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Biomarqueurs / Facteurs pronostiques et/ou prédictifs

  • Detection of Epithelial Growth Factor Receptor Mutations in Cerebrospinal Fluid from Patients with Lung Adenocarcinoma Suspected of Neoplastic Meningitis.

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’apparition d’une méningite carcinomateuse est un tournant dans l'évolution des cancers bronchiques. Aucune chimiothérapie systémique ou intrathécale n’a prouvé son efficacité dans les méningites carcinomateuses du cancer bronchique. La seule chance thérapeutique est les inhibiteurs d’EGFR chez les patients présentant un cancer bronchique mutés EGFR. Ainsi plusieurs cas cliniques et études ont montré des réponses spectaculaires et prolongées dans les méningites carcinomateuses sous inhibiteurs d’EGFR. Il est donc important de diagnostiquer les méningites carcinomateuses chez les patients mutés EGFR.

    Cette étude japonaise, publiée dans le JTO, a étudié le statut mutationnel d’EGFR par séquençage dans le LCR et la tumeur primitive de 29 patients présentant une suspicion de méningite carcinomateuse. Même si l’effectif est réduit, les résultats sont intéressants puisqu’ils montrent :

    - une détection de mutation d’EGFR dans le LCR chez 13 patients (45%). Chez 5 de ces 13 patients, l’examen cytologique ne montre pas de cellules tumorales alors que la mutation d’EGFR est retrouvée. La recherche  de mutation semble plus sensible que l’analyse cytologique.

    - une différence de détection de mutation d’EGFR entre le LCR et la tumeur/ou métastase. Ainsi, quatre patients présentent une mutation au niveau du LCR, mais pas au niveau extra-cérébral et chez deux patients est retrouvée la mutation sur la lésion primitive, mais pas dans le LCR avec une cytologie positive. Concernant les discordances de mutation entre la tumeur primitive ou le LCR, plusieurs hypothèses peuvent être formulées. La sélection des clones peut être différente au niveau cérébral et extra-cérébral. Il peut aussi s’agir de difficultés techniques d’amplification de prélèvements anciens, fixés, et peut-être pauvre en cellules tumorales. 

    Comme la présence de mutation d’EGFR est un facteur prédictif de réponse aux inhibiteurs d’EGFR, il est dommage de ne pas rapporter dans cet article le taux de réponse au niveau cérébral et extra-cérébral sous inhibiteurs d’EGFR.

    Docteur Anne-Marie Ruppert, Service de Pneumologie, hôpital Tenon APHP

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  • Analysis of Tumor Markers in the Cytological Fluid Obtained from Computed Tomography-Guided Needle Aspiration Biopsy for the Diagnosis of Non-small Cell Lung Cancer.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Chez 100 patients présentant une lésion pulmonaire suspecte, lorsqu’on ajoute des dosages de marqueurs tumoraux sur le liquide de ponction sous scanner destiné à un prélèvement biopsique, la sensibilité augmente. Par exemple, l’adjonction d’un dosage de Cyfra à la seule biopsie fait passer la sensibilité de 85,7%  à 100%. Ce pourrait être très intéressant  si, avec ce test , la spécificité ne diminuait pas … passant de 100% à 90,4% (cf tableau).

    Technique diagnostique

    Sensibilité

    (%)

    Spécificité

    (%)

    Biopsie à l’aiguille

    85,7

    100

    Id + CYFRA

    100

    90,4

    Id + ACE

    92,9

    81

    Id + SCC

    94,2

    81

     

      

    L’absence de spécificité très élevée nous rend pour notre part très réservé car il est toujours discutable d’initier un traitement anti-cancéreux sans être vraiment certain du diagnostic. 

  • Thymidylate synthase (TS) gene expression in primary lung cancer patients: a large-scale study in Japanese population.

    2.01
    Revue: Annals of Oncology

    Des études in vitro puis des essais cliniques  ont démontré qu’une augmentation de la thymidilate synthase est corrélée avec une moindre activité du pemetrexed dans les cancers du colon, du sein et dans les mésothéliomes. Dans les cancers bronchiques non à petites cellules il a été suggéré que la diminution d’activité constatée dans les cancers épidermoïdes pouvait être expliquée par un taux plus bas de thymidilate synthase dans les adénocarcinomes que dans les épidermoïdes mais on dispose à ce jour de peu d‘études essentiellement menées sur de petites séries.

    C’est ici au contraire un nombre élevé de patients  (2621 patients provenant de 21 centres japonais) qui ont été inclus dans cette importante étude multicentrique.

    Les conclusions de ce travail sont les suivantes : 

    • L’expression intra-tumorale de la thymidilate synthase était significativement supérieure à celle du tissu normal voisin.
    • L’expression au sein des adénopathies envahies (n=66) était significativement plus élevée qu’au sein de la tumeur primitive.
    • En analyse uni et multivariée, l’expression de thymidilate synthase est extrêmement plus élevée dans les cancers bronchiques à petites cellules que dans les cancers bronchiques non a petites cellules.
    • En analyse univariée, l’expression de thymidilate synthase est plus haute dans les épidermoïdes que dans les adénocarcinomes. Elle est également plus élevée dans les cancers peu différenciés.

    Les auteurs concluent que ces données sont en accord avec l’activité clinique du pemetrexed et suggèrent que pour les essais cliniques futurs avec pemetrexed ou S1, l’évaluation de l’expression de la thymidilate synthase soit systématiquement encouragée.  

  • A Systematic Review and Canadian Consensus Recommendations on the Use of Biomarkers in the Treatment of Non-small Cell Lung Cancer

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    A partir d’une analyse systématique de la littérature entre 2005 et 2010, plus de 5000 articles ont été identifiés et 89 inclus dans cette revue systématique. Puis 10 oncologues et pathologistes canadiens les ont revus et présentés à une conférence de consensus dont les conclusions ont été :

    • il est recommandé d’obtenir pour le diagnostic un matériel suffisant et si possible pas uniquement cytologique,
    • la recherche de mutations activatrices de l’EGFR est recommandée pour tous les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stades avancés non épidermoïdes,
    • pour cette recherche, l’immunohistochimie et le Fish ne sont pas recommandés en routine,
    • il n’y a pas assez de données pour tester en routine de KRAS, ERCC1, BRCA, béta-tubulin III, RRM1 et P-53,
    • il n’y a pas de marqueur utile à la prédictivité de l’action des inhibiteurs de l’angiogenèse,
    • et, dans la mesure où il n’y a pas de drogue enregistrée, la recherche d’une translocation ALK-EML4 n’est pas recommandée en routine.

    Une telle conférence de consensus a le défaut d’être déjà discutable sur certains points au moment où elle paraît, ce qui est inévitable du fait des délais qui existent entre l’analyse de la littérature et la publication. Ces recommandations par exemple ne s’appliquent pas à la France où le crizotinib est déjà disponible pour les essais thérapeutiques et à défaut en ATU, et où un effort considérable de l’INCa et des plateformes de biologie moléculaire permet dès aujourd’hui d’accumuler des connaissances qui seront utiles demain. 

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  • Annual Review of Advances in Non-small Cell Lung Cancer Research: A Report for the Year 2010.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Il s’agit d’une revue des nouveautés de l’année permettant à ceux qui ne suivent pas régulièrement la littérature d’actualiser leurs connaissances. Attention, il y a quelques omissions, parfois importantes,  à commencer par la communication des résultats des deux essais français IFCT-0501 (/prev-em-onco/2219) présenté en session plénière à l’ASCO 2010 et considéré par l’ASCO comme l’une des 3 « major advances » de l’année 2010 et de l’essai IFCT-GFPC-0502 présenté en session orale à ce même ASCO ; cet essai en cours de soumission à un grand journal est déjà très cité comme l’un des essais essentiel sur le traitement de maintenance.

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  • Heterogeneous distribution of EGFR mutations is extremely rare in lung adenocarcinoma.

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    L’hétérogénéité de distribution des mutations des récepteurs de l’EGFR a été suggérée comme un mécanisme possible de résistance des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. Pour savoir s’il existe ou non une telle hétérogénéité, les auteurs de cette  étude ont travaillé à partir de 3712 échantillons de l’Aichi Cancer Center, à Nagoya au Japon.

    La première conclusion de ce travail est que l’existence de deux « hot spot mutations » sur la même tumeur est un phénomène probablement extrêmement rare puisque les auteurs n’en ont retrouvé aucun cas sur les 862 tumeurs mutées examinées. Lorsqu’il y a une double mutation, c’est en général l’association entre une « hot spot mutation » et une mutation mineure.

    La deuxième constatation a été faite à partir de 50 échantillons d’adénocarcinomes présentant une mutation dans les quels 3 zones différentes ont été examinées : dans chaque zone, il y avait une mutation identique. Comme ceci aurait pu ne pas suffire, les auteurs ont choisi 5 tumeurs qu’ils ont disséquées en 100 fragments : les résultats ont été identiques.

    La troisième constatation à ce travail a été de démontrer qu’il n’y avait pas de discordance entre ganglions et tumeurs primitives sur 77 cas de tumeurs mutées présentant une extension ganglionnaire.

    Enfin lorsqu’on compare la tumeur primitive aux récidives tumorales, on retrouve aussi des mutations identiques, à l’exception des mutations de résistance.  

  • Relative Abundance of EGFR Mutations Predicts Benefit From Gefitinib Treatment for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Si les résultats d’une recherche de mutations pour l’EGFR sont répondues positives ou négatives, on sait très bien que toutes les cellules tumorales d’une seule et même tumeur ne sont pas mutées. Le but de ce travail est de démontrer si l’abondance des mutations est ou non corrélée avec les critères cliniques d’activité des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR.

    Les auteurs de ce travail ont utilisé deux méthodes pour détecter les mutations : le séquençage direct, et une autre technique, Scorpion amplification refractory mutation system (ARMS). Ces deux méthodes ont une sensibilité différente : le séquençage a une sensibilité faible, détectant les mutations dont le taux est d’au moins 10% alors que l’ARMS est capable de détecter les échantillons dont le taux est bas de l’ordre de 1%.

    Ainsi le taux de mutations est-il classifié en 3 groupes : ceux dont les deux techniques sont positives sont considérés comme à haut taux de mutations, (groupe H), ceux qui sont positif en ARMS mais négatifs en séquençage sont considérés comme bas  (group L), et ceux qui sont négatifs avec les deux techniques sont de type sauvage (groupe W pour wild-type).

    En outre, l’expression protéique de mutation EGFR est étudiée et quantifiée par immunohistochimie et la recherche de mutations KRAS, BRAF, PI3KCA, et cMET et de translocations ALK est effectuée.

    Au total 100 patients ont été inclus dans cette étude. Il y avait 51 femmes, 77 non-fumeurs, 93 adénocarcinomes ;  l’âge médian état de 55 ans. Des mutations EGFR ont été détectées par les deux techniques dans 51 échantillons (groupe H). Sur les 49 négatifs par séquençage, 18 étaient positifs par ARMS (group L) and 31 négatifs (group W). Il n’y avait pas de différence entre ces 3 groupes concernant le sexe, le tabagisme ou la ligne d’ inhibiteurs de la tyrosine kinase. Les résultats de l’immunohistochimie étaient globalement corrélés. Aucun résultat positif n’a été retrouvé en ce qui concerne KRAS, BRAF, PI3KCA, cMET et ALK chez 10 patients négatifs en séquençage mais positifs en ARMS (le caractère exclusif de ces anomalies aurait pu faire douter des résultats si d’autres mutations avaient été retrouvées).

    Tous les patients ont reçus du gefitinib et il existait une différence de la médiane de survie jusqu'à progression (PFS) significative  entre les 3 groupes : la PFS médiane des patients du groupe H était de 11.3 mois, significativement plus longue que celle du groupe L (6.9 mois) qui elle même était également significativement plus longue que celle du groupe W (2.1 mois).

    De même les taux de réponse étaient dans les 3 groupes significativement différents ( 62.7%, 44.4%, and 16.1%, respectivement, p<0.005).

     

     

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  • Independent and tissue-specific prognostic impact of miR-126 in nonsmall cell lung cancer: Coexpression with vascular endothelial growth factor-A predicts poor survival.

    1.02
    Revue: Cancer

    Le Vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) est considéré comme un facteur angiogénique majeur. Par ailleurs, parmi plusieurs microRNAs , miR-126 agirait comme un facteur stimulant l’angiogénése régulant le VEGF-A.

    Le but de ce travail est de savoir si miR-126 et VEGF-A ont une valeur pronostique pour 335 cancers bronchiques non à petites cellules opérés de stade I à IIIA.

    Les conclusions sont que miR-126 a une valeur pronostique défavorable essentiellement pour les carcinomes épidermoïdes ayant une extension ganglionnaire.

    Pour l’ensemble de la cohorte la co-expression de miR-126 et VEGF-A a un impact prognostic significatif en analyse univariée : chez les 150 malades doublement négatifs la survie à 5 ans était de 68% contre seulement 42% chez les 35 doublement positifs, mais ceci n’est en multivariée significative que pour les épidermoïdes. 

  • Biomarker Analyses and Final Overall Survival Results From a Phase III, Randomized, Open-Label, First-Line Study of Gefitinib Versus Carboplatin/Paclitaxel in Clinically Selected Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer in Asia (IPASS).

    3
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Les mutations EGFR, Le nombre de copies  de gêne EGFR, et l’expression protéique de l’EGFR sont trois marqueurs distincts de l’activité EGFR utilisés dans les grands essais cliniques mais qui ne sont pas toujours concordants. Le lecteur pourra retrouver la descrition de ces techniques dans la mise au point citée ici antérieurement (Ruppert AM et al Rev Mal Respir. 2011; 28 :565-577, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21549910)

    L’étude de phase III IPASS publiée il y a deux ans dans le N Eng J Med comparait dans une population de patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules enrichie étendus gefitinib et à carboplatine-paclitaxel. Dans cette étude, les mutations EGFR étaient fortement discriminantes puisque le gefitinib permettait d’obtenir une PFS supérieure chez les patients mutés et l’association carboplatine-paclitaxel chez les patients non mutés.

    Cependant, dans une autre étude de phase III, INTEREST, qui comparait taxotere à gefitinib Le nombre de copies  de gêne EGFR n’était pas prédictif.

    Le but du travail présenté ici est de comparer la survie, les auteurs ayant des données plus matures aux trois marqueurs de l’activité de l’EGFR mentionnés ci dessus. Le nombre de patients avec un statut évaluable était de 437 (35.9%) pour les mutations EGFR, 406 (33.4%) pour les nombres de copies et 365 (30%) pour les expressions protéiques.

    Comme pour les résultats précédemment rapportés  les mutations de l’EGFR n’étaient pas prédictifs de survie globale même avec des données plus matures.

    Le nombre de copies était relié à la PFS et à la réponse, mais pas à la survie globale. Toutefois si la PFS était plus longue avec le gefitinib chez les patients qui avaient à la fois un nombre élevé de copie et une mutation, elle était plus courte lorsque ces mêmes patients avaient un nombre élevé de copies mais pas de mutation.

    Enfin en ce qui concerne l’expression protéique, seule la PFS chez les malades positifs traités par gefitinib était supérieure, mais elle ne différait pas chez les négatifs. Ni la réponse ni la survie globale n’étaient influencées par l’expression protéique.

     

     

  • Un regard simple sur la biologie moléculaire du cancer bronchique : la Thymidilate Synthase

    2.01
    Revue: Revue des Maladies Respiratoires

    Dans la série « Un regard simple sur la biologie du cancer bronchique » après une excellente mise au point sur l’EGFR (/prev-em-onco/2131), en voici une autre tout aussi excellente sur la Thymidilate Synthase.

    Cet enzyme qui joue un rôle essentiel dans le maintien du pool intracellulaire de thymidine dont le rôle est crucial pour la synthèse et la réparation de l’ADN.

    Fortement exprimée dans les cancers épidermoïdes, sa surexprssion serait associée à une meilleure survie dans les petits stades réséqués, alors que dans les stades avancés la survie serait meilleure chez les patients qui ont un bas niveau d’expression. Son expression ne serait pas que pronostique, mais peut être également prédictive d’une résistance au Pemetrexed.  

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