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Cancers à petites cellules

  • Radiothérapie thoracique des cancers bronchiques à petites cellules disséminés : une méta-analyse.

    2.01
    Revue: European Journal of Cancer

    La radiothérapie thoracique des cancers bronchiques à petites cellules disséminés reste l’objet d’une controverse. 

    En septembre 2014, nous avons commenté les résultats d’une étude européenne randomisée de phase III (cliquer ici).  Les patients éligibles à cette étude devaient avoir un cancer bronchique à petites cellules de stade disséminé, un PS de 0 à 2, une réponse à 4 cycles d’une chimiothérapie par cisplatine et étoposide. Ils étaient randomisés sur un mode 1:1  pour recevoir soit une radiothérapie cérébrale prophylactique et une radiothérapie thoracique (30 Gy en 10 fractions), soit uniquement une radiothérapie cérébrale prophylactique. L'objectif principal était le taux de survie à un an. Le taux de survie à un an des 498 patients randomisés était de 33% dans le groupe radiothérapie et 28% dans le groupe standard. Cette différence n’était pas significative (p=0,066). La médiane de survie était de 8 mois pour les 2 groupes. Cette étude n’a donc pas atteint son objectif principal même si les taux de survie plus tardifs objectivaient une petite différence.

    Trois ans plus tard, nous commentions les résultats de l’étude de phase II RTOG 0937 (cliquer ici) dans laquelle les patients atteints de cancer bronchique à petites cellules disséminés répondeurs à la chimiothérapie recevaient tous une radiothérapie encéphalique et étaient randomisés pour recevoir ou non une radiothérapie thoracique de consolidation. Il était prévu d’inclure 154 malades, seulement 97 ont été inclus dont 11 ont été jugés inéligibles. Cette étude était négative puisque laradiothérapie thoracique retardait la progression mais ne prolonge pas la survie qui était inférieure (sans atteindre la significativité) dans le bras expérimental (13,8 vs 15,8 mois). 

    L’analyse systématique et la méta-analyse qui font l’objet de cette étude retient à partir de 1107 études 3 publications qui concernent 690 patients : aux deux études décrites antérieurement sur ce site, s’ajoute une troisième étude plus ancienne publiée en 1999  par Branislav Jeremic, le deuxième auteur de cette publication (cliquer ici). Cette étude randomisée avait un schéma différent puisque les patients recevaient dans le bras expérimental une radiochimiothérapie hyperfractionnée. Les doses totales de radiothérapie étaient 54 Gy.  

    Ces 3 études avaient la survie comme objectif principal. 

    Aucune différence significative de survie n’est démontrée par la méta-analyse de ces 3 études (HR = 0,88 (0,66-1,18)). En revanche un bénéfice significatif de survie sans progression (HR = 0,72 (0,62-0,84) et une diminution significative du taux de récidives locales (RR = 0,52 (0,44-0,61)) sont démontrés. A noter que pour le taux de récidives locales l’analyse n’a été faite que sur 2 études. 

    Cette méta-analyse a été réalisée sur données publiées et non sur données individuelles ce qui limite ses conclusions. 

    De plus, elle ne concerne que 3 études dans lesquelles les patients ont reçu des radiothérapies très différentes par leurs modalités d’administration : 

    • 54 Gy en 36 fractions sur 18 jours dans l ‘étude de Jeremic, en assiation avec une chimiothérapie, 
    • 45 Gy en 15 fractions dans l’étude du RTOG
    • et 30 Gy en 10 fractions dans l’étude européenne. 

    Enfin le premier malade inclus dans l’étude de Branislav Jeremic l’a été en Janvier 1988 et le dernier inclus dans l ‘étude d’Elizabeth Gore l’a été en février 2015 : il y a 27 ans entre ces deux études et il est plus que vraisemblable que les modalités du bilan d’extension ayant changé les malades ne soient pas comparables… 

    Toutes ces réserves montrent que cette question est loin d’être tranchée et qu’en tout cas rien ne prouve pour l’instant l’intérêt d’une telle radiothérapie. 

     

     

     

     

     

  • IFCT-1603 : un essai d’immunothérapie par atezolizumab dans les cancers bronchiques à petites cellules

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les recommandations concernant la première ligne et la deuxième ligne de traitement par chimiothérapie d’un cancer bronchique à petites cellules (CBPC) sont claires et ne se sont pas modifiées depuis plusieurs années. 

    Ainsi, en deuxième ligne, il est recommandé de reprendre le traitement d’induction (sel de platine + étoposide) lorsque la rechute survient au moins 3 mois après la fin du traitement et a fortiori 6 mois et si la rechute survient moins de 3 mois après le traitement d’induction ou a fortioripendant le traitement d’induction, c’est le topotécan par voie orale ou intra-veineuse qui est recommandé (cliquer ici).

    Les résultats de la deuxième ligne de traitement sont modestes et il y a donc un besoin important de trouver des traitements plus efficaces. 

    Le Rova-T (ciblant la protéine DLL3) avait soulevé pas mal d’espoirs en deuxième ligne. L’essai randomisé de phase III comparant le Rova-T au topotécan a été prématurément arrêté par le comité indépendant de monitoring des données (IDMC) en raison d’un taux de survie inférieur dans le bras topotecan, donc exit le rova-T (press release du 5 décembre 2018, news.abbvie.com) .

    Récemment, l’avènement des inhibiteurs de points de contrôle de l’immunité, a soulevé également beaucoup d’espoirs pour le traitement des CBPC, ce, d’autant que la charge mutationnelle des CBPC est particulièrement élevée (alors même que l’expression de PDL1 est généralement faible).

    L’étude IFCT 16-03 publiée par JL Pujol s’intéresse à l’atezolizumab (drogue anti PDL1) en deuxième ligne versus chimiothérapie au choix de l’investigateur. Il s’agit d’une phase II randomisée mais non comparative, le bras standard (chimiothérapie au choix de l’investigateur) servant juste à vérifier  la conformité de la population des patients à celle habituellement traitée en deuxième ligne d’un CBPC.

    Sur les 73 patients inclus dans cette étude de phase II, 49 ont été randomisés dans le bras atezolizumab (1200 mg toutes les trois semaines).

    Sur les 43 patients éligibles du bras atezolizumab, un seul (2.3%, IC 95% 0.0-6.8) a eu une réponse partielle et 8 autres ont vu leur maladie stabilisée amenant un taux de contrôle de la maladie de 20.9% (IC 95% 8.8-33). Parmi les 20 patients alloués au bras chimiothérapie, 2 ont eu une réponse partielle (10%, IC 95% 0.0-23.1).

    En ce qui concerne la survie sans progression elle était de 1.4 mois dans le bras atezolizumab (IC 95% 1.2-1.5) versus 4.3 mois (IC 95% 1.5-5.9) dans le bras chimiothérapie. Le risque relatif de PFS était de 2.26 (IC 95% 1.3-3.39), p = 0.004.

    En revanche, il n’y avait pas de différence significative en ce qui concerne la survie (médiane à 9.5 mois (IC 95% 3.2-14.4) pour le bras atezolizumab versus 8.7 mois (IC 95% 4.1-12.7). 

    La qualité de vie ne différait pas entre les deux groupes en sachant qu’elle s’améliorait plutôt.

    Le score d’expression de PDL1 et d’infiltration de la tumeur par des cellules immunes (score composite SP142) n’affectait pas la survie.

    C’est donc un essai négatif en deuxième ligne de traitement d’un CBPC. Il est à noter que la médiane de survie sous chimiothérapie dans cette étude est très proche des valeurs observées dans l'essai de Marie O'Brien qui comparait le topotécan aux soins de support en deuxième ligne de traitement d'un CBPC (cliquer ici).  Cela témoigne en tout cas du caractère représentatif des patients ayant un CBPC aptes à recevoir une chimiothérapie de deuxième ligne.

    Qu’en est-il des autres essais d’inhibiteurs de point de contrôle en deuxième ligne de traitement d’un CBPC ?

    Ils sont malheureusement pour la plupart également peu encourageants si l'on se réfère au taux de réponse. Cependant pour les patients qui répondent ou sont stabilisés avec des inhibiteurs de points de contrôle, la durée de la réponse ou de la stabilisation est parfois très longue, résultant en un taux de survie à un an bien supérieur à ce qu'il est usuel de rencontrer sous deuxième ligne de traitement (cliquer ici), ce alors même que la médiane de survie reste dans les normes usuelles. A noter cependant que l'atézolizumab a donné en première ligne de traitement d'un CBPC en association avec la chimiothérapie a donné des résultats encouragents (cliquer ici).

    L'absence de marqueurs prédictifs est évidemment très ennuyeuse, puisque là encore dans toutes les études menées dans le CBPC, l'expression de PDL1 est faible et semble n'avoir, comme dans cette étude, aucun rôle prédictif non plus que l'infiltration tumorale par les cellules immunitaires (analysée dans cet article par le SP142). Le rôle prédictif éventuel de la charge mutationnelle n'est pas non plus évident puisque, dans l'étude comparant en première ligne atezolizumab + carboplatine et étoposide à la chimiothérapie seule (étude cette fois positive en faveur de l'association inhibiteur de points de contrôle), la charge mutationnelle ne permettait pas de prédire les résultats (cliquer ici).

     

  • Radiochimiothérapie des patients âgés atteints de cancer bronchique à petites cellules localisé.

    1.02
    Revue: Cancer

    Le traitement standard du cancer bronchique à petites cellules limité à l'hémithorax réside depuis près de 3 décennies en l'association d'un sel de platine (cisplatine ou carboplatine) avec de l'étoposide administrés concomitamment à la radiothérapie médiastino-tumorale délivrant 60 Grays en fractionnement classique ou utilisant plus rarement le bifractionnement. En cas de réponse, notamment complète une irradiation prophylactique est proposée à la fin du traitement initial (4-6 cycles de chimiothérapie). En l'absence d'études dédiées au sujet âgé de 70 ans et plus concernant la faisabilité de ce schéma et ses résultats, nous ne disposons que d'analyses rétrospectives d'essais cliniques dont les critères d'inclusion très stricts font que souvent les personnes âgées et surtout très âgées n'y sont que très faiblement représentées et constituent donc un biais de sélection très important. Aux Etats-Unis, une database centralisée (National Cancer Trials Network) existe permettant de regrouper divers essais. C'est ainsi que les auteurs ont repris les essais concernant le cancer bronchique à petites cellules  limité à l'hémithorax comportant une chimioradiothérapie concomitante et menés entre 1993 et 2006. Ils ont comparé la survie des patients de moins de 70 ans à celle des 70 ans et plus, les objectifs secondaires étant la PFS, les effets secondaires et les motifs de fin de traitement.

    Ils ont ainsi récupéré les données individuelles de 1303 patients inclus dans 11 essais cliniques qui comportaient tous une chimiothérapie à base de platine associé à un nouvel agent. La radiothérapie était donnée concomitamment. L'administration d'une irradiation prophylactique de l'encéphale était à la discrétion des investigateurs. Parmi les 1303 patients, seuls 254 (19%) étaient âgés de 70 ans et plus alors même que l'âge médian d'un patient atteint de cancer bronchique à petites cellules n'est pas loin de 70 ans.  Cela vient ainsi confirmer le biais de sélection (les investigateurs ont soigneusement sélectionné ceux des patients âgés qu'ils jugeaient aptes à recevoir le même traitement que les patients plus jeunes. En ce qui concerne les variables, il y avait une différence dans le PS des deux groupes avec plus de PS 1 chez les personnes âgées (53% vs 45% chez les plus jeunes).

    La médiane de survie des 70 ans et plus était de 17,8 mois vs 23,5 mois chez les plus jeunes et le risque relatif (RR) de décès était de 1,40 (IC 95% 1,20-1065; p<0,01). En analyse multivariée prenant en compte les variables suivantes : âge (<70 ou >=70 ans), sexe, origine ethnique, perte de poids, PS, IMC, chirurgie préalable ou non, nb de drogues, essai mené avant 1996 ou après, le RR était de 1,38 (IC 95% 1,18-1,63; p<0,01) confirmant le caractère pronostique indépendant de l'âge. En ce qui concerne la survie sans progression, elle est significativement plus courte chez les patients âgés : 10,6 mois versus 12,3 mois avec un RR de mortalité de 1,23(IC95% 1,06-1,43; p<0,01). En analyse multivariée, le RR est proche, à 1,19 (IC 95% 1,03-1,39; p = 0,02.

    Les effets indésirables graves (grade >=3 ne diffèrent pas significativement en fréquence dans les deux groupes d'âge, en revanche les grade >=4 sont significativement plus fréquents chez les patients âgés.

    Les motifs d'arrêt du traitement ont été significativement moins souvent le fait d'avoir reçu la totalité du traitement et plus fréquemment le refus de poursuivre, les effets indésirables, la progression et le décès pendant le traitement chez les patients âgés de 70 ans et plus.

    Les auteurs ont fait une analyse exploratoire de la survie des patients âgés de moins de 50 ans par rapport à celle de ceux âgés de 50 à 70 ans et là aussi, il y a une survie plus longue chez les plus jeunes des patients.

    Il faut retenir de cette étude que le pourcentage de 19% de personnes âgées reflète leur non-représentativité dans les essais. De surcroît, les patients âgés inclus sont hypersélectionnés et même si leur survie et leur PFS sont inférieures à celles observées chez ceux de moins de 70 ans, il n'en demeure pas moins que les résultats sont honorables. On peut faire l'hypothèse que la PFS étant également plus courte, cela peut être dû à un traitement moins efficace avec peut-être plus de réductions de doses, de chimiothérapies omises ou encore de radiothérapie interrompue.

    Cette étude vient conforter si besoin était la nécessité absolue d 'essais dédiés aux personnes âgées  

     

  • L’irradiation cérébrale prophylactique dans l’étude de phase III CONVERT

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le rôle de l'irradiation prophylactique de l'encéphale (IPC) dans le cancer bronchique à petites cellules fait encore l'objet de nombre de discussions. En effet, dans les formes limitées, une méta-analyse datant de 1999 conclut à son bénéfice en terme de réduction de l'incidence de métastases cérébrales et en termes de survie (cliquer ici pour un accès gratuit), mais les contradictions entre les études menées plus récemment dans les formes étendues ont relancé le débat. 

    En effet l'étude Slotman (cliquer ici pour un accès gratuit) est en faveur de l'IPC (cependant, même dans le bras IPC, la survie est inférieure aux standards de la littérature) mais une étude japonaise randomisée (cliquer ici) ne l'est pas et l'une des différences majeures entre les études réside dans le fait qu'une IRM cérébrale était réalisée préalablement à l'IPC dans l'étude japonaise. Par ailleurs, le timing optimal de l'IPC après traitement d'induction n'est pas réellement connu, même si il y a des arguments en faveur d'une IPC précoce. Finalement le rôle de la dose et du fractionnement de la radiothérapie médiastino-tumorale dans la survenue de métastases cérébrales n'est pas connu. 

    Cette étude est une étude-fille de l'essai Convert (cliquer ici). L'essai Convert qui a inclus 547 patients comparait un mode unifractionné (66 Gys en 33 fractions sur 45 jours) à un mode bifractionné (45 Gy en 30 fractions sur 19 jours) de la radiothérapie. La chimiothérapie consistait en 4 à 6 cycles de cisplatine-étoposide. Il n'y avait pas de différence significative de survie entre les deux bras (médiane de survie de 30 mois dans le bras bi fractionné versus25 mois dans le bras monofractionné, HR = 1,18 (IC 95% 0,95-1,45, p=0,14). Le taux de survie à 2 ans était de 56% versus51% respectivement. Une IRM cérébrale ou un scanner cérébral étaient requis dans les 4 semaines précédant la randomisation. 

    Dans cette étude, les patients n'ayant pas progressé à la fin du traitement d'induction se voyaient proposer une IPC qui ne devait pas débuter plus de 6 semaines après cette fin de traitement. La dose et le fractionnement étaient à la discrétion de l'investigateur. 220/273 patients (81%) des patients du bras bi-fractionné ont eu une IPC et 229/270 (85%) du bras monofractionné.

    Parmi les patients ayant eu une IPC, 40/229 (17%) dans le bras bifractionné et 35/220 (17%) dans le bras monofractionné ont développé des métastases cérébrales. Par ailleurs, 39% ont développé des métastases autres que cérébrales. Les facteurs prédictifs du développement de métastases cérébrales  étaient, en analyse univariée, la taille initiale de la tumeur et la survenue de métastases extra-crâniennes. Ni le type de fractionnement, le timing de l'IPC, la dose d'IPC, ni le type d'imagerie initiale (IRM ou scanner) n'étaient prédictifs de la survenue de métastases cérébrales. En analyse multivariée, la taille initiale de la tumeur et un PS>=1 étaient associés à la fois à la survenue de métastases cérébrales et d’autres métastases.

    La médiane de survie a été de 28 mois dans le bras bifractionné (IC 95% 22-35 mois) et de 31 mois dans le bras monofractionné (IC95% 27-52 mois, p=0,1). En analyse multivariée, seule la taille de la tumeur est pronostique (encore que dans la table 2, il y a une discordance : il s'agirait plutôt que du PS, de la perte de poids>10% qui soit pronostique).

    Les auteurs concluent à juste titre que de nouveaux essais d'IPC sont indispensables avec une IRM cérébrale obligatoire avant. Le rôle de la taille tumorale initiale semble primordial à la fois comme facteur prédictif de rechute cérébrale et comme facteur pronostique indépendant. Il faudra en tenir compte dans l'établissement de futurs protocoles. Les auteurs n'ont pas introduit l'âge comme variable  ce qui est probablement dommage. En effet, le risque de troubles neurocognitifs, tout particulièrement pour les formes limitées où la survie est potentiellement longue, mérite d'être mise dans la balance décisionnelle apparemment dès 60 ans.

     

     

     

  • Nivolumab et cancers bronchiques à petites cellules : un étude de phase I/II

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    La place de l’immunothérapie, via les inhibiteurs de point de contrôle PDL1/PD1 dans l’arsenal thérapeutique des cancers bronchiques à petites cellules reste difficile à préciser. Les résultats négatifs de plusieurs essais en monothérapie, voire en association, au-delà de la première ligne lassaient penser que ce type histologique, alors même qu’il présente généralement une charge mutationnelle élevée, ne serait pas un bon candidat pour cette classe thérapeutique. Les résultats de l’étude Checkmate 032 font néanmoins relativiser ce pessimisme. 

    Il s’agit d’un essai de phase I/II concernant le nivolumab administré en monothérapie ou en association dans différents types de cancer. L’analyse qui nous intéresse concerne les patients traités en troisième ligne thérapeutique ou plus (n=109 patients, poolésissus de la cohorte randomisée et de la cohorte non randomisée de l’étude) après au moins un doublet platine/etoposide, pour un cancer bronchique à petites cellules métastatique. On note un âge médian de 64 ans, mais 7% de patients de plus de 75 ans ; une discrète prédominance masculine à 56%, 72% des patients étaient en troisième ligne, les autres étaient en quatrième ligne dans 22% des cas et les autres au-delà. Le statut PDL1 a été déterminé rétrospectivement lorsque cela était possible (71% des cas) et était retrouvé >1% chez 17% des patients évaluables seulement. Deux tiers des patients étaient considérés comme sensibles au platine, un tiers comme résistants. 

    L’objectif principal de l’essai était le taux de réponse. Les objectifs secondaires incluaient la durée de réponse, la PFS, l’OS et la tolérance. 

    Au total on note un taux de réponse de 11.9% (95% CI: 6.5–19.5). La médiane de durée de réponse était de 17.9 mois (95% CI: 7.9–42.0, range 3.0–42.1) et une durée de réponse  d’au moins 12 mois était notée chez 61.5% des patients ayant eu une réponse objective. La médiane de survie était de 1.4 mois (95% CI: 1.3–1.6), et 17.2% (95% CI:10.7–25.1) des patients n’avaient pas progressé à 6 mois. La médiane de survie était de 5.6 mois (95% CI: 3.1–6.8), avec un taux de survie à 1 an de 28.3% (95% CI: 20.0–37.2) et à 18 mois de 20.0% (95% CI: 12.7–28.6).

    Il s’agit bien entendu de résultats de phase I/II qui concernent des patients extrêmement sélectionnés mais que l’on rencontre aussi dans la vraie vie et pour lesquels nous n’avons rien de très efficace à proposer. On note une efficacité à la fois chez les patients sensibles au platine et chez les résistants. On notera un taux particulièrement faible de patients PDL1>1% parmi les patients chez lesquels le taux était évaluable. Cela peut être en partie expliqué par les difficultés techniques liées notamment à l’écrasement des cellules lors de la biopsie mais il semble néanmoins que le rôle de PDL1 dans ce type cellulaire soit différent par rapport aux CBNPC. Enfin, une fois encore, les taux de réponses apparaissent notablement inférieurs à ce que l’on connaissait des CBNPC en deuxième ligne ou au-delà. Pour autant, les durées de réponses chez les patients répondeurs sont tout à fait intéressantes compte tenu des possibilités thérapeutiques existant actuellement dans ce contexte.  L’intérêt des inhibiteurs de point de contrôle dans ce type histologique a été relancé par la communication récente des résultats de l’étude IMPower 133 démontrant l’intérêt de l’ajout de l’atezolizumab au doublet platine/etoposide dès la première ligne.

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  • Radiothérapie des cancers bronchiques à petites cellules chez les sujets âgés : une analyse de l’étude CONVERT

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    A notre connaissance, les très rares études concernant le traitement des sujets âgés ayant un cancer bronchique à petites cellules (CBPC) ont toujours été rétrospectives à l'exception d'une phase II dédiée aux sujets de plus de 65 ans publiée, par V Westeel et Nevin Murray, il y a déjà 20 ans! (cliquer ici) et d’une étude asiatique de phase I/II évaluant une chimiothérapie par irinotécan et carboplatine suivie d’une radiothérapie séquentielle (cliquer ici por un accès gratuit).

    Dans cet article, les auteurs comparent le devenir et la compliance au traitement des patients âgés de 70 ans et plus et de ceux âgés de moins de 70 ans inclus dans l'essai CONVERT.

    Rappelons que l'essai CONVERT (cliquer ici) était un essai de phase III comparant une radiothérapie bifractionnée (45 Grays en 30 fractions, 2/j sur 19 jours) à une radiothérapie monofractionnée (66 Gys en 30 fractions journalières sur 45 jours) concomitante à une chimiothérapie par cisplatine (75mg/m²) et étoposide (3x100 mg/m²) toutes les 3 semaines pendant 4 à 6 cycles. La radiothérapie débutait en J22. Les patients n’ayant pas progressé à la fin du traitement d’induction et n’ayant pas de signes cliniques en faveur de métastases cérébrales, se voyaient proposer une irradiation prophylactique de l’encéphale (IPC) dans les 6 semaines suivant la fin du traitement d’induction. Il n'y a pas eu de différence significative entre les deux bras, tant en ce qui concernait la survie (médiane de survie de 30 mois dans le bras bifractionné versus 25 mois dans le bras monofractionné, p = 0,14) que la toxicité. 

    Dans l’ensemble, ces résultats étaient supérieurs à ceux obtenus dans l’étude de Turrisi (cliquer ici pour un accès gratuit), reflétant les progrès dans le staging et les soins de support.

    Entre Avril 2008 et novembre 2013, 547 patients ont été randomisés et parmi eux 84 soit 15,3% étaient âgés de 70 ans et plus. Parmi ces 84 patients, 17, soit 20% ont été exclus de l’analyse soit parce qu’ils n’ont pas eu de radiothérapie (n=12) soit une radiothérapie séquentielle(n=4), soit une radiothérapie palliative (1). Dans le groupe des patients plus jeunes, 40 (8,6%), ont été exclus pour les mêmes raisons.  Cela nous laisse 423 patients âgés de moins de 70 ans et 67 âgés de 70 ans et plus. 

    L’âge médian des patients âgés de 70 ans et plus est de 73 ans (70-82). Vingt et un patients avaient plus de 75 ans. En ce qui concerne les caractéristiques démographiques et cliniques initiales, les seules différences résident dans le fait qu’il y avait moins de femmes dans le groupe des patients âgés (31% versus 47%, p=0,02) et plus d’ex-fumeurs (82% versus 61%, p =0,003).

    La majorité des patients a reçu 4 cycles de chimiothérapie (64% des sujets âgés et 63% des sujets plus jeunes).Vingt et un pour cent des sujets plus âgés ont reçu 5 ou 6 cycles versus 26% des sujets plus jeunes (p=0,48). La compliance à la radiothérapie a été significativement moins bonne chez les sujets âgés : 73% ont reçu au moins 30 fractions contre 85% des patients plus jeunes (p=0,0.). Il faut en outre se rappeler qu’ont été exclus de l’analyse tous ceux qui n’ont pas reçu une chimioradiothérapie concomitante et qu’il y en avait déjà beaucoup plus chez les sujets âgés. Parmi les 21 patients âgés de plus de 75 ans, 15 n’ont pas terminé leur chimiothérapie et 4 n’ont pas reçu la radiothérapie prévue). De façon curieuse, 88% des patients âgés (et 89% des patients plus jeunes ont eu une IPC).

    Le taux de survie à 2 ans a été de 53% chez les patients âgés et 57% chez les patients plus jeunes et la médiane de survie a été de 29 mois versus 30 mois (HR 1,15, p=0,38).La toxicité hématologique de grade 3-4, a été significativement plus fréquente chez les sujets âgés mais cela n’a pas entraîné plus de sepsis, plus d’hospitalisations et plus de transfusions). La toxicité œsophagienne de grade 3-4 a été observée chez 19% des sujets âgés versus 20% des sujets plus jeunes et les pneumopathies radiques de grade 3-4 chez 3% versus 2%.

    Dans la mesure où le traitement optimal n'est pas défini pour les personnes âgées ayant un CBPC, il est plus que probable qu'elles sont traitées de façon suboptimale. Le problème des analyses en sous-groupes d'essais non dédiés aux personnes âgées est, comme on le sait bien, le biais de sélection. Par exemple, il est plutôt rare qu'en pratique clinique courante, on propose du cisplatine après 75 ans...même si dans CONVERT, il était possible de fractionner la dose de 75mg/m² en 3 jours. 

    Ceci montre à quel point il serait souhaitable de disposer d’une étude randomisée de phase III dans le CBPC de stade I-III irradiable chez les patients âgés comparant par exemple une radiochimiothérapie concomitante à une radiothérapie séquentielle à la chimiothérapie… laquelle est probablement le plus souvent réalisée en France intuitivement. Par ailleurs, les risques cognitifs d’une irradiation de l’encéphale (même prophylactique) sont bien connus au-delà de 60 ans et doivent probablement amener à une réflexion concernant son intérêt réel a fortiori au-dessus de 70 ans.

     

     

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  • Cancer bronchique à petites cellules : que fait-on dans la « vraie vie » après la deuxième ligne?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Le traitement du cancer bronchique à petites cellules (CBPC) n’a pratiquement pas varié depuis plusieurs décennies : il consiste en une chimiothérapie qui en est la pierre angulaire, laquelle chimiothérapie est un doublet cisplatine + VP16 ou carboplatine + VP16 (doublet auquel certains ont ajouté une anthracycline et du cyclophosphamide). Dans les formes limitées à l’hémithorax on y associe une radiothérapie médiastino-tumorale si l’importance du champ d’irradiation le permet. En cas de réponse complète, une irradiation prophylactique de l’encéphale est proposée dans les formes limitées à l’hémithorax, beaucoup plus discutée dans les formes extensives (http://em-onco.com/contributions/faut-il-continuer-proposer-une-irradiation-cerebrale-prophylactique-aux-patients).

    Si le CBPC est très chimiosensible, malheureusement, des résistances vont survenir quasi inéluctablement notamment dans les formes très étendues.

    Le traitement de deuxième ligne va dépendre de l’intervalle de temps entre la fin du traitement d’induction et la rechute. Si ce temps est supérieur à 3 mois et a fortiorià 6 mois toutes les études montrent qu’on a intérêt à reprendre la même chimiothérapie qu’à l’induction. Si, au contraire la rechute survient pendant le traitement d’induction ou dans les 3 mois qui suivent la fin de ce traitement, le seul médicament ayant l’AMM dans cette indication est le topotécan (cliquer ici). Il n’y a pas de recommandation au-delà de deux lignes de traitement…Pour autant, lorsque les patients sont encore en bon état général, il leur est généralement proposé une nouvelle ligne.

    C’est l’intérêt de ce genre d’articles que de se placer dans la vie réelle et d’avoir ainsi une vision juste des pratiques et surtout des résultats qui bien sûr vont souvent être très différents de ceux observés dans les essais cliniques où les patients sont très sélectionnés.

    Une telle étude a très rarement été menée dans le CBPC et c’est tout l’intérêt de cet article qui analyse sur une période de 5 ans allant de janvier 2011 à décembre 2016, les traitements reçus et le devenir de 334 patients ayant eu 2 lignes de traitements (dont au moins un à base de platine) et qui ont eu soit une troisième ligne (n=249) soit des soins de support seuls (n=85).  Parmi les 334 patients, la proportion de ceux recevant une quatrième ligne ou une 5èmeligne de traitement reste supérieure à 50%. Cette analyse rétrospective est faite à partir d’une cohorte provenant des Etats-Unis sans que les 25 sites exacts n’en soient précisés.

    Les drogues utilisées étaient préférentiellement des taxanes  (28,5% en troisième ligne et 20,5% en 4èmeligne, 20% en 5èmeligne). Un doublet à base de platine avec une autre drogue que l’étoposide a été employé chez 37 patients en 3èmeligne (14,9%), 19 patients (26%) en 4èmeligne et chez 7 patients (28%) en 5èmeligne.

    Si le taux de réponse observé est supérieur à ce qui est décrit dans les essais thérapeutiques de deuxième ligne (aux environs de 21% en troisième et quatrième  ligne, 12% en cinquième ligne), la survie reste très courte avec une médiane à 3,4 mois pour l’ensemble des 334 patients (IC 95% 2,9-4) avec une probabilité de survie de 11% à un an. Pour les patients qui n’ont eu que des soins de support en 3èmeligne la médiane de survie est de 0,9 mois avec une probabilité de survie à 6 mois de 8,8%. Pour ceux qui ont bénéficié au moins d’une troisième ligne de traitement, la médiane de survie est de 4,4 mois avec une probabilité de survie à 6 mois de 36,6% et à un an de 11,4%.

    Les taux de survie rapportée sont bien sûr, contrairement au taux de réponse ou à la PFS (dont la validité dans une analyse rétrospective est plus que sujette à caution),  un critère « dur » et donnent une idée de la survie spontanée d’un patient ayant un CBPC et arrivé à l’échéance d’une troisième, quatrième, cinquième ligne de traitement. C’est aussi l’intérêt indiscutable de cette étude, d’autant que parmi les patients arrivés au stade d’une décision de troisième ligne, les auteurs ont réussi identifier ceux qui auraient pu avoir un traitement actif mais qui l’ont refusé. La médiane est de 1,3 mois et la probabilité de survie à 6 mois est de 8,8% se rapprochant de ce qui est observé pour l’ensemble des patients n’ayant eu que des soins de support. Il semble donc bien y avoir un bénéfice de survie pour les patients recevant une troisième ligne (ou plus) de traitement. Savoir si ce bénéfice est cliniquement intéressant est bien sûr un autre sujet.

     

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  • Que devons nous savoir de ces adénocarcinomes mutés EGFR qui se transforment en cancers bronchiques à petites cellules ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Répéter les biopsies au moment de la progression des cancers qui présentent une mutation activatrice de l'EGFR et qui ont acquis une résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR est devenu une règle bien connue de tous. On sait que cette pratique permet de déceler d’autres mutations, dont la mutation  T790M est la plus fréquente. Mais répéter les biopsies permet aussi dans 3 à 10% des cas de découvrir une transformation histologique en cancer bronchique à petites cellules le plus souvent ou autre tumeur neuroendocrine dans quelques cas. Il arrive même qu’n cancer bronchique à petites cellules soit identifié de novo chez un patient présentant un cancer bronchique non à petites cellules qui présente une mutation activatrice de l'EGFR. Ceci est maintenant bien connu mais assez peu de données sont disponibles sur les caractéristiques cliniques, l’évolution et le traitement de ces cancers bronchiques à petites cellules. 

    Pour mieux préciser ces points, une étude rétrospective a été conduite dans 8 centres nord américains et c’est ainsi que 67 patients traités entre 2006 et 2018 ont pu être identifiés. 

    Cette cohorte comporte 38 femmes et 29 hommes dont l’âge médian était de 56 ans. Parmi ceux-ci,  42 % étaient asiatiques et 73 % étaient non-fumeurs.   

    Cinquante huit (87%) de ces patients avaient reçu le diagnostic histologique initial d’adénocarcinome  et les 9 autres avaient reçu le diagnostic soit de cancer bronchique à petites cellules, soit de carcinome composite avec un contingent de cancer bronchique à petites cellules.  Tous les patients avaient une mutation EGFR dont 46 (69%) une délétion de l’exon 19 et 17 (25%) une mutation L858R. 

    Les 58 patients qui étaient initialement diagnostiqués comme adénocarcinomes ont reçu en général 2 lignes de traitement, dont au moins une à base d'inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR, avant la transformation en cancer bronchique à petites cellules. Dix sept patients (29%) avaient une mutation T790M et 23 (40%) avaient reçu plus d’un inhibiteur de la tyrosine kinase avant cette transformation. 

    Cette transformation en cancer bronchique à petites cellules survenait après une durée médiane de 17,8 mois depuis le diagnostic dont 15,8 mois sous inhibiteur(s) de la tyrosine kinase. 

    Sur les échantillons de cancer bronchique à petites cellules d’autres mutations étaient fréquemment retrouvées telles que TP53 (79%), Rb1 (58%) ou PIK3CA (27%). 

    Une fois le diagnostic de cancer bronchique à petites cellules porté, les patients recevaient en général 2 lignes de chimiothérapie, avec le plus souvent en première ligne une association de cisplatine et de VP16 permettant d’obtenir une réponse dans 54% des.cas et une survie sans progression dont la durée médiane n’était que de 4,4 mois. En deuxième ligne, beaucoup de patients ont reçu un taxane et 50% d’entre eux ont eu une réponse objective. Aucune réponse n’a été observée chez les 17 patients qui avaient reçu une immunothérapie. Les métastases cérébrales étaient fréquemment observées après cette transformation. 

    Retenons enfin que la survenue de ces cancers bronchiques à petites cellules marque une accélération dans l’évolution de ces cancers : la survie médiane depuis le diagnostic de cancer métastatique était de31,5 mois mais la survie médiane depuis le diagnostic de cancer bronchique à petites cellules n’était que de 10,9 mois. 

    La fréquence de ces transformation incite à réaliser des biopsies lors des progressions chaque fois que les biopsies liquides n’auront pas objectivé de mutations susceptibles d’expliquer cette résistance. 

       

     

     

  • Veliparib et chimiothérapie pour le traitement des cancers bronchiques à petites cellules : une étude de phase II

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    En juin 2015 nous avions commenté sur ce site une étude de phase I qui démontrait la faisabilité de l’association cisplatine, étoposide et veliparib, un inhibiteur de PARP,  pour le traitement des cancers bronchiques à petites cellules (cliquer ici).  Les auteurs de cet article annonçaient qu’une étude randomisée comparant ce traitement au doublet standard cisplatine et étoposide était en cours. En voici maintenant les résultats. 

    Il s’agit d’une étude randomisée de phase II dont l'objectif principal est de déterminer si l’addition de Veliparib à une association de cisplatine et d’étoposide est susceptible d’augmenter significativement la survie sans progression. Les objectifs secondaires sont le taux de réponse, la survie globale et la toxicité. 

    Pour être inclus, les patients devaient avoir un cancer bronchique à petites cellules disséminé non traité, un PS <2, une ou plusieurs lésions mesurables et des examens biologiques compatibles avec le traitement. 

    D’octobre 2013 à juillet 2015, 147 patients ont été inclus. Parmi ceux-ci, 6 étaient inéligibles, 13 n’ont pas commencé le traitement et 128 ont été randomisés en deux groupes de 64 malades qui ont reçu soit cisplatine à 75 mg/m2 à J1 et étoposide à 100 mg/m2 de J1 à J3 associés à 100 mg 2 fois par jour de Veliparib de J1 à J7 (J1=J22), soit la même chimiothérapie associée à un placebo. Un traitement de support par facteurs de croissance était autorisé. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties et la plupart des patients ont reçu au moins 4 cycles de traitement. 

    Les résultats ont été les suivants : 

     

    CE + Veliparib

    CE + Placebo

    p

    PFS médiane (mois) 

    6,1 (5,9-6,7)

    5,5 (5,6,1)

     

    HR de PFS (80% CI) 

    0,75 (0,59-0,95)

    0,06

    Survie médiane (mois) 

    10,3

    8,9

     

    HR de survie (80% CI)

    0,83 (0,64-1,07)

    0,17

    Taux de réponse (%)

    46

    42

     

    Neutropénies fébriles (grades3/4/5)

    5/0/0

    3/0/2

     

    Pour l’ensemble des patients la différence de survie sans progression observée n’atteignait pas la significativité et ne l’atteignait que pour les hommes qui avaient un taux élevé de LDH. 

    Cette étude n’a donc pas démontré de bénéfice à associer le Veliparib à une bithérapie par cisplatine et étoposide dans les cancers bronchiques à petites cellules disséminés mais d’autres études sont en cours qui explorent une escalade de dose de Veliparib (cliquer ici). Rappelons aussi que d’autres associations ont été explorées notamment en deuxième et troisième ligne (cliquer ici) comme dans une étude de phase II en association au temozolomide que nous avons commentée cette année sur ce site (cliquer ici).

     

       

     

     

  • Une importante avancée dans le traitement des cancers bronchiques à petites cellules

    3
    Revue: New England Journal of Medicine

     

    Depuis des décennies, aucune thérapeutique n’avait fait changer le standard de traitement des carcinomes à petites cellules métastatiques. Des molécules pouvant laisser penser à un effet antitumoral pourtant intéressant (amrubicin, irinotecan…) n’avaient pas confirmé leur supériorité en première ligne contre le doublet platine/etoposide. Des études sont encore en cours avec le RovaT qui constitue néanmoins une piste solide. 

    L’immunothérapie via les inhibiteurs de checkpoints, avaient montré des résultats discordants, en deuxième ligne ou en maintenance mais aucune donnée n’avait été suffisamment probante pour conduire à changer nos pratiques. C’est peut-être chose faite avec les résultats de l’essai IMpower 133 publiée ce mois-ci.

    L’étude de phase I (tolérance) et phase III (efficacité) évaluait l’apport de l’atezolizumab (anti PDL1) associé au doublet carboplatine/etoposide (versus placebo associé au même doublet) chez des patients ayant un CPC métastatique, naïfs de tout traitement. Au total, 201 patients ont été traités par atezolizumab et 202 par placebo, à travers 106 sites dans 21 pays. 

    A la date de point, le suivi médian était de 13,9 mois, 51,7% des patients du bras immunothérapie  et 66,3% des patients du bras placebo étaient décédés. La survie était significativement meilleure dans le bras expérimental, avec une médiane de 12,3 mois (CI95% 10,8-15,9) versus 10,3 mois en médiane dans le bras placebo (CI95% 9,3-11,3), soit une réduction du risque de décès de 30% (p=0,007). On retrouve également une réduction du risque de progression (ou de décès) avec un HR ds survie sans progression en faveur du bras immunothérapie de 0,77 (CI95% 0,62-0,96; p=0,02).

    En dehors des patients présentant des métastases cérébrales, chez lesquels le bénéfice ne semble pas évident sous réserve de tous petits effectifs, tous les sous-groupes ont vu leur survie améliorée par l’ajout de l’atezolizumab. On ne retrouve pas de rôle de la charge mutationnelle, quel que soit le cut off choisi. A noter que les patients de 65 ans semblent également avoir un meilleur devenir que les patients plus âgés.

    La toxicité ajoutée par la présence de l’atezolizumab semble minime. Les principaux effets secondaires sont liés à la chimiothérapie. 

    Il s’agit semble t il d’une véritable avancée dans la prise en charge en première ligne des patients ayant un cancer bronchique à petites cellules métastatique (certains patients sous atezolizumab sont encore en réponse au moment de l’analyse). L’étude valide l’association chimiothérapie/inhibiteur de check point dans ces cancers.  Les données de survie globales sont particulièrement intéressantes dans cette pathologie dans laquelle les traitements au delà de la première ligne sont classiquement peu efficaces.  L’efficacité chez les sujets de plus de 65 ans méritera d’être creusée.

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