Vous êtes ici

Biomarqueurs / Facteurs pronostiques et/ou prédictifs

  • Mutations de MET et immunothérapie

    1.02
    Revue: Annals of Oncology

    On sait l’activité de l’immunothérapie est modeste chez les  patients qui ont une mutation EGFR ou une translocation ALK-EML4 et nous avons commenté de nombreux articles sur ce sujet. Mais qu’en est-il des patients qui ont une altération de l’exon 14 de MET ? 

    Pour répondre à cette question les auteurs de cet article ont travaillé sur l’analyse en NGS des tumeurs de 2869 patients pris en charge de 2014 à 2017 au Memorial Sloan Kettering Cancer Center et au Dana Farber Cancer Institute. Parmi ces tumeurs, 147 avaient une mutation d'épissage de l'exon 14 de MET (5%). L’âge médian de ces malades était de 73 ans et leur tabagisme médian était de 6 paquets année. Il s’agissait le plus souvent d’adénocarcinomes (74 %) suivis de carcinomes sarcomatoïdes (19 %). Les deux tiers de ces patients (102/147) avaient un cancer métastatique. 

    Expression de PD-L1  

    Parmi ces 147 patients, du tissu était utilisable pour l’immunohistochimie PD-L1  chez 111 (76%) des patients. Cette immunohistochimie était

    • Négative (PD-L1 = 0%) chez 37% des malades.
    • Intermédiaire (PD-L1 = 1 à 49%) chez 22% des malades
    • Et élevée (PD-L1 ≥50%) chez 41% des malades. 

    L’âge, le sexe, le tabagisme et le stade de la maladie n’étaient pas corrélés au statut PD-L1. En revanche, une différence existait concernant l’histologie : les carcinomes sarcomatoïdes puisque 14 des 22 malades dont la tumeur avait cette histologie avaient une expression de PD-L1  ≥50%. 

    Charge mutationnelle

    Parmi les tumeurs des 147 patients, 140 (95%) ont pu avoir une détermination de leur charge mutationnelle. Celle-ci était moins élevée (3,8 mutations par mégabase) chez les malades qui avaient une mutationd'épissage de l'exon 14 de MET que pour les autres tumeurs (5,7 mutations par mégabase).

    Réponse à l’immunothérapie

    Seulement 24 patients ont reçu une immunothérapie et étaient évaluables pour la réponse : 22 ont reçu un anti PD-1 ou PD-L1  et 2 une association d’ anti PD-1 et d’anti CTLA-4 en première (n=11), deuxième (n=6)  ou troisième ligne (n=7). Quatre réponses partielles (17%) ont été obtenues, 3 en monothérapie et 1 avec une bithérapie. La survie sans progression médiane était de 1,9 mois et la survie médiane de 18,2 mois. 

    Les auteurs retiennent de ce travail que bien qu’une proportion non négligeable de patients  expriment PD-L1 , le taux de réponse partielle et surtout de la durée de la survie sans progression sont peu importants. De plus la charge mutationnelle est inférieure à celle des autres tumeurs. 

    Il semble donc, à la lecture des résultats de cette étude, que l’immunothérapie ne soit donc probablement pas un traitement à privilégier pour les tumeurs qui ont mutation d'épissage de l'exon 14 de MET.  

     

     

     

     

     

     

  • Lorlatinib chez les patients ALK positifs : une importante étude de phase II.

    2.01
    Revue: Lancet oncology

    Le lorlatinib est un anti-ALK de troisième génération qui inhibe directement les oncogènes ALK et ROS. Il est actif dans les tumeurs qui présentent des anomalies moléculaires de ALK et de ROS et agit sur les principaux mécanismes de résistance aux anti-ALK de première et deuxième génération que développent ces tumeurs. Il possède également la capacité de franchir la barrière hémato-encéphalique. Il y a un an, nous avons commenté les résultats de la phase I qui avait montré des réponses fréquentes (46%) et durables (12,4 mois) chez des patients lourdement prétraités ainsi que de nombreuses réponses cérébrales (cliquer ici)

    Les résultats publiés ici sont ceux de l’étude de phase II réalisée dans la suite immédiate de cette étude. C’est une étude multicentrique à promotion industrielle qui a été réalisée dans 47 centres de 13 pays. Les patients devaient avoir un réarrangement ALK (FISH ou immunohistochimie)  ou ROS1 (FISH, PCR ou NGS),  au moins une lésion mesurable extracraniale et un PS de 0 à 2. 

    Le lorlatinib était administré per os à 100 mg. Il pouvait être poursuivi après progression en cas de bénéfice clinique. 

    L'objectif principal était le taux de réponses confirmées non cérébral et cérébral qui faisait l’objet d’une relecture centralisée.  

    Les objectifs secondaires étaient notamment la durée de réponse non cérébrale et cérébrale, la survie sans progression, la toxicité, la qualité de vie et plusieurs autres objectifs. 

    Six cohortes ont été constituées, les 5 premières étant consacrées à 228 patients présentant une anomalie de ALK :

    • EXP 1 : constituée de 30 patients naïfs de tout traitement,
    • EXP 2 : constituée de 27 patients n’ayant reçu que du crizotinib 
    • EXP 3 : constituée elle-même de deux cohortes :
      • EXP 3A : constituée de 32 patients antérieurement traités par crizotinib et chimiothérapie. 
      • EXP 3B : constituée de 28 patients traités par un anti-ALK de deuxième génération et éventuellement une chimiothérapie.
    • EXP 4 :  constituée de 65 patients antérieurement traités par deux anti-ALK et éventuellement une chimiothérapie.
    • EXP 5 : constituée de 46 patients antérieurement traités par trois anti-ALK  et éventuellement une chimiothérapie.

    La sixième cohorte, constituée de patients ROS1+ fera l’objet d’une autre publication. 

    Résultats chez les 30 patients qui n’ont reçu aucun traitement antérieur (EXP1) :

    • L’âge médian de ces patients était de 59 ans, 43% étaient des femmes, presque tous avaient un PS à 0 ou 1 et des métastases cérébrales étaient présentes au diagnostic chez 8 de ces 30 patients (27%).
    • Au total, 27/30 (90%) ont eu une réponse objective confirmée dont 1 réponse complète.
    • Vingt-trois d’entre elles sont toujours en cours et donc la médiane de durée de réponse n’est pas atteinte. 
    • Le temps médian d’obtention de la réponse était de 1,4 mois.  
    • Seulement 3 patients de cette cohorte avaient des métastases cérébrales mesurables et 2/3 ont eu une réponse cérébrale. 
    • La survie sans progression médiane n’était pas atteinte. 

    Résultats chez les 198 patients qui ont reçu antérieurement au moins un anti-ALK (EXP2 à EXP5) :

    • L’âge médian de ces patients était de 53 ans, 59% étaient des femmes, presque tous avaient un PS à 0 ou 1 et des métastases cérébrales étaient présentes au diagnostic chez 133 de ces 198 patients (67%)
    • Les principaux résultats sont résumés sur le tableau ci-dessous :

     

    EXP 2 et IIIA

    EXP 3B

    EXP 4-5

    Traitement antérieur

    Crizotinib ± CT

    Anti-ALK 2G ± CT

    ≥ 2 anti-ALK 2G ± CT

    N

    59

    28

    111

    RO confirmée (%)

    41 (69,5)

    9 (32,1)

    43 (38,7)

    Temps médian jusqu’à réponse (mois)

    1,4

     

     

    Durée médiane de réponse 

    NA

     

     

    Réponse cérébrale confirmée (%) 

    20/23 (87)

    5/9 (55,6)

    26/49 (53,1)

    Durée médiane de réponse cérébrale (mois)

    NA

    NA

    14,5

    On voit sur ce tableau que près des 2/3 des patients qui ont reçu du crizotinib répondent au lorlatinib et qu’environ 1/3 de ceux qui ont reçu un anti-ALK de deuxième génération répondent également à ce traitement. On notera aussi que plus d’un patient sur 2 qui a une métastase cérébrale répond à ce traitement et que la durée médiane de ces réponses n’est pas atteinte avec un suivi médian de réponses qui était à la date de point de 7 mois environ. 

    Chez les 184 patients qui avaient reçu au moins un anti-ALK avant l’inclusion, la qualité de vie était améliorée (39%) ou stable (42%) et la plupart des symptômes liés au cancer s’amélioraient. 

    La plupart des événements secondaires rapportés au traitement étaient de grade 1 ou 2. Il s’agissait d’hypercholestérolémie (81%), d’hypertriglycéridémie (60%), d’œdèmes (43%) et de neuropathies périphériques (30%). Les événements secondaires rapportés au traitement  de grade 3 et 4  étaient les hypercholestérolémies (14 et 1%) et les hypertriglycéridémie (13 et 3 %). Des effets cognitifs ont été signalés chez 18% des malades. Il s’agit de troubles de l’humeur et de la parole. Ils étaient dans la grande majorité des cas modérés  (17% de grade 1 et 2 et 1% de grade 3). 

    Cette étude confirme donc l’importante activité du lorlatinib y compris chez des malades lourdement prétraités et atteints de métastases cérébrales. Ces résultats particulièrement intéressants ont conduit à une procédure d’enregistrement accéléré aux USA et à une ATU en France pour les malades atteints de  cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules avancé présentant un réarrangement ALK ou ROS-1,  prétraités par crizotinib,  et pour lesquels il n’existe pas d’alternative thérapeutique appropriée disponible. Il est probable que dans l’avenir ce traitement puisse être prescrit dès la première ligne. Une étude randomisée de phase III qui compare en première ligne crizotinib à lorlatinib est en cours (cliquer ici). Cette étude dont la survie sans progression est l'objectif principal doit inclure 280 patients. Plus de 30 centres français y participent. 

     

     

  • Une mutation TP53 associée à un réarrangement ALK modifie-t-elle le pronostic ?

    1.02
    Revue: Annals of Oncology

    Ce travail réalisé par plusieurs équipes allemandes est basé sur l’hypothèse que les importantes différences observées dans l’évolution des patients dont la tumeur présente une translocation ALK-EML4 pourraient être liées à l’association à ces translocations d’autres altérations moléculaires. Les auteurs ont donc réalisé l’analyse moléculaire rétrospective par NGS  de la tumeur de 209 patients traités dans le cadre de plusieurs essais cliniques et dont le suivi était suffisamment prolongé. 

    Ils ont été divisés en 4 cohortes selon le traitement reçu :

    • Une cohorte A (n=42) dans laquelle les patients étaient traités par chimiothérapie exclusive,
    • Une cohorte B (n=71) dans laquelle ils étaient traités par crizotinib et chimiothérapie, 
    • Une cohorte C (n=18) dans laquelle ils étaient traités par crizotinib en première ligne,
    • Une cohorte D (n=37) dans laquelle ils étaient traités par ceritinib après crizotinib avec ou sans chimiothérapie.   
    • Et une cohorte Z (n=41) dans laquelle les données concernant le traitement jusqu’à la date de point ou le décès étaient incomplètes (5 d’entre eux avaient reçu du brigatinib ou de l’alectinib). 

    La mutation TP53 était la mutation la plus fréquemment associée puisque retrouvée chez près du quart (23,8%) des patients testés. Les autres étaient extrêmement rares n’intéressant chacune qu’un petit nombre de malades  (BRAF, KRAS et faible amplification de MET). L’expression de PD-L1 a pu être recherchée chez 34 patients. Elle n’était pas corrélée avec les mutations TP53. 

    Survie sans progression 

    La survie sans progression des patients traités par une première ligne de chimiothérapie était significativement inférieure à celle des patients traités par crizotinib en première ligne (5,5 mois vs 12,3 mois, p=0,001). Dans le deux cas la mutation de  TP53 était un facteur de mauvais pronostic : 

    Chez les malades traités par chimiothérapie en première ligne la survie sans progression médiane était de :

    • 2,6 mois chez les mutés TP53
    • Versus 6,2 mois chez les sauvages (p=0,021)

    Chez les malades traités par crizotinib en première ligne la survie sans progression médiane était de :

    • 5,5  mois chez les mutés TP53
    • Versus 29,9 mois chez les sauvages (p=0,007). 

    Les variants ALK 3a/b avaient une tendance non significative à avoir une meilleure survie sans progression que les autres, la mutation P53 restant pronostique chez tous les variants dans un modèle de Cox. 

    Survie globale

    Le statut mutationnel p53 était significativement pronostique avec une survie médiane des mutés de 15 mois vs 50 mois chez les non mutés (p=0,002). Comme pour la survie sans progression, cette différence était significative aussi bien :

    • Chez les malades traités par chimiothérapie en première ligne la survie médiane était de :
      • 2 mois chez les mutés TP53
      • Versus 9 mois chez les sauvages (p=0,035)
    • Que  chez les malades traités par crizotinib.  En première ligne la survie médiane :
      • était de 17 mois chez les mutés TP53
      • et n’était pas atteinte chez les sauvages (p=0,049). 

    Sur un modèle de Cox prenant en compte plusieurs facteurs pronostiques, la présence de mutation TP53 restait pronostique.

    Les auteurs suggèrent que la présence de mutations TP53 associées à une translocation ALK-EML4 permettrait d’identifier les patients à mauvais pronostic et devrait donc être un facteur de stratification pour les futurs essais cliniques. 

    Il nous semble néanmoins que ces résultats intéressants devront être confirmés compte tenu du fait que certains sous-groupes de patients sont très réduits. De plus, cette cohorte ne représente plus la réalité actuelle des patients qui présentent une translocation ALK-EML4 puisqu’on ne devrait plus observer de malades traités par chimiothérapie première et que dans un avenir proche de plus en plus de patients seront traités par les Anti-ALK de nouvelle génération qui sont faiblement représentés dans cette étude. 

    Étiquette:
  • Est-il possible de déterminer le statut PD-L1 en EBUS ?

    1.02
    Revue: Chest

    L’évaluation du statut PDL1 basée sur des tout petits prélèvements interroge de longue date sur la représentativité du prélèvement. Ceci est d’autant plus vrai que les prélèvements concernent des ganglions dans lesquels a lieu l’initiation de la réaction immunitaire. L’analyse de PDL1 sur les cellules immunitaires est certainement à prendre avec beaucoup de réserve. L’analyse sur les cellules tumorales semble en revanche plus intéressante. 

    L’étude de Sakata et al a repris de façon rétrospective 73 patients qui avaient pu avoir une écho-endoscopie suivie d’une résection chirurgicale de leur tumeur bronchique. Parmi eux, 12 n’avaient pas d’analyse PDL1 possible sur le bloc histologique restant, et ce sont donc 61 patients qui étaient analysables (84%).

    Au total, 32 patients (52%) n’avaient pas d’expression de PDL1, ni dans la tumeur, ni dans le prélèvement par EBUS. Quinze patients (26% avaient une expression de PDL1>50% dans la tumeur (dans 10 cas il s’agissait d’adénocarcinomes, dans 5 cas, d’épidermoïdes). 

    Les auteurs montrent que lorsque l’on retient pour l’EBUS, un seuil de positivité de >1% pour le marquage PDL1, on retrouve une sensibilité de 72%, une spécificité de 100%, une valeur prédictive positive de 100% et une valeur prédictive négative de 80%. Le taux de concordance était de 87% (53 des 61 patients évaluables). 

    Les résultats sont moins bons lorsque l’on fixe un seuil >50%.

    Il s’agit donc d’une étude supplémentaire que valide la représentativité du statut PDL1 établi à partir d’un très petit échantillon. Les auteurs soulignent bien toutefois que la taille de l’aiguille constitue un facteur important (22G dans le cas présent) afin de limiter les artefacts d’écrasement, et d’optimiser la quantité de cellules prélevées. Lorsque l’on se fixe un cut of de 1%, cette technique peut permettre de guider le choix thérapeutique.

  • Recommandations de L’ESMO pour les cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques

    2.01
    Revue: Annals of Oncology

     

    Tous ceux qui s’intéressent à la cancérologie thoracique doivent télécharger, lire et utiliser ces recommandations européennes très complètes sur le diagnostic et le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques. 

     

  • FIR : une nouvelle étude de phase II avec l’atézolizumab.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cette nouvelle étude concernant l’atézolizumab apporte des données concernant la molécule dans différentes situations. L’atézolizumab (anti PDL1) a d’ores et déjà démontré sa supériorité par rapport au docetaxel en deuxième ligne de CBNPC, quelle que soit l’histologie et quel que soit le niveau d’expression de PDL1. Le développement de l’atézolizumab s’est fait en association avec un test de PDL1 non seulement sur les cellules tumorales mais également sur les cellules immunitaires infiltrant la tumeur. L’anticorps utilisé est le SP142.

    Spigel et al rapportent ici les résultats de l’étude FIR, une étude de phase II à trois bras :

    • l’un chez des patients en première ligne (n=31),
    • le second chez des patients en 2eme ligne et plus sans métastases cérébrales (n=93) 
    • et le troisième chez des patients ayant des métastases cérébrales prétraitées (n=13). 

    L’objectif principal était le taux de réponse déterminé par l’investigateur. 

    Les taux de réponse étaient respectivement de 32%, 21% et 23% pour chacun de ces 3 bras. Lorsque l’on s’intéresse uniquement aux patients forts expresseurs de PDL1 (IC3 ou TC3), ces taux passent à 43%, 32% et 25%. On note deux cas de pseudo progression.

    Plus intéressantea priori, la durée de réponse était de 11,5 mois, 17 mois et non atteinte respectivement. Là encore, lorsqu’on ne considère que les patients IC3 ou TC3, les durées de réponses sont de 19,8 mois, 29 mois et non évaluable respectivement.

    La survie globale chez les forts expresseurs, est retrouvée à 15,8 mois, 22,2 mois et 7 mois respectivement.

    Il n’est pas mis en évidence de toxicité nouvelle, 5 décès sont survenus après perfusion d’atézolizumab mais un seul a été considéré comme lié à la molécule (péricardite constrictive).

    Il s’agit donc de nouvelles données concernant l’atézolizumab, dont on peut s’étonner du timing, puisque faisant suite à BIRCH, OAK, POPLAR….le principal intérêt semble liée à l’efficacité de la cohorte 1 qui va conduire à une phase 3 (IMPower 110) comparant l’atézolizumab en monothérapie en première ligne versus chimiothérapie à base de platine chez des patients sélectionnés sur leur niveau d’expression de PDL1.

     

  • Apport de l’ADN tumoral circulant pour évaluer la maladie résiduelle après traitement des cancers bronchiques localisés : enfin du nouveau !

    1.02
    Revue: Cancer Discovery

    La surveillance post-thérapeutique des cancers bronchiques localisés est basée sur l’imagerie, qui ne détecte les récidives que quand elles deviennent macroscopiques. L’intensification de la surveillance par scanner et fibroscopie n’améliore pas le pronostic des patients opérés. Dans ce contexte, la détection de l’ADN tumoral circulant (ADNtc), déjà utilisée pour rechercher des mutations addictives chez les patients métastatiques, pourrait permettre de dépister plus tôt la persistance d’une maladie résiduelle microscopique immédiatement après traitement, ou la survenue d’une récidive au cours de la surveillance. Cependant, la recherche d’ADNtc basée sur une PCR seule ou associée à la recherche d’oncogènes addictifs par NGS manque de sensibilité dans les stades précoces. Dans le cancer du sein ou du colon, cette technique n’est positive que chez la moitié des patients opérés qui présenteront une récidive au décours.

    Une équipe de Stanford a donc cherché à rendre plus sensible la détection d’ADNtc dans les cancers bronchiques localisés. Pour cela, les auteurs ont répertorié les gènes les plus souvent mutés dans le cancer bronchique, sans se focaliser uniquement sur les oncogènes addictifs. Ils ont retenu 128 gènes mutés de façon récurrente, dont 7 oncogènes addictifs (drivers) et 121 gènes non addictifs (passengers). Cette méthode a ensuite été appliquée chez 54 individus sains et 40 patients pris en charge pour un cancer bronchique localisé, pour lesquels un total de 255 prélèvements étaient disponibles avant traitement puis à différentes échéances après traitement. Les patients présentaient des cancers bronchiques de stade I à III et bénéficiaient d’une prise en charge à visée curative, majoritairement par radiothérapie, plus rarement par chirurgie.

    Avant traitement, la méthode développée par les auteurs a permis de retrouver de l’ADNtc chez 37 patients (93%), avec une moyenne de 5 mutations par patient, et une fraction mutée de 0,62%, soit dix fois moins que précédemment observé dans le cancer bronchique métastatique. Les mutations des gènes « drivers » étaient minoritaires (18%) et concernaient par fréquence décroissante TP53, KRAS, KEAP1, EGFR, STK11, NF1, et CDKN2A, alors que la majorité des mutations concernaient des gènes « passengers » (82%) sans rôle oncogénique connu à ce jour, avec une moyenne de 5 mutations par patient. L’association des mutations « drivers » et « passengers » permettait d’augmenter de façon importante la sensibilité du test, qui passait de 69% à 93%, sans nuire à sa spécificité, qui passait de 98% à 96%, pour une AUC globale de la courbe ROC à 0.97. Il existait une corrélation forte et significative entre le niveau d’ADNtc et le stade de la maladie parmi les 37 patients présentant une recherche d’ADNtc positive en préopératoire. Le niveau d’ADNtc préthérapeutique n’était en revanche pas associé de façon significative au pronostic des patients.

    Après traitement, les patients étaient évalués par des scanners, TEP, et recherche d’ADNtc à 4 mois de la fin de la séquence thérapeutique, puis tous les 6 à 12 mois selon les recommandations en vigueur. La recherche d’ADNtc était positive au cours de la surveillance pour 20 patients (54%), et ils ont tous récidivé. La recherche était restée négative tout au long de la surveillance pour 17 patients (46%), et aucun n’a récidivé. Les résultats étaient comparables quand seule la première recherche d’ADNtc réalisée à l’initiation de la surveillance était prise en compte. La détection d’ADNtc postopératoire était un facteur pronostic fort en analyse uni et multivariée (p<0.001). De façon intéressante, la détection d’ADNtc précédait de 4 à 6 mois le diagnostic de récidive par imagerie, et pourrait offrir des perspectives thérapeutiques (mutation de l’EGFR, charge mutationnelle élevée par exemple). 

    Après traitement d’un cancer bronchique localisé par chirurgie ou radiothérapie, la prescription des traitements adjuvants est basée sur le stade de la tumeur initiale, et non sur la présence de maladie résiduelle à l’issue du traitement local. Cette stratégie peut conduire à des traitements insuffisants, par exemple pour les stades I qui dans leur ensemble ne bénéficient pas de traitement adjuvant mais récidivent dans 10 à 40% des cas selon le traitement local. Mais cette stratégie peut également conduire à des traitements injustifiés, par exemple dans les tumeurs de plus de 4 cm sans extension ganglionnaire qui relèvent d’une chimiothérapie adjuvante mais pourraient être guéries par la chirurgie seule dans près de 50% des cas. Au total, le bénéfice global de la chimiothérapie adjuvante est de 5 à 10% à 5 ans, ce qui suggère qu’il faut traiter 10 à 20 patients pour éviter un décès. 

    Cette étude est bien sûr limitée par son caractère rétrospectif et unicentrique, et une validation solide est indispensable avant d’utiliser l’ADNct pour déterminer le traitement adjuvant. Néanmoins, la détection de maladie microscopique, qu’il s’agisse d’une maladie résiduelle retrouvée immédiatement après traitement local, ou d’une récidive très précoce retrouvée plusieurs mois plus tard, ouvre une opportunité majeure d’enrichir les essais adjuvants en patients à très haut risque de récidive quelque soit le stade initial de la maladie. Cette technique sensible de détection de l’ADNtc pourrait donc permettre la mise en place de stratégies adjuvantes innovantes. 

    Bien que la règle de fonctionnement de ce site soit de ne mettre en ligne que des analyses d'articles publiées dans le mois précédent, nous avons fait une exception pour ce commentaire particulièrement intéressant.  

    Étiquette:
  • Capmatinib chez les patients atteints de CBNPC mutés EGFR et présentant une dérégulation de MET au moment de leur progression sous inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Les dérégulations de MET représentent un mécanisme fréquemment en cause dans les résistances aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. 

    Le capmatinib est un inhibiteur spécifique de MET dont l’activité a été observée en monothérapie chez des patients EGFR sauvages qui ont une amplification, une mutation et/ou une surexpression de MET. Son activité chez les patients EGFR mutés n’a pour l’instant été démontrée que dans des études précliniques dans lesquelles ce traitement était associé à un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. 

    L’étude de phase Ib/II qui est publiée cette semaine a pour but de déterminer la toxicité et l’efficacité du capmatinib, en combinaison avec le gefitinib,  chez des patients EGFR mutés et présentant une dérégulation de MET (amplification ou surexpression).  Les patients traités présentaient un cancer bronchique non à petites cellules en progression sous inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. 

    C’est une étude d’escalade de doses par paliers successifs dont les buts sont de définir la dose maxima tolérée et la dose recommandée pour la phase II ainsi que le taux de réponse. Les objectifs secondaires sont de définir la durée de réponse, la survie sans progression et la survie globale obtenues avec cette association. 

    Pour être inclus dans cette étude les patients devaient avoir 1) une mutation de l’exon 19 ou une délétion L858R, 2) une résistance au gefitinib, à l’erlotinib ou à l’afatinib reçus précédemment, et 3) une dérégulation de MET : les critères ont varié pendant toute la durée de l’étude basés sur l’immunohistochimie et le nombre de copies de gènes dont la détermination était centralisée. 

    Au total, 61 patients ont été inclus dans la phase IB et 100 dans la phase II. 

    Dans la phase IB, ils recevaient 250 mg/jour de gefitinib et des doses croissantes par paliers de capmatinib. Les doses retenues pour les 100 patients de la phase II étaient de 250 mg/j de gefitinib et de 400 mg, 2 fois par jour, de capmatinib. Le suivi médian était de 12,2 mois. 

    Le taux de réponse pour l’ensemble des patients de la phase IB était de 23% quel que soit le type de dérégulation de MET. 

    Pour la phase II, le taux global de réponse était de 29 % et le taux de contrôle de la maladie de 73 %.  La durée médiane de réponse était de 5,6 mois.

    Chez les patients qui avaient un nombre de copies de gènes (CGN) MET élevé (>6), 47% des patients avaient une réponse objective. Chez les patients qui avaient  un CGN ≥5 et une immunohistochimie à +++ ou ++ le taux de réponse était de 31,8%. La survie sans progression médiane des 36 patients qui avaient un CGN ≥6 et des 78 qui avaient une immunohistochimie à +++ était de 5,49 mois. 

    Des événements secondaires rapportés aux traitements  de tout grade ont été notés chez 87% des patients (nausées, œdèmes, anorexie, rash etc). Des événements secondaires rapportés au traitement de grade 3 et 4 ont été notés chez 29% des patients (augmentation de l’amylase et de la lipase le plus souvent. Des effets adverses sévères ont été rapportés chez 33% des patients dont 7% étaient considérés comme possiblement liés au traitement.

    Ces premiers résultats suggèrent   que cette association est active chez ces patients particulièrement chez ceux qui ont une amplification de MET. Une recherche clinique très active a lieu actuellement puisque nous avons compté 13 études sur le capmatinib dans le cancer bronchique non à petites cellules (cliquer ici) … Nous serons donc amenés très certainement à revenir sur ce sujet. 

     

     

     

  • Crizotinib chez des patients en progression sous inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR et présentant une amplification de cMET : une étude rétrospective

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    L’amplification de cMET est observée chez 5 à 20% des patients qui ont acquis une résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR de première et deuxième génération et jusqu’à 30% après inhibiteurs de la tyrosine kinase de troisième génération. Le but de cette étude rétrospective hollandaise menée chez 8 patients  est de connaitre l’évolution de ces malades lorsqu’ils sont traités par crizotinib dont l’efficacité est possible chez les malades dont la tumeur présente  une amplification de MET. 

    Six de ces patients avaient une délétion de l’exon 19 et 2 une mutation L858R de l’exon 21. Tous ont reçu initialement un inhibiteur de la tyrosine kinase de première ou deuxième génération et 6 une chimiothérapie à base de platine avant le crizotinib. Cinq patients avaient une mutation T790M et ont également reçu de l’osimertinib. 

    Deux patients ont reçu du crizotinib en monothérapie, 3 en combinaison avec un inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération et 3 en combinaison avec un inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération.

    Quatre de ces 8 patients ont eu une réponse partielle avec une survie sans progression médiane de 1,4 mois sans que le fait que le traitement soit ou non une monothérapie ait une influence sur les résultats. 

    La durée médiane de survie de l’ensemble des patients était de 5,9 mois et cette survie ne semblait pas liée à la réponse. 

    Ces résultats montrent donc un taux de réponse élevé mais ces réponses ne sont malheureusement pas durables et n’ont pas d’impact sur la survie. D’autres essais de phase II avec d’autres inhibiteurs de MET sont en cours et apporterons sans doute de meilleurs résultats. 

    Étiquette:
  • Mutations germinales au cours du mésothéliome malin

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le mésothéliome pleural et le mésothéliome  péritonéal, sont deux sont fortement liés à l’exposition à l’amiante. On sait qu’une forte exposition professionnelle ou une exposition environnementale faible mais prolongée augmentent l’une et l’autre le risque. On sait aussi que tous les sujets exposés ne développeront pas de mésothéliome et qu’on voit même des mésothéliomes chez des patients pour lesquels aucune exposition à l’amiante n’est retrouvée. Tous ces faits suggèrent qu’il pourrait exister une susceptibilité héréditaire.

    L’identification de mutations germinales de BAP 1 dans des familles présentant plusieurs mésothéliomes est l’un des facteurs dont le rôle est maintenant connu : des études ont en effet démontré que des mésothéliomes fréquents et d’évolution rapide se développent plus souvent chez des souris qui sont porteuses d’une anomalie ce Bap1 et ont une exposition faible à l’amiante que chez des souris qui sont soumises à la même exposition  mais qui n’ont pas cette anomalie génétique. 

    Plus  récemment d’autres mutations germinales d’autres gènes de susceptibilité au cancer ont été décrites. 

    Cette étude a cherché à définir la fréquence des mutations germinales et les facteurs qui y sont associés chez 198 patients atteints de mésothéliome. Ils avaient un âge médian de 67 ans, la majorité d’entre eux étaient de sexe masculin, avaient un mésothéliome pleural (n=148), une histologique épithélioïde, et une exposition à l’amiante (n=129). 

    Vingt-sept d’entre eux (14%) avaient un antécédents d’autre cancer : une maladie hématologique maligne, un cancer du sein, un cancer de la prostate ou un mélanome étaient les principaux cancers. La plupart d’entre eux avaient un antécédents familial de cancer.

    Vingt-trois (12%) de ces 198 patients avaient une mutation germinale et l ‘un d’entre eux en avait deux. La mutation la plus fréquemment rencontrée était BAP1 retrouvée chez 6 patients. 

    Cette découverte de mutations germinales est plus fréquente :

    -      Chez les patients qui ont un mésothéliome péritonéal (25 vs 11%),

    -      Chez les patients pour lesquels on ne retrouve pas d’exposition à l’amiante,

    -      Chez les patients qui ont un deuxième cancer, 

    -      Chez les jeunes (4% à plus de 75 ans vs 20% à moins de 55 ans). 

    L’âge, l’exposition à l’amiante et le deuxième cancer sont les 3 facteurs significativement liés à la présence d’une mutation germinale. 

    Cet intéressant article comporte encore beaucoup d’autres informations dont les conséquences pratiques ne sont pas claires. On sait que les mutations de BAP 1 confèrent une augmentation du risque de développer un certain nombre de cancers : mésothéliome mais aussi mélanomes cutanés et oculaires, cancer du rein etc … Si on acquière à la lecture de cet article la conviction que la recherche de mutations germinales  de BAP 1 peut être positive notamment chez les patients jeunes, peu ou pas exposé à l’amiante, ou atteints de cancers multiples,  on s’interroge sur l’utilité de cette information pour le malade et sa famille : faut-il faire cette recherche systématiquement ou seulement chez les malades qui ont les critères cités plus haut ? Faut-il explorer la famille des patients positifs et quelle surveillance doit-on exercer ? Un groupe de travail réunissant des experts de cette thématique va se réunir  prochainement à Lyon en marge des journées Alain Depierre de l’IFCT. 

     

Pages