que moins de 30% des patients opérés d’un cancer de stade 2 ou 3 ont reçu une chimiothérapie adjuvante. 

    La survie globale n’était pas significativement différente dans les deux groupes :

    • Le HR était à 1,24, (95%CI : 0,92-1,68 ; p=0,17).  
    • Le taux de survie à 5 ans était :
      • Dans le bras contrôle de 74,2% (95%CI : 68,9-79,9%).
      • Et dans le bras expérimental de 68,2% (95%CI : 62,5-74,4%). 

    Les taux de mortalité par cancer du poumon et l’incidence cumulée de récidive ne différaient pas significativement.

    Deux événements hémorragiques sévères sont survenus dans le bras expérimental et aucun dans le bras standard et des saignements peu importants sont survenus significativement plus fréquemment dans le bras expérimental (7,1 vs 0,4%, p<0,001). Aucune différence significative de survenue d’événements thrombo-emboliques symptomatiques n’a été observée (6,7 vs 7,1%).  

    Parmi les 220 patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante l’utilisation de la tinzaparine était associée avec une diminution significative de survie (HR = 1,78, (95%CI : 1,13-2,81 ; p=0,03) et aucune différence n’a été observée chez les malades qui n’ont pas reçu de chimiothérapie. 

    Cette étude multicentrique française dont la méthodologie est excellente ne permet donc pas de conclure que la tinzaparine prolonge significativement la survie des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules.  Ces résultats vont dans le même sens que ceux de l’étude FRAGMATIC citée plus haut.  Les HBPM n’ont donc aucune place dans le traitement curatif des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules à tous stades lorsqu’ils sont indemnes de complications thromboemboliques. 

      

     

     

     

    [1]A l’inverse de la survie sans maladie (DFS), la RFS ne tient pas compte des deuxièmes cancers

     

  • Thérapeutique ablative localisée chez les mutés EGFR oligométastatiques.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Lorsque les patients qui présentent un cancer bronchique non à petites cellules avec mutations activatrices de l'EGFR ont un nombre réduit de lésions métastatiques, beaucoup d’équipes ont l’habitude  de leur proposer un traitement local de ces métastases par chirurgie ou radiothérapie (thérapeutique ablative localisée) (cliquer ici). Cette attitude est-elle justifiée ? 

    C’est la question qui est posée par cette étude rétrospective monocentrique chinoise conduite chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IV, présentant une mutation activatrice de l'EGFR et présentant jusqu’à 5 métastases survenues dans les 2 mois qui suivaient le diagnostic. Ils étaient pris en charge dans un hôpital de Shangai entre 2010 et 2016.  

    Au total 145 patients présentant un cancer oligométastatique et recevant un inhibiteur de la tyrosine kinase pur un cancer bronchique non à petites cellules métastatique  avec mutation activatrice de l'EGFR ont été inclus :

    • 51 ont reçu une thérapeutique ablative localisée pour la tumeur primitive et les sites métastatiques,
    • 55 ont reçu une thérapeutique ablative localisée pour soit la tumeur primitive soit les sites métastatiques,
    • Et 39 n’ont reçu aucune thérapeutique ablative localisée. 

    De très nombreux sites métastatique ont été traités (cerveau, os, surrénales, poumon contro-latéral, foie etc) par chirurgie ou radiothérapie classique ou stéréotaxique. 

    Presque tous les malades avaient une (46%) ou deux (44%) métastase(s). La majorité des 10% restant en avaient 3. 

    Avec un suivi médian de 38 mois, les principaux résultats en terme de survie sont résumés sur le comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Ensemble des patients

    Traitement local pour la tumeur et les métastases

    Traitement local pour la tumeur ou les métastases

    Pas de traitement local

    PFS médiane (mois)

    17,3

    20,6

    15,6

    13,9

    Survie médiane (mois)

    35,9

    40,9

    34,1

    30,8

    Les différences entre les 3 groupes étaient toutes significatives pour la survie sans progression et entre le groupe 1 et le groupe 3 pour la survie globale. 

    Les sièges tumoraux qui bénéficiaient le plus de ces traitements locaux étaient : la tumeur primitive et les métastases cérébrales et surrénaliennes. 

    Les toxicités de ces traitements locaux étaient celles qui sont classiquement liées à la radiothérapie notamment les pneumopathies (7,7%) et les œsophagites (16,9%). Les auteurs disent ne pas avoir observé de pneumopathies attribuées aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. 

    Cette étude suggère donc que l’addition d’un traitement local, dans une population qui en grande majorité était composée de malades qui avaient une ou deux métastases, est bénéfique. Elle a de nombreuses limitations liées au fait que c’est une étude monocentrique et que les caractéristiques des patients des 3 groupes ne sont pas les mêmes. Il n’en reste pas moins que proposer un traitement local à ces patients est une attitude de plus en plus répandue mais de nombreuses questions demeurent liées par exemple à la date et à la nature du traitement local, aux malades à qui ce traitement doit être proposée et à la façon dont il faut associer inhibiteurs de la tyrosine kinase et radiothérapie … Ces questions justifient pleinement la réalisation d’études prospectives. 

  • Le traitement des CBNPC de stade I des sujets âgés évolue : une étude européenne de registre

    1.02
    Revue: European Journal of Cancer

    Le traitement des cancers bronchique non à petites cellules de stade I a changé durant ces dernières années à la fois du fait de l’essor de la vidéochirurgie et de celui de la radiothérapie stéréotaxique. La question posée par cette étude est de savoir si ces progrès thérapeutiques ont influencé les traitements et la survie  des cancers des sujets âgés de 65 ans et plus. 

    Pour répondre à cette question cette étude de population a été conduite à partir d’un registre couvrant 2,4 millions d’habitants du sud de la Hollande (15% de la population) dans lequel sont enregistrés tous les cas de nouveaux cancers.  

    Les patients qui ont été inclus de 2004 à 2013 devaient être âgés de 65 ans et plus et présenter un cancer bronchique non à petites cellules de stade I. Deux périodes ont été individualisées :

    • Une période A (2004-2008) avec 1068 patients dont l’âge moyen était de 73,8 ans.
    • Et une période B (2009-2013) avec 1100 patients.

    Les traitements réalisés sont résumés sue le tableau ci-dessous :

     

     

    2004-2008

    2009-2013

    p

    Chirurgie (%)

    51

    53

    0,37

     

    dont vidéochirurgie

    0

    32

    <0,001

    Radiothérapie (51%)

    26

    33

    0,001

     

    dont radiothérapie stéréotaxique  

    3

    63

    <0,001

    Ni radiothérapie ni chirurgie (%)

    23

    14

    <0,001

    On voit que la proportion de patients  opérés a peu changé mais qu’un tiers de patients l’ont été par vidéochirurgie pendant la période B alors qu’aucun n’a été opéré par vidéochirurgie pendant la première période. A noter que 29 % des patients avaient 75 ans et plus pendant la période B alors que c’était le cas de seulement 23 % des patients pendant la période A. Pendant la période B davantage de patients avaient des comorbidités.

    Davantage de patients  ont reçu une radiothérapie pendant la période B et beaucoup plus ont reçu une radiothérapie stéréotaxique . A noter que, de façon inverse à la chirurgie moins de malades de 75 ans et plus ont reçu une radiothérapie pendant la période B : 54 % des patients qui avaient 75 ans et plus pendant la période B ont reçu une radiothérapie  alors que c’était le cas de 63 % des patients pendant la période A. 

    Enfin la proportion de patients qui ne recevaient pas de traitement a significativement diminué. 

    Les survies médianes des patients opérés, irradiés et non traités étaient respectivement de 69, 29, et 12 mois. Ces différences étaient significatives. 

    La durée médiane de survie de l’ensemble des patients a augmenté de 31 à 42 mois entre les deux périodes (p=0,001). Cette augmentation était observée chez les patients opérés, mais de façon non significative (65 à 74 mois, p=0,16) et chez ceux traités par radiothérapie (23 à 33 mois, p=0,02). En revanche la survie des patients non traités diminuait non significativement (12 à 10 mois). 

    Le risque de décès restait significativement plus élevé chez les patients de 75 ans et plus (1,49 ; 1,34-1,66) qu’ils aient été opérés, traités par radiothérapie ou non traités.

    Deux points sont à retenir de la lecture de cette étude européenne réalisée chez des malades atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade clinique I à partir d’un registre : 1) entre les périodes 2004-2008 et 2009-2013 plus de cancers de stade I ont été opérés par vidéochirurgie et plus de malades ont été traités par radiothérapie stéréotaxique. 2) pendant cette période la durée médiane de survie de l’ensemble de cette population a augmenté de 31 à 42 mois.    

    Il est vraisemblable que l’essor de la vidéochirurgie et de la radiothérapie stéréotaxique  soient en partie à l’origine de ces résultats. Néanmoins deux réserves doivent être faites : 1) il n’est pas exclu qu’une meilleure sélection des malades liée entre autre à l’utilisation de la TEP-FDG puisse expliquer ces résultats. 2) il n’est pas exclu non plus que des progrès aient été réalisés dans la réalisation de la chirurgie (moins de mortalité post-opératoire) et de la radiothérapie.  

     

     

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