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Chirurgie

  • Dans les cancers de stade IA opérés, la présence de verre dépoli est-elle pronostique ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cette étude rétrospective japonaise porte sur 634 patients opérés d’un adénocarcinome  bronchique de stade cIA  dans la huitième classification TNM. Tous les scanners ont été revus et le T a été défini à partir de la mesure de la composante solide.  Les patients qui présentaient des lésions purement en verre dépoli ont été exclus. 

    Les tumeurs ont été classées en 

    • cT1mi ≤ 5mm avec du verre dépoli (n=88), 

    • T1a pour les tumeurs de 6 à 10 mm avec du verre dépoli ou de 1 à 10 sans verre dépoli : 102 avaient du verre dépoli et 25 étaient purement solides. 

    • T1b pour les tumeurs de 11 à 20 mm : 122 avaient du verre dépoli et 133 étaient purement solides.  

    • et T1c pour les tumeurs de 21 à 30 mm : 44 avaient du verre dépoli et 120 étaient purement solides. 

    Pour chaque groupe, la fréquence des invasions lymphatiques ou vasculaires pathologiques et des métastases ganglionnaires était plus élevée chez les patients qui présentaient une tumeur solide. 

    De façon attendue la survie globale et la survie sans récidive diminuaient du stade IA1 au stade IA3. 

    Si on analyse la présence ou l’absence de verre dépoli les taux de survie globale et de survie sans récidive étaient différents au sein de chaque groupe des 634 patients, dont ont été retranchés les 88 CT1mi, comme le montre le tableau ci-dessous : 

    Survie globale à 5 ans (%)

     

    Verre dépoli

    Purement solide

    p

    Ensemble des malades

    91,2

    68,9

    0,001

    Stade IA1

    98,9

    86,6

    0,019

    Stade IA2

    89,3

    75,2

    0,07

    Stade IA3

    88,5

    62,3

    0,003

    Survie sans récidive à 5 ans (%)

    Ensemble des malades

    85,5

    60,4

    0,001

    Stade IA1

    95,4

    74,8

    0,007

    Stade IA2

    85,3

    63,5

    <0,001

    Stade IA3

    72,6

    53,9

    0,034

    Ainsi la présence de verre dépoli représente un facteur pronostique indépendant. 

    Si on confronte ces données scanographiques aux données histologiques, on voit que de la même façon la présence d’une composante lépidique est un facteur pronostique significativement favorable : la survie à 5 ans des patients dont la tumeur est à prédominance lépidique est de 91,3% alors qu’elle est de 78,1% pour les tumeurs à prédominance acineuse,  de 67,2% pour les tumeurs à prédominance papillaire  et de  66,9%  pour lestumeurs à prédominance solide. Toutes ces différences sont significatives. 

    Ces informations sont importantes car elles démontrent que la présence de verre dépoli sur le scanner est probablement un puissant facteur pronostique pour les malades atteints d’adénocarcinomes de stade cIA : chez les malades qui ont une tumeur exclusivement solide, la taille est importante : la survie passe de 86,6% pour les tumeurs T1a dont la taille n’excède pas 10 mm à 62,3% pour les tumeurs qui mesurent 21 à 30 mm. En revanche chez ceux qui présentent du verre dépoli, la survie est excellente et beaucoup moins dépendante de la taille. 

     

     

     

     

  • La présence de cellules tumorales dans les espaces aériens extra-tumoraux pourrait guider le type d’intervention à effectuer pour les cancers de stade I.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    La lobectomie est le traitement chirurgical standard de l’adénocarcinome bronchique de stade précoce et cette recommandation a encore été renforcée par l’étude randomisée du Lung Cancer Study Group qui a montré que la résection sub-lobaire était associée à un plus grand risque de rechute que la lobectomie pour les patients T1N0M0 (cliquer ici). Cependant, malgré cela, la pratique des résections sub-lobaires persiste et même augmente. Les statistiques du SEER montrent qu’à la fois les tumeurs d’un diamètre <= 2 cm augmentent (sans doute du fait du dépistage) mais aussi les traitements par résection sub-lobaire (cliquer ici). D’ailleurs, deux essais randomisés sont en cours comparant la lobectomie à une résection sub-lobaire pour les tumeurs d’un diamètre ≤ 2cm (JCOG0804, CALGB 140503).

    Si la taille de la tumeur est souvent l’argument décisionnel, d’autres éléments peuvent entrer en ligne de compte telle que l’agressivité histologique : le sous-type micro-papillaire dont on sait que le risque de récidive après résection sub-lobaire est particulièrement important. Par ailleurs, avoir une marge chirurgicale supérieure au diamètre tumoral est une stratégie recommandée pour diminuer les risques de rechute.

    L’analyse présentée dans cet article est originale puisqu’elle s’intéresse au rôle de la présence de cellules tumorales (STAS) dans les espaces aériens extra-tumoraux. L’hypothèse des auteurs est que les adénocarcinomes de stade T1N0M0 avec STAS ayant une marge chirurgicale plus grande que le diamètre de la tumeur pouvait réduire l’incidence des rechutes après résection sub-lobaire.

    Ils ont donc repris les dossiers des patients opérés d’un adénocarcinome bronchique d’un diamètre <=3 cm entre Janvier 1995 et décembre 2014, soit par lobectomie soit par résection sub-lobaire. Au total, 1497 patients, parmi lesquels 970 ont eu une lobectomie et 527 une résection sub-lobaire, ont été répertoriés. Après appariement sur plusieurs variables démographiques, fonctionnelles respiratoires, comorbidités, caractéristiques histologiques, mutations….avec un score de propension, 349 pts ont été analysés dans chaque groupe.

    Chez les patients sans STAS, il n’y avait pas de différence dans le taux de rechute cumulé quel que soit le type de résection. En revanche chez les patients avec STAS, la résection sub-lobaire était associée à un plus fort risque de rechute à 5 ans (39% vs 16%, p<0,001). Des résultats similaires ont été constatés en ce qui concerne l’incidence cumulée des décès liés au cancer (16% vs 8%, p = 0,005) pour les patients avec STAS.

    Afin de valider le rôle de la STAS, les auteurs ont vérifié qu’il n’y avait pas de différences entre les variables clinicopathologiques en fonction du type de traitement reçu dans les cohortes avec et sans STAS et notamment que les différences de survie n’étaient pas expliquées par le stade pathologique, l’invasion des vaisseaux lymphatiques, la nécrose, le sous-type histologique micropapillaire ou solide.

    En analyse multivariée, la résection sub-lobaire, un antécédent de cancer bronchique, un stade (pIB versus p IA1), un sous-type histologique solide ou micropapillaire  et la STAS étaient des facteurs de risque indépendants de survenue d’une rechute. Compte-tenu de l’impact sur le risque de rechute de l’existence d’une STAS, les auteurs ont effectué une analyse multivariée du risque de rechute dans les groupes avec et sans STAS. En l’absence de STAS, il n’y avait pas plus de risque de rechute et de décès liés au cancer que dans le groupe résection sub-lobaire que dans le groupe lobectomie.

    En ce qui concerne le ratio marge chirurgicale/diamètre tumoral, chez les patients ayant eu une résection sub-lobaire, le risque de rechute ou de mortalité liée au cancer était faible en l’absence de STAS lorsque le ratio était >1. En revanche chez les patients avec STAS, le risque de rechute et de décès lié au cancer était plus fort quel que soit le ratio marge chirurgicale/diamètre tumoral.

    Cet article démontre  donc le rôle fondamental de la présence de cellules tumorales dans les voies aériennes en dehors de la zone tumorale proprement dite et que le bénéfice lié à un ratio marge chirurgicale/diamètre tumoral ne s’exerce que chez les patients sans STAS. Ce facteur n’a jamais été recherché dans les études consacrées aux résections sub-lobaires versus lobectomies et devrait donc faire partie des variables à prendre en compte dans un essai thérapeutique. Par ailleurs, dans 48 cas, l’analyse a pu être faite sur du tissu congelé par plusieurs anatomo-pathologistes avec une bonne spécificité (74-100%) et une sensibilité de 59 à 86%, le taux de concordance étant de 75% parmi les 5 pathologistes. Il pourrait donc être intéressant lors de l’intervention chirurgicale de recherche en extemporané la présence de STAS notamment lorsqu’une résection sub-lobaire est prévue.

  • Chirurgie ou radiothérapie pour les stades I. Encore des données rétrospectives

    1.02
    Revue: European Respiratory Journal

    Nous manquons actuellement de données solides qui nous permettent de choisir quel est le meilleur traitement pour les cancers de petit volume. Est-ce la chirurgie dont l’efficacité est parfaitement bien démontrée mais dont la toxicité n’est pas négligeable chez les malades qui présentent d’importantes comorbidités ? Ou est-ce  la radiothérapie stéréotaxique dont la toxicité  est moindre mais dont l’efficacité à long terme n’est pas aussi bien démontrée que pour la chirurgie ? (cliquer ici). Nous disposons pour l’instant essentiellement  d’études rétrospectives (cliquer ici) (cliquer ici) et (cliquer ici) et seulement de la publication de deux essais randomisés prospectifs tous deux cessés prématurément (cliquer ici)

    Voici encore une étude rétrospective monocentrique qui pose la question de la survie spécifique de ces malades à partir d’une cohorte du CHU de Leeds observée entre 2008 et 2013. Pour cette étude ont été inclus tous les malades qui présentait un cancer présumé de stade I après réunion multidisciplinaire. Tous avaient eu un TEP-FDG et tous ont été classés dans la 7éme classification TNM. 

    Tous les cancers présumés des patients qui n’ont pas été opérés n’ont pas été confirmés histologiquement. Si c’était le cas, ils devaient 1) avoir un TEP-FDG positif et/ou une lésion qui augmentait sur l’imagerie , 2) avoir une contre-indication ou un échec à la biopsie, et 3) faire l’objet d’un consensus pour le diagnostic de cancer et l’indication de la radiothérapie  lors d’une réunion multidisciplinaire. 

    Pendant cette période, le diagnostic de cancer du poumon a été porté dans cet établissement chez 3201 patients qui y ont commencé leur traitement. Parmi ceux, ci 468 ont été traités pour un cancer présumé de stade I. Chez 5 des patients opérés, le diagnostic de cancer n’a pas été confirmé lors de la thoracotomie. Ils ont été maintenus dans l’analyse. Parmi ces 468 patients :

    • 237 (50,6%) ont eu une lobectomie ou une pneumonectomie,
    • 79 (16,8%) ont eu une résection sub-lobaire,
    • 99 (21,2%) ont eu une radiothérapie stéréotaxique  et
    • 53 ont eu une radiothérapie conventionnelle. 

    La confirmation histologique de cancer n’a été obtenue que chez 56 (56,6%) des patients traités par radiothérapie stéréotaxique  et chez 34 (62,3%) de ceux traités par radiothérapie classique. Six patients de la cohorte chirurgicale avaient finalement un cancer bronchique à petites cellules. 

    Comparativement aux patients traités par radiothérapie stéréotaxique, les patients traités chirurgicalement étaient significativement plus jeunes et avaient un meilleur PS. 

    Les patients traités par radiothérapie avaient des survies globales moins bonnes que ceux traités par chirurgie : les taux de survie à 2 ans étaient chez les malades traités par chirurgie, radiothérapie stéréotaxique  et radiothérapie conventionnelle respectivement de 79,8% (95% CI 74,9-83,8), 58,6% (95% CI 48,3- 67,6) et 54,7% (95% CI 40,5-66,9). 

    En analyse univariée et multivariée prenant en compte l’âge, le sexe, l’histologie, le stade Ia ou Ib préopératoire, le PS et le traitement,  la radiothérapie stéréotaxique  et la radiothérapie conventionnelle étaient significativement associées à une plus courte survie : en analyse multivariée les HR étaient à 1,84 (95% CI 1,317-2,570) pour la radiothérapie stéréotaxique  et 2,278 (95% CI 1,539-3,372) pour la radiothérapie conventionnelle.  

    Toutefois les résultats concernant la survie spécifique en analyse multivariée étaient différents en effet :

    • Si la radiothérapie conventionnelle restait significativement inférieure : HR : 2,281 (95% CI 1,204-4,319).
    • La radiothérapie stéréotaxique ne différait pas significativement : HR 1,469 (95% CI 0,802-2,688). 

    Dix décès rapportés au traitement  (3,2%) ont été observés dans la cohorte chirurgicale, aucun n’a été rapporté dans la cohorte radiothérapie stéréotaxique et 1 dans la cohorte radiothérapie conventionnelle.  En utilisant un modèle de régression à risques compétitifs proposé par Fine et Gray les auteurs démontrent que la somme des décès liés au cancer et au traitement ne diffère pas significativement.

    Cette étude rétrospective apporte de nouvelles données mais ces données sont issues d’un travail rétrospectif et monocentrique portant sur des effectifs modérés. Elle ne permet donc pas de répondre à cette question qui restera ouverte tant qu’on ne disposera pas d’études prospectives randomisées chez plusieurs centaines de patients.  

     

  • En Angleterre, la chirurgie du cancer du poumon est liée au niveau socio- économique

    1.02
    Revue: Thorax

    Si le traitement d’un cancer bronchique au Royaume-Uni a longtemps été le parent pauvre avec une probabilité de survie à 5 ans dans la plus basse fourchette de l’Europe, les caractéristiques épidémiologiques, l’analyse des filières de soins, des délais entre l’apparition des symptômes et le diagnostic (avec des corrections instaurées rapidement par les autorités de santé) et l’influence de divers paramètres sur la prise en charge d’un cancer bronchique ont toujours été le point fort de nos collègues de Grande-Bretagne.

    Dans cet article, les auteurs s’intéressent à l’influence de divers facteurs, les uns déjà connus, les autres plus originaux sur le fait d’être ou non opéré d’un cancer bronchique.

    Les variables, dont on connaît notamment la valeur pronostique mais aussi prédictive, sont le sexe, l’âge, le PS, le stade au diagnostic et les comorbidités, mais de façon plus originale il a été regardé si la réalisation d’une TEP et le niveau socio-économique (proportion d’habitants dans le quartier vivant sous le seuil défini par 5 indicateurs et allant de 0 à 77%, le score le plus élevé indiquant un niveau socio-économique très bas).

    La population de l’étude est constituée de 31351 patients chez qui le diagnostic de cancer bronchique non à petites cellules a été porté en 2012. Parmi ces patients 4850  soit 15,5% seulement ont pu être opérés. Il faut noter qu’en France en mixant les données du PMSI et d’Epithor on estime à 25% environ le pourcentage de patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules  qui sont opérés. Les types histologiques se répartissaient comme suit : 35% d’adénocarcinomes, 11% d’indifférenciés à grandes cellules, 23% d’épidermoïdes et, curieusement, 31% de types histologiques « autres ».

    La BPCO était la comorbidité la plus fréquente et étonnamment, dans une population ayant a prioribeaucoup fumé, les comorbidités autres et notamment cardio-vasculaires n’étaient observées que chez 5,2% à 6,4% des patients.

    L’âge moyen des patients non opérés était de 73,6 ans, il était de 68,4 ans pour ceux qui ont été opérés.

    Comme on pouvait s’y attendre, la chirurgie était de façon très significative davantage proposée aux patients ayant un stade précoce, un PS de 0-1 et pas de BPCO ni d’affection cardio-vasculaire. Les femmes étaient plus souvent opérées que les hommes et la réalisation d’une TEP était également associée à une plus grande fréquence de chirurgie. Par ailleurs, la probabilité d’être opéré décroît progressivement avec l’augmentation du score de pauvreté. Ainsi la probabilité d’un patient ayant un stade précoce mais ayant un score de pauvreté de 40% est de 12% inférieure à celle d’un patient ayant un score à 10%.

    L’âge s’accompagne d’une chute drastique de l’indication opératoire à partir de 70 ans : ainsi un octogénaire a moitié moins de chances d’être opéré qu’un patient de 70 ans.

    En résumé, le stade au diagnostic est le facteur prédictif d’un traitement chirurgical le plus fort avec le PS et la réalisation d’une TEP mais les comorbidités (dont le pourcentage est probablement sous-estimé de l’aveu même des auteurs interviennent également). L’index de pauvreté reste un facteur prédictif négatif de traitement chirurgical. La part de ce qui revient au « choix » du patient, à la distance à parcourir pour aller dans un centre spécialisé reste à définir. Il serait évidemment intéressant de savoir si le système de santé en France laisse prise à une influence du statut socio-économique dans la prise en charge chirurgicale d’un cancer bronchique. A ma connaissance, il n’y a pas d’étude permettant de répondre à la question.

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  • Va-t-on pouvoir enfin concevoir la recherche clinique sur les traitements adjuvants de façon différente ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Tous ceux qui s’intéressent aux traitements péri-opératoires des cancers bronchiques non à petites cellules devrait lire ce court article qui figure à la rubrique « commentaires et controverses » du Journal of Clinical Oncology. 

    Les éléments qui conduisent à cet article sont liés à notre insatisfaction concernant les traitements adjuvants en cancérologie en général et en cancérologie pulmonaire en particulier. Nos principales insatisfactions tiennent aux deux points suivants : 

    • Le gain de survie lié à ces traitements est extrêmement réduit : par exemple 5% à 5 ans dans les cancers bronchiques non à petites cellules de stade II et IIIA.
    • Les essais de chimiothérapie adjuvante demandent beaucoup de temps : il faut beaucoup de malades pour objectiver un tel bénéfice et il faut beaucoup de temps pour attendre les événements qui définissent la survie globale et même la survie sans maladie ou la survie sans récidive. Rappelons pour illustrer cela que l’essai IALT, dont les résultats avaient été publiés en 2004, avait inclus son premier patient au début de 1995 (cliquer ici pour un accès gratuit). Dans cet essai international, 148 centres avaient inclus 1867 patients et certains peuvent penser que la longueur de cet essai est liée à ses effectifs. Il n’en est rien puisque c’est exactement la même chose dans les essais nationaux à effectifs moindres : dans l’essai français TILT, le premier malade a été inclus en août 2007 et les résultats ont été publiés en octobre 2018, plus de 10 ans après (cliquer ici). Aucun essai adjuvant n’échappe donc à cette contrainte qui se retrouve pour tous les autres types de cancers.  

    Deux pistes pourraient permettre de raccourcir ces délais :

    • Soit il faudrait que nous soyons capables d’identifier les patients  à risque de récidive pour nous débarrasser de ce que les auteurs appellent le paradigme du « traitez les tous pour en sauver quelques-uns ». 
    • Soit il faudrait que nous disposions de critères substitutifs (surrogate endpoints) plus précoces que la survie sans maladie ou la survie sans récidive. Nous n’avons pas en matière de traitement adjuvant de critères qui, comme la réponse dans le cancer métastatique, soit prédictif de la survie. 

    Pour mieux identifier les patients  à risque de récidive, les auteurs suggèrent que l’étude de l’ADN circulant tumoral (ADNct) pourrait permettre d’identifier les patients à risque de récidive et donc de changer radicalement le développement des traitements adjuvants. Ils pensent que l’ADNct pourrait jouer un rôle identique à celui des marqueurs du cancer du testicule dont la non normalisation après chirurgie fait faire prévoire la récidive. Parmi d’autres études dans le cancer du sein ou dans le cancer colo-rectal, ils citent deux études menées dans le cancer du poumon qui font état de sensibilités de l'ADNct à 93% et de spécificité à 90 et 96%.  Le problème est qu’il s’agit d’études à petits effectifs et que la variabilité des techniques utilisées reste un problème encore non résolu. 

    Il est temps, pensent ces auteurs,  de mettre en place des études de phase II portant sur des cohortes de moins de 100 patients qui exploreraient de nouveaux traitements chez des patients chez lesquels persisteraient de l’ADNct. Mieux encore, la clearance de l’ADNct pourrait servir à préciser l’efficacité de ces traitements et même à envisager des ajustements de traitements (changements ou escalades de doses) si des taux détectables persistent.  

    De nombreuses questions demeurent mais il est certain que s’ouvrent là des perspectives passionnantes pour la recherche clinique concernant les traitements péri-opératoires. 

  • Résultats à long terme d’une étude de phase II sur les cancers oligométastatiques.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    il y a un peu plus de 6 ans, nous avions commenté sur ce site les résultats d’une étude de phase II monobras de Dirk de Ruysscher et al qui rapportait la survie de 40  patients qui, atteints de cancers oligométastatiques synchrones (moins de 5 métastases), recevaient des traitements locaux tels qu’une chirurgie ou une radiothérapie (cliquer ici)

    Sur les 40 patients inclus, 39 étaient évaluables : 21 femmes et 18 hommes dont l’âge médian était de 62 ans. Une grande majorité (74%) présentaient une extension ganglionnaire N2 ou N3 et 44% avaient des métastases cérébrales, osseuses (18%) ou surrénalienne (10%). Presque tous (87%) n’avaient qu’une lésion métastatique et 95% ont reçu une chimiothérapie. 

    Lors de la premier publication, avec un suivi médian de 27,7 mois, la médiane de survie était de 13,5 mois, et les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement à 56, 23 et 17%. La survie sans progression médiane était de 12,1 mois, et à 1, 2 et 3 ans respectivement les taux de PFS étaient de 51, 13 et 13%.

    Le but de l’étude publiée ici est de présenter les résultats actualisés de ce travail avec un suivi actualisé à 7 ans. Le montre le tableau ci-dessous résume les données de survie à 4, 5 et 6 ans :

     

    à 4 ans (%)

    à 5 ans (%)

    à 6 ans (%)

    Taux de survie

    10,4

    7,7

    5,1

    Taux de PFS 

    7,7

    7,7

    2,5

    Les auteurs indiquent les principales caractéristiques des 3 patients dont la survie sans progression a dépassé 5 ans :

    • Le premier avait un cancer épidermoïde cT2N2 et une métastase osseuse prouvée du sternum. Il a développé un adénocarcinome controlatéral dans l’autre poumon 71 mois plus tard.
    • Le deuxième avait un cancer indifférencié de type cancer de type non précisé (NOS) cT4N0 avec une seule métastase surrénalienne qui a été opérée. A 70 mois il a développé un cancer épidermoïde de la langue.
    • Le troisième avait un adénocarcinome cT1N2 avec un deuxième adénocarcinome controlatéral. Il est toujours indemne de récidive. 

    Les auteurs concluent que cette étude est la seule étude prospective qui montre des résultats à long terme et ils affirment que, si aucune étude prospective n’est disponible, il est actuellement légitime d’offrir aux patients qui ont des cancers oligométastatiques synchrones des traitements locaux. 

    Ces résultats nous conduisent  à souligner combien il  est regrettable que peu d’études prospectives  se soient intéressées à cette problématique car beaucoup de questions demeurent, notamment :

    • A combien faut-il limiter le nombre de lésions pour proposer des traitements locaux ? Les auteurs ont choisi le nombre de 5, mais 87% des malades n’avaient qu’une lésion métastatique et les 3 longs survivants n’en avaient qu’une. Ceci ne permet nullement de conclure car cette constatation peut être aussi bien due au fait que seuls les malades qui n’ont qu’une métastase dépassent 5 ans, mais elle peut aussi être due au fait que presque tous les malades inclus dans cette étude n’avaient qu’une seule métastase. 
    • Faut-il inclure les malades qui ont une extension ganglionnaire N2 dans ces études ? Beaucoup pensent que non. Lors de la première publication les auteurs écrivaient  que 12 malades (30,8%) avaient une extension N2 et 11 (28,2%) une extension N3. Ce nombre semble différent  dans cette deuxième  publication qui compte maintenant 29 patients (74%) qui ont une extension N2 et N3 … De plus,  il s’agit d’une extension ganglionnaire clinique dont on ne peut pas tirer des informations suffisamment précises sur le statut ganglionnaire réël des patients.
    • Le niveau de preuve est-il le même pour toutes les métastases ?  Autant il  parait correctement établi pour les métastases pulmonaires, surrénaliennes et cérébrales, autant il l’est bien moins certain pour les autres métastases, osseuses ou hépatiques par exemple. 
    • A quelle date ces traitements de chirurgie ou radiothérapie stéréotaxique  doivent-ils être effectués ? Doivent-ils précéder ou suivre les traitements systémiques ?
    • Comment ces traitement doivent-ils s’intégrer aux nouveaux traitements, thérapeutiques ciblées et immunothérapie, dont l’efficacité est bien plus importante que celle e la chimiothérapie ? 

    Toutes ces questions devraient  faire l’objet d’une recherche clinique très active mais celle-ci reste difficile parce que les situations clinique sont multiples et les malades donc relativement peu nombreux dans chaque situation.  

  • Chimiothérapie ou radiochimiothérapie préopératoire des CBNPC de stades III : résultats à 10 ans de 3 études du SAKK

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    En octobre 2015 nous commentions sur ce site les résultats d’une importante étude de phase III, prospective et multicentrique du groupe suisse SAKK de radiochimiothérapie pré-opératoire menée chez des patients atteints de  cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA/N2, prouvé par médiastinoscopie, échoendoscopie ou ponction ganglionnaire endoscopique. Ils étaient randomisés entre chimiothérapie ou radiochimiothérapie. 

    Alors que 232 patients étaient inclus cet essai a été interrompu pour futilité par un comité de surveillance indépendant lors d’une troisième analyse intermédiaire.  

    A ce moment , la durée de survie sans événement était de 12,8 mois dans le bras chimioradiothérapie et 11,6 dans le bras chimiothérapie. La durée médiane de survie globale était de 37,1 mois dans le bras chimioradiothérapie et 26,2 mois dans le bras chimiothérapie et ces différences n’atteignaient pas la significativité  (cliquer ici)

    Cette étude faisait suite à deux études de phase II dont les résultats ont été poolés avec cette étude de phase III pour évaluer les résultats à long terme. Ces trois essais concernaient tdes patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA ou IIIB opérables. 

    Les 368 patients de ces trois essais ont tous reçu un traitement d’induction avant chirurgie 

    • Soit par cisplatine et docetaxel (n=205).
    • Soit par cisplatine, docetaxel  et radiothérapie (22 fractions de 2Gy) (n=163). 

    Leur âge médian était de 60 ans, 45,9% présentaient un cancer de stade IIIA et 50,8% de stade IIIB selon la huitième classification TNM. Un peu plus du quart des patients a été opéré par pneumonectomie et 77% ont eu une résection complète. Quinze % avaient une réponse complète pathologique, dont 14,5% pour les malades traités par chimiothérapie néoadjuvante et 16,4% pour ceux qui ont été traités par radiochimiothérapie. 

    La durée médiane de suivi était de 8 ans (0-16 ans).  

    Les durées de survie dans la huitième classification TNM sont indiquées sur le tableau ci-dessous :

     

    Stades IIIA

    Stades IIIB

    Taux de survie à 5 ans (%)

    41

    35

    Taux de survie à 10 ans (%)

    29

    27

    Taux de survie à 5 ans sans événements (%)

    23

    24

    Taux de survie sans événements à 10 ans (%)

    18

    14

    Durée médiane de survie (mois)

    34

    26

    Il est intéressant de noter qu’après 5 ans on comptait davantage de seconds cancers que de récidives. 

    Les durées médianes de survie des patients qui avaient ou non reçu une radiothérapie ne différaient pas significativement comme le montre le tableau ci-dessous :

     

    Chimiothérapie

    Radiochimiothérapie

    p

    Durée médiane de survie (mois)

    28

    37

    0,9

    Durée médiane de survie sans événements (mois)

    12

    13

    0,71

    En analyse multivariée, les facteurs associés avec la survie à 5 ans étaient l’âge jeune, le fait d’avoir subi une résection complète R0 et la réponse complète histologique. 

    Le principal intérêt de cette étude est qu’elle démontre que, dans un cancer bronchique non à petites cellules de stade III opérable, l’association d’une chimiothérapie ou d’une radiochimiothérapie  d’induction à une chirurgie permet d’obtenir à 10 ans un taux de survie supérieure à 25 %. Le fait d’ajouter une radiothérapie à la chimiothérapie d’induction ne prolonge pas significativement la survie comme l’avaient déjà montré l’étude de phase III du SAKK et l’études de M Thomas et al  (cliquer ici). Enfin cette étude montre, une fois de plus, l’impact pronostique de la réponse complète histologique constatée lors de la thoracotomies (cliquer ici).

                

     

     

     

     

  • Traitement néoadjuvant du cancer du poumon : le retour.

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cet article a été rédigé à l’issue d’un workshop organisé par la FDA et l’IASLC qui a réuni un certain nombre d’experts pour faire le point sur le traitement néoadjuvant du cancer broncho-pulmonaire. Le lecteur trouvera là une revue de la littérature très complète qui rappelle un certain nombre de points très classiques et qui ouvre aussi de nouvelles perspectives :

    Rappel des données importantes de la littérature :

    • La chimiothérapie néoadjuvante à base de platine augmente significativement la survie comme la chimiothérapie adjuvante et le bénéfice de ces deux traitements est comparable. 
    • Quatre cycles sont en général administrés. 
    • Aucune donnée sur le remplacement du cisplatine par le carboplatine n’est disponible. 
    • Aucune étude n’a démontré que la chimiothérapie néoadjuvante permet d’augmenter la résécabilité ou d’effectuer une intervention moins étendue. 
    • La radiochimiothérapie néoadjuvante n’augmente ni le taux de réponse, ni la survie mais augmente la toxicité.

    Ouverture de nouvelles perspectives :

    • Les auteurs récapitulent les avantages de ce traitement en les actualisant :
      • L’action précoce sur les micrométastases, son intérêt pour apprécier plus tôt la sensibilité au traitement, la supériorité de la compliance au traitement néoadjuvant sur la compliance au traitement adjuvant sont des points fréquemment mis en avant.
      • D’autres points moins fréquemment soulignés sont énumérés tels que :
        • L’intérêt pour apprécier précocement la résistance à un traitement et donc ne pas continuer un traitement inutile.
        • L’obtention possible d’une réponse complète histologique qui, dans la mesure où elle est prédictive de la survie, peut permettre, si elle est prise comme critère de jugement,  de raccourcir la durée des essais cliniques. 
        • Le délai qui précède la chirurgie peut être un moment privilégié pour obtenir un sevrage tabagique dont on sait l’impact sur les complications post-opératoires. 
        • Le traitement  néoadjuvant  permet un temps d’observation  supplémentaire pour déceler les métastases précoces et certaines comorbidités pouvant rendre la chirurgie inutile ou dangereuse. 
      • L’avènement des nouveaux traitements ouvre beaucoup de nouvelles perspectives :
        • L’immunothérapie a déjà été étudiée dans étude pilote dont les premiers résultats ont été publiés récemment.  Cette étude  incluait 21 malades atteints de cancers de stades précoces (cliquer ici). Les premiers résultats d’une étude menée chez 14 patients ont été également rapportés cette année.
        • En ce qui concerne l’utilisation néoadjuvante des thérapies ciblées, on ne dispose pour l’instant que de cas cliniques qui montrent la faisabilité de cette approche. Le Lung Cancer Mutation Consortium a proposé  l’étude “PROMISE umbrella trial”  pour rechercher des drivers oncogéniques chez les patients qui ont un cancer bronchique non à petites cellules résécable  et guider un traitement néoadjuvant.   
        • Plus encore que pour la chimiothérapie les réponses sont mal évaluées par le scanner. Elles pourraient l’être mieux par la TEP-FDG mais aucun critère de réponse n’est actuellement validé. 
        • De nouveaux critères de jugement doivent être utilisés dans ces études : ce sont principalement la réponse histologique complète (aucun tissu tumoral résiduel) ou la réponse histologique majeure (moins de 10% de cellules malignes résiduelles). D’autres critères histologiques (fibrose, pourcentage de nécrose, néovascularisation, infiltration lymphocytaire, etc) doivent être explorés. Dans la mesure où ces critères seraient prédictifs de la survie, ils permettraient de raccourcir énormément les essais cliniques explorant les nouveaux agents en péri-opératoire. 

    Certains ont prédit il y a 10 ans la fin de la chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du poumo et on peut constater qu’ils se sont lourdement trompés. Au contraire, le traitement néoadjuvant dans lequel beaucoup en France se sont impliqués autour d’Alain Depierre depuis 30 ans, connait un considérable et passionnant regain d’intérêt. Ceux qui n’en sont pas encore convaincus doivent lire cet article. 

     

  • SELECT : un nouvel essai de phase II explorant l’administration d’un traitement adjuvant par erlotinib chez les patients présentant une mutation activatrice de l'EGFR

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le traitement adjuvant des malades opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules présentant une mutation activatrice de l'EGFR est toujours l’objet d’une active recherche clinique : après  les résultats de l’étude de phase III RADIANT (cliquer ici) qui avait démontré dans une étude de sous groupe menée chez 161 patients une importante augmentation de la survie sans maladie avec un HR à 0,60 (95% CI : 0,36-0,97), résultat cependant négatif du fait du choix initial d’utiliser une méthode séquentielle hiérarchique, nous avons commenté deux études prospectives menées en Chine exclusivement chez des malades présentant une mutation activatrice de l'EGFR  :

    • Une étude randomisée de phase III , comparant une chimiothérapie adjuvante par cisplatine et vinorelbine au gefitinib, l’essai  ADJUVANT/CTONG1104 (cliquer ici) qui  montrait une augmentation significative de la survie sans maladie sous gefitinib mais les 2/3 des patients  présentaient un cancer de stade IIIA  et dans une  analyse de sous-groupes,  le bénéfice n’était significatif que pour les N2. 
    • Et une étude randomisée de phase II, l’étude EVAN comparant, chez des patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA cette même chimiothérapie à l’erlotinib. Le taux de survie sans maladie à 2 ans était significativement plus élevé dans le bras erlotinib à 81,4% vs 44,6% (cliquer ici).

    Voici maintenant une troisième étude adjuvante réservée  aux patients qui ont une mutation de l’EGFR qui est cette fois conduite aux Etats-Unis.

    Il s’agit d’une étude de phase II dont le but est de déterminer l’efficacité et la tolérance de l’erlotinib administré en adjuvant de façon prolongée chez des patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IA à IIIA (7e TNM) et présentant une mutation activatrice de l'EGFR. Malheureusement cette étude ne comporte pas de bras comparateur. 

    Pour être éligibles, les patients devaient avoir un cancer totalement réséqué (R0) et un PS de 0 à 2. Le délai autorisé était particulièrement long, puisqu’il pouvait, aller jusqu’à 9 mois si les patients avaient reçu une chimiothérapie et une radiothérapie adjuvantes et jusqu’à 6 mois s’il avaient reçu une chimiothérapie adjuvante.

    Les patients recevaient 150 mg d’erlotinib de façon continue jusqu’à deux ans (ou, du fait d’interprétations différentes du protocole, 24 cycles de 28 jours, c'est à dire 22 mois) 

    L'objectif principal était la survie sans maladie (DFS) à 2 ans dont on espérait qu’elle dépasserait d’au moins 10% celle d’une série historique, c'est à dire qu’elle passerait de 76 à 86%.  Les objectifs secondaires étaient la toxicité, la tolérance et la survie globale. 

    Résultats

    Cent patients ont été inclus en 4 ans dans 7 centres. L’âge médian était de 63 ans, plus des ¾ étaient des femmes et 59 étaient non-fumeurs. Quarante-cinq patients ont été opérés d’un cancer de stade I, 27 de stade II et 28 de stade IIIA. 

    La durée médiane de traitement était de 23 mois et 69% des patients ont reçu au moins 22 mois de traitement. Une réduction de doses à 100 mg a été nécessaire chez 40% des patients et à 50 mg chez 16%. La toxicité était celle qui était attendue avec notamment 74% de rash dont 13% de grade 3 , 71% de diarrhées dont 3% de grade 3, 48% de sécheresses cutanées de grade 1 ou 2, et 46% de fatigue dont 2% de grade 3. Aucune toxicité de grade 4 ou 5 n’a été observée. Notons enfin une toxicité pulmonaire de grade 1. 

    Avec un suivi médian de 5,2 ans, tous les patients étaient évaluables pour leur objectif principal : Celui-ci était atteint puisque le taux de survie sans maladie  à 2 ans était de 88% : 96% pour le stades I, 78% pour les stades II et 91% pour les stades IIIA. Le taux de DFS à 5 ans était de 56% et le taux de survie à 5 ans était de 86%. La durée médiane jusqu’à la récidive après l’arrêt de l’erlotinib était de 25,4 mois et les 40 patients qui ont eu une récidive avait reçu significativement moins longtemps ce traitement adjuvant. Parmi 24 patients qui ont été biopsiés à la récidive, le statut EGFR a pu être déterminé dans 20 cas : tous gardaient leur statut mutationnel  initial et seulement un avait acquis une mutation de résistance T790M. Parmi ces 40 patients qui récidivaient, 26 ont été retraité pas erlotinib  pendant une durée médiane de 13,1 mois. 

    Cet essai ouvert de phase II n’a pas le pouvoir bien sûr de démontrer qu’un traitement adjuvant par erlotinib est susceptible de prolonger significativement la survie sans maladie car la comparaison à des données historiques n’est absolument pas fiable. Rappelons par exemple que le taux de survie à 5 ans  des malades du bras contrôle de l’étude MAGRIT, opérés d’un cancer de stade IB à IIIA, était de 59% alors que celle des malades de l’étude IALT qui pourtant avaient les mêmes caractéristiques était de 50% (cliquer ici).

    Néanmoins, un certain nombre de points intéressants sont à signaler : 

    • La compliance des patients dans cet essai est extrêmement élevée, puisque presque tous les malades ont pu recevoir un traitement d’au moins 22 mois, ce qui est dfférent de l’essai RADIANT (11,9 mois), mais proche de l’essai ADJUVANT/CTONG1104 (21,9 mois) et de l’essai EVAN (23,9 mois). Administrer pendant 2 ans un traitement adjuvant est donc tout à fait faisable et ceci est maintenant démontré par deux essais chinois et un essai américain.
    • On entend souvent objecter que la mise d’un traitement adjuvant par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR pourrait favoriser l’émergence de résistances compromettant le traitement des récidives. On retiendra contre cette hypothèse qu’un seul patient  avait acquis lors de la récidive une mutation de résistance T790M et que les récidives étaient sensibles à la reprise de l’erlotinib.
    • Enfin, une des singularités de cette étude est d’avoir autorisé des inclusions jusqu’à 9 mois après la chirurgie.  L’élimination des décès ou récidives précoces n’est peut-être pas étrangère à cette longue survie sans maladie.   

    Rappelons que deux autres études sont en cours avec un inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération, l’étude ALCHEMIST-EGFR qui compare chez 450 patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stades IB à IIIA  (et traités par chimiothérapie adjuvante si indication) erlotinib à placebo. L'objectif principal est la survie. Cette étude a débuté en 2014 et le recueil des données finales pour l’objectif principal (primary completion date) est attendu pour fin 2020. (cliquer ici)  et l’étude WJOG6410L menée au Japon qui inclue des patients de stades II et III et qui compare vinorelbine et cisplatine à gefitinib  (cliquer ici)

    Une troisième étude de phase III est en cours, l’étude ADAURA avec l’osimertinib. La fin des inclusions des 700 participants est prévue pour 2021 (cliquer ici)

     

  • Surveillance des patients âgés opérés

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    La surveillance à instaurer pour les patients qui ont été opérés d’un cancer bronchique de stade précoce n’est pas clairement établie et a fait l’objet de recommandations basées sur un consensus d’experts et non sur des études. La seule étude randomisée effectuée dans ce domaine est celle de l’IFCT. Cette étude compare une surveillance étroite par examen clinique, scanner thoracique et bronchofibroscopie obligatoire en cas de cancer épidermoïde à une surveillance légère consistant en un examen clinique et une radiographie du thorax. Les intervalles sont les mêmes dans les deux bras : tous les 6 mois pendant deux ans puis annuellement pendant 3 ans. Les résultats qui ont été donnés à l’ESMO 2017 (cliquer ici) devraient prochainement être publiés in extenso. Quoi qu’il en soit, les recommandations pour l’instant sont de réaliser un scanner tous les 6 mois pendant 2 ou 3 ans puis de façon annuelle (cliquer ici pour un accès gratuit).

    Les patients opérés d’un cancer du poumon sont à risque de rechute de leur cancer essentiellement dans les premières années puis, ultérieurement de survenue d'un deuxième cancer. 

    Les auteurs de l’article ont utilisé la base de données SEER, couplée à Medicare afin d’évaluer les pourcentages et les déterminants d’une surveillance régulière par l’imagerie et son impact sur la survie des patients âgés de 65 ans et plus. La base de données SEER couvre environ 26% de la population ayant un cancer aux USA. La sélection s’est faite sur le type histologique (cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)), le stade (stade I ou II), le traitement (les patients devaient avoir été opérés), l’âge de plus de 65 ans.

    Entre 2001 et 2011 il y a eu ainsi 17887 patients diagnostiqués et opérés d’un CBNPC de stade I ou II. A 18 mois de l’intervention, après élimination de 7218 patients en raison soit d’un décès, soit d’une rechute ou d’une perte de vue, il en restait 10669. A 30 mois, pour les mêmes motifs, il en restait 8445 et à 60 mois, 4302. 

    Le premier objectif de l’étude était de répertorier les patients ayant fait l’objet d’une surveillance régulière à 18 mois, 30 mois, et 60 mois après l’intervention, en sachant que pour être qualifiés de « surveillés régulièrement », ils devaient avoir eu au moins un Pet-scan ou un scanner pendant les intervalles suivants : 7-18 mois, 19-30 mois, 31-42 mois, 43-60 mois à partir de la date de la chirurgie.

    Le deuxième objectif était la survie globale à partir des données de Medicare vérifiées sur les données SEER et estimée à partir de la date de la chirurgie jusqu’à celle du décès.

    Le suivi médian était de 7,6 ans. Environ 12% des patients ont eu une chimiothérapie adjuvante, 2% une radiothérapie post-opératoire et moins de 1% une thérapie néoadjuvante.

    Des 10669 patients évalués à 18 mois, 70,6% ont eu au moins un Pet-scan ou un scanner entre 7 mois et 18 mois après l’intervention. Ce pourcentage tombe à 56,3% des 8445 survivants évalués à 30 mois  (qui ont eu au moins un scanner ou un Pet-scan durant chacune des deux périodes 7-18 mois et 19-30 mois). A 60 mois, le pourcentage est encore plus réduit à 43,3% des 4302 survivants évalués (qui ont eu au moins un scanner ou un Pet-scan durant chacune des périodes 7-18 mois, 19-30 mois, 31-42 mois et 43-60 mois). Cela ne peut pas être dû aux décès puisque ceux-ci sont retirés du dénominateur à 18 mois, 30 mois et 60 mois. 

    Le fait d’être âgé de 80 ans ou plus, de ne pas être marié, de ne pas avoir eu de thérapie adjuvante, d’avoir un stade I (versus un stade II) d’avoir été diagnostiqué avant 2006étaient des facteurs associés à l’absence de surveillance. Il y avait également d’autres disparités liées à l’origine ethnique (les noirs ont eu moins de surveillance), à l’habitat rural et à des revenus situés dans le quintile le plus bas. La survie était également significativement plus brève dans ces différentes catégories de patients comme cela a déjà été décrit dans d’autres études.

    La survie des patients soumis à une surveillance régulière a été, après ajustement sur les différentes variables significativement plus longue chez les patients ayant bénéficié d’une surveillance régulière.

    Pour rappel, l’étude IFCT 0302 n’avait pas montré de gain de survie pour les patients ayant bénéficié d’une surveillance renforcée par scanner +/- endoscopie bronchique mais, il faut dire que dans les deux bras, les patients étaient vus cliniquement aux mêmes intervalles et avaient une radiographie du thorax dans le bras surveillance « légère » et au moindre doute, un bilan plus approfondi, ce qui n’est pas le cas dans cette étude de population.

    Les auteurs décrivent également un autre bénéfice, à savoir le moindre coût occasionné par une surveillance comparé à celui occasionné par la survenue d’un symptôme.

    Les points faibles de l’étude sont le fait que la mortalité liée à l’âge et aux comorbidités fréquentes chez les personnes âgées a modifié l’impact sur la survie des examens réalisés et le fait qu’on ne connaît pas les indications des examens d’imagerie réalisés (surveillance de routine ou symptôme ou autre maladie à explorer ?. De notre point de vue les décès et pertes de vue retirés du dénominateur à des dates fixes ne sont pas méthodologiquement satisfaisants. Par exemple, les patients sortis de l’étude entre 30 mois et 60 mois le sont comme s’ils étaient tous sortis à 60 mois, ce qui est évidemment faux et ce, d’autant qu’il y a une analyse entre 30 et 42 mois puis une entre 43 et 60 mois..

    Cependant, malgré ses imperfections, cette étude semble aller dans le sens des recommandations émises par le NCCN et l’ESMO, concernant la surveillance.  

    Thematiques: Chirurgie, Surveillance

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