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Biomarqueurs / Facteurs pronostiques et/ou prédictifs

  • Immunothérapie de première ligne par nivolumab et ipilimumab : résultats de l’étude CheckMate 568.

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    CheckMate 568 est une étude prospective ouverte de phase II qui évalue l’association nivolumab et ipilimumab en première ligne chez les patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules avancés ou métastatiques. 

    Les résultats de cette étude sont rapportés ici avec une attention particulière à l’expression de PD-L1  et à la charge  mutationnelle. 

    Pour être inclus, les patients dont le PS devait être à 0 ou 1 ne devaient avoir reçu aucun traitement pour leur cancer métastatique. Ils pouvaient en revanche avoir reçu une chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante pour un cancer initialement localisé ou une radiochimiothérapie pour un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé. Ces traitements devaient être achevés depuis au moins 6 mois. Les patients atteints de métastases cérébrales traitées et ne recevant pas plus de 10 mg de corticoïdes étaient éligibles. 

    Le traitement associait : 

    -      Nivolumab à 3 mg/kg iv toutes les 2 semaines 

    -      Et Ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines.

    Ce traitement était poursuivi pendant deux ans ou plus ou jusqu’à progression ou toxicité.

    L'objectif principal était le taux de réponse à relecture centralisée évaluées chez les patients qui avaient une expression de PD-L1  d’au moins 1% ou une expression de PD-L1  négative. Les objectifs secondaires incluaient la survie sans progression, la survie en relation avec l’expression de PD-L1  et la charge  mutationnelle et la tolérance. 

    Sur 288 patients traités il y avait 7 réponses complètes (2,4%), 79 réponses partielles (27,4%) et 104 stabilités (36,1%), ce qui fait un taux de contrôle de la maladie de l'ensemble des malades à 66%. 

    Tous les patients étaient évaluables pour l’expression de PD-L1  et 88 pour la  charge mutationnelle. 

    Les taux de réponse variaient en fonction de l’expression de PD-L1 :

    -      Pour l’ensemble des 288 patients il y avait 86 (29,9%) réponses dont 7 (2,4%) réponses complètes.  

    -      Pour les 114 patients qui n’exprimaient pas PD-L1 , le taux de réponse était de 14,9%.

    -      Pour les 138 patients qui exprimaient PD-L1 à au moins 1%, le taux de réponse était de 41,3%.

    -      Pour les 68 patients qui exprimaient PD-L1 à au moins 50 %, le taux de réponse était de 50%.

    Avec une durée médiane de suivi de 8,8 mois la durée médiane de réponse n’était pas atteinte. 

    Pour l’ensemble des patients la survie sans progression médiane était de 4,2 mois. Elle était de 2,8 mois chez les patients dont l’expression de PD-L1   été négative versus 6,8 mois chez eux pour lesquels elle était positive

    Les taux de réponse variaient également en fonction de la charge mutationnelle :

    -      Pour les 23 patients qui avaient une charge mutationnelle < 5 mut/Mb  il n’y avait que 2  (8,7%) réponses.  

    -      Pour les 27 patients qui avaient une charge mutationnelle ≥5 et <10, il y avait 4 (14,8%) réponses dont 1 réponse complète.  

    -      Pour les 48 patients qui avaient une charge mutationnelle ≥10, il y avait 21 (43,8%) réponses dont 4 réponses complètes.

    La survie sans progression médiane était de 4,2 mois. Elle était de 2,6 mois chez les patients dont la charge mutationnelle  était <10 versus 7,1 mois chez eux pour lesquels elle ≥10 5 mut/Mb. 

    Des événements secondaires rapportés au traitement de tous grades ont été rapportés chez 80% des patients et de grades 3 et 4 chez 29%. Respectivement 16% et 9% des patients ont dû interrompre le traitement du fait de ces événements secondaires rapportés au traitement de grade 3 et 4. La fatigue était l’effet secondaire de tout grade le plus fréquent et les troubles digestifs représentaient l ‘événement de grade 3/4  le plus fréquent.  

    Cet essai montre qu’une double immunothérapie par nivolumab et ipilimumab est efficace dès la première ligne. L’expression de PD-L1  et la charge mutationnelle sont l’une et l’autre prédictifs de l’efficacité de l’immunothérapie sans que, nous semble-t-il ces deux techniques puissent être ici comparées puisque seulement 88/288 patients ont eu une mesure de la charge mutationnelle et parce que les groupes constitués ont des effectifs assez réduits. 

     

     

  • Les altérations génétiques associées à EGFR sont-elles pronostiques ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Est-ce que les altérations génétiques qui sont parfois associées aux mutations de l’EGFR peuvent influencer l’évolution des patients qui présentent des cancers avec mutation activatrice de l'EGFR ? Cette étude rétrospective coréenne a pour objectif de répondre à cette question. 

    Les patients qui présentaient un cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé avec une mutation activatrice usuelle de l'EGFR, pris en charge au Samsung Medical Center et ayant eu un NGS ont été inclus entre 2014 et 2017. Deux cohortes ont été constitués selon le traitement reçu : 

    • Pour la cohorte 1 (n=75), les résultats du NGS étaient obtenus avant le traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase de première ou deuxième génération. La durée médiane de suivi dans cette cohorte était de 30,9 mois.
    • Pour la cohorte 2 n=82), les patients avaient acquis une mutation T790M après un traitement de première ligne et les résultats du NGS étaient obtenus avant le traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération. La durée médiane de suivi dans cette cohorte était de 23,9 mois.

    Dans la cohorte 1, les mutations les plus fréquemment associées étaient TP53 (57.3%), CTNNB, PIK3CA et  RB1. TP53 étaient associée à une diminution non significative de la survie sans progression. En analyse multivariée TPS3 était associée à une plus courte survie sans progression et une plus courte survie globale. 

    Dans la cohorte 2, les mutations les plus fréquemment associées étaient TP53 (60,9%), et, comme pour la cohorte 1 CTNNB, RB1 et PIK3CA et l’amplification de MDM2 était la plus fréquente. La mutation TPS3 était significativement associée à une plus courte survie sans progression (8,9 vs 12,8 mois) et une plus courte survie globale (17,8 vs 26,6 mois). Les mutations de RB1 et PTEN (n=3) étaient également associées à une diminution significative de la survie sans progression et de la survie globale. L’amplification de MDM2 était significativement associée à une plus courte survie sans progression. 

    Une corrélation entre les survies sans progression de la première ligne (PFS1) et la deuxième ligne (PFS2) a été recherchés : les survies sans progression PFS1 longues (12 mois) étaient significativement associées aux plus longues PFS 2. 

    Une analyse multivariée des facteurs prédictifs de survie de la deuxième cohorte a été conduite qui associait : la PFS1, l’âge, le sexe, le tabagisme, le PS le type de mutation activatrice de l'EGFR et la présence des mutations associées décrites plus haut. Seules les altérations de TP53, RB1,  PTEN et MDM2 étaient significativement associées à la PFS2. 

    Les conclusions de cette étude sont à interpréter avec prudence comte tenu de son caractère rétrospectif et monocentrique. On notera aussi que certaines altérations moléculaires étaient observées chez un très petit nombre de patients, ce qui doit aussi rendre prudent sur l’interprétation de ces données : TP53 était la seule altération fréquente en revanche CTNNB, PIK3CA et  RB1 ne concernaient que 7, 6 et 5 des 75 malades de la cohorte 1 et 10, 6 et 7 des 82 malades de la cohorte 2. 

     

  • Mutations BRAF V600 : Comment les patients sont-ils traités et quelle est leur survie en dehors des essais thérapeutiques ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    La présence de mutations de BRAF est observée dans  2 à 3 % des cancers bronchiques non à petites cellules et dans la moitié des cas, il s’agit de mutations V600. Ces mutations qui surviennent aussi bien chez les fumeurs que chez les anciens fumeurs ou les non fumeurs sont observées surtout dans les adénocarcinomes et, parce que ces mutations sont relativement rares, les données dont on dispose proviennent essentiellement de la recherche clinique et on manque de données sur les malades qui sont traités en dehors des essais. En revanche on dispose de données récentes issues de l’utilisation, dans le cadre d’essais cliniques,  du dabrafenib, un inhibiteur de BRAF, isolément (cliquer ici) ou en association au trametinib, un inhibiteur de MEK (cliquer ici). Cette association a même été récemment explorée chez des patients présentant une mutation V600 qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie antérieure : Le taux de réponse était de 64%, la durée médiane de réponse était de 15,2 mois, la durée médiane de survie sans progression 14,6 mois et la durée médiane de survie était de 24,6 mois (cliquer ici)

    L’objectif de cette étude rétrospective sur données individuelles a été d’évaluer les caractéristiques cliniques et l’évolution de 72 patients traités dans 7 centres académiques aux USA, présentant une mutation BRAF V600 et n’ayant jamais été inclus dans un essai clinique.  

    L’âge médian de ces patients était de 65 ans, il y avait 61% de femmes. Les 2/3 des patients étaient fumeurs (42 PA) ou anciens fumeurs (30 PA). Cinquante et un (70%) présentaient un cancer de stade IV au moment du diagnostic initial et 19 un cancer se stade I à III. Le stade n’était pas précisé chez 2 patients. L’adénocarcinome était en cause dans 90% des patients. 

    Parmi les 19 patients qui présentaient initialement un cancer de stade I-III, la moitié ont reçu une chimiothérapie adjuvante.

    Parmi les 52 patients métastatiques dès le diagnostic initial, une chimiothérapie à base de platine a été le traitement administré en première ligne trois fois sur quatre. Aucun patient n’a reçu un traitement de première ligne par anti-BRAF. Parmi les 33 patients qui ont reçu une deuxième ligne de traitement métastatique, les anti BRAF et anti MEK ont été administrés une fois sur trois. Les autres patients ont reçu principalement soit une bithérapie avec du platine, soit du pemetrexed. Enfin sur l’ensemble des lignes, 20/52 (38%) patients ont reçu au moins un anti BRAF ou un anti MEK .

    La durée médiane de survie des patients métastatiques depuis le diagnostic de métastases était de 31 mois. Elle était de 56 mois chez les patients ayant reçu un anti BRAF ou un anti MEK et de 27 mois chez les patients qui n’ont pas reçu de thérapeutique ciblée.

    Enfin les patients qui ont bénéficié dans les 3 mois suivant le diagnostic de la recherche de mutation avaient une survie plus courte que ceux dont l’examen a été fait plus tardivement. 

    La principale limitation de cette étude et qu’elle a été réalisé dans 7 centres académiques américains dans lesquels on sait que la survie des patients atteints de cancer broncho-pulmonaire métastatique est probablement meilleure que les patients pris en charge dans un centre non académique (cliquer ici). De ce fait, il serait hasardeux de conclure, comme on aurait envie de le faire à la lecture de ces résultats, que la survie des patients qui présentent une mutation BRAF V600 est supérieure à celle des autres patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules .

    L’intérêt incontestable de cette étude est de démontrer que les patients qui reçoivent un traitement anti BRAF en deuxième ligne et plus, ont une survis plus longue que celle des patients qui n’ont reçu qu’une chimiothérapie. 

    Enfin il peut paraître étonnant que les patients qui ont bénéficié du diagnostic de cette mutation dans les trois mois qui suivaient le diagnostic du cancer métastatique aient une survie plus courte que les autres. Cela est probablement le fait d’un biais de sélection : les patients qui ont un test tardif on très probablement un cancer plus lentement évolutif.

     

     

     

  • Quelle est en France dans la « vraie vie » l’efficacité de l’osimertinib chez les patients prétraités ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Il y a peu d’études sur l’efficacité de l’osimertinib en dehors des essais cliniques et le but de cette étude française coordonnée par le GFPC  et dont JB Auliac est le premier auteur est de fournir des informations à partir du programme d’ATU ouvert d’avril 2O15 à avril 2016. Ce programme concernait les patients antérieurement traités au moins par un inhibiteur de la tyrosine kinase de première ou deuxième  génération et, si elle était possible, une ligne de chimiothérapie. Cette étude rétrospective financée par l’industrie avait deux objectifs principaux : la détermination de la survie sans progression et de la survie globale à partir du début du traitement par l’osimertinib.

    Deux cent cinq patients ont été inclus dans 52 centres. Leurs caractéristiques étaient conformes à ce qui est attendu dans cette population :  âge moyen de 69,6 ans, 68,8% de femmes et 71,5% de non-fumeurs. Le taux d’adénocarcinomes était de 97,5% et le pourcentage de stades IV était de 87,9%. Tous les patients présentaient une mutation activatrice de l'EGFR. Seulement 54% des patients avaient un PS à 0 ou 1. Les sites métastatique les plus fréquents étaient l’os (55%),  le cerveau (44%),  le poumon contro-latéral (41 %),  la plèvre (32%)  et le foie (31 %). 

    Le traitement de première ligne était un inhibiteur de la tyrosine kinase de première ou deuxième  génération dans 61,5% des cas et un doublet à base de platine dans 38,5% des cas. Plus de 80% des patients ont reçu 2 lignes de traitement.

    Au début du traitement par osimertinib, une mutation T790M a été découverte dans tous les cas : sur une biopsie liquide dans 34,4% des cas et sur une nouvelle biopsie dans tous les autres cas. La dose initiale d’osimertinib a été de 80 mg par jour pour presque tous les patients et la durée médiane de traitement a été de 13,9 mois. 

    Les chiffres de survie sans progression et de survie globale sont résumés sur le tableau ci-dessous :

     

    Durée médiane (mois)

    Pourcentage à :

    6 mois

    1 an

    2 ans

    PFS

    12,4

    75,6

    51,9

    14,2

    Survie

    20,5

    85,7

    67,1

    42,2

    Ces chiffres de survie sans progression et globale étaient significativement plus élevés chez les patients qui avaient une délétion de l’exon 19 que chez ceux qui avaient une mutation de l’exon 21. 

    Cinquante patients ont eu une nouvelle biopsie ou une biopsie liquide au moment de la progression et les résultats de ces nouveaux prélèvements sont indiqués dans l’article. 

    Cette étude confirme que les résultats des études cliniques sont dans le cas présent retrouvés de façon identique en dehors des essais cliniques. 

    L’absence de données manquantes mérite d’être signalée car elle est très inhabituelle dans un tel travail rétrospectif. 

    Ces résultats importants ont toutefois quelques limitations liées au caractère rétrospectif de cette étude : 1) il est possible que chaque centre n’ait pas inclus tous ses patients traités dans ce programme, ce qui pourrait réaliser un biais de sélection : l’inclusion moyenne de seulement 3,9 patients par centre en 1 an est à retenir en faveur de cette hypothèse. 2) la date de la progression dépend de la date des examens réalisés. Or, dans cette étude rétrospective,  cette date, laissée au libre choix des prescripteurs, a probablement été variable rendant imprécise la durée de la survie sans progression. On peut néanmoins conclure que ces résultats sont très proches de ceux des essais cliniques, confirmant l’importante activité de l’osimertinib que chacun observe déjà de façon quotidienne dans son exercice. 

     

      

  • Quels marqueurs pour prévoir la réponse à l’immunothérapie des patients atteints de cancers épidermoïdes de stades précoces ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’utilisation des inhibiteurs de points de contrôles de l’immunité en situation néo adjuvante ou adjuvante pour la prise en charge des formes localisées de cancers bronchiques non à petites cellules, amène à tenter d’isoler des facteurs prédictifs de réponse. L’objet de l’étude commentée ici était d’évaluer chez des patients atteints de carcinomes épidermoïdes opérés :

    • le taux de marquage PDL1 (cut offretenu de 50%), évalué par test Dako 22C3 chez 255 patients.
    • La charge mutationnelle (estimée par séquençage génomique sur un panel représentant 1537 gènes) évaluée chez 199 des 255 patients (les détails sur le panel feront l’objet d’une publication à part).
    • Une signature génique de lymphocytes T effecteurs et d’interféron gamma (CD8A, CXCL9, CXCL10, INFG, GZMA, GZMB, EOMES, TBX21).

    On retrouve dans cette population issue de 6 centres américains (chaque centre devant identifier des pièces opératoires d’environ 50 patients décédés de leurs cancer ou ayant un recul d’au moins 3 ans dans leur maladie) un taux de PDL1>50% chez seulement 9.8%.  Ceci est consistant avec les données de la littérature pour les stades précoces, qui laisseraient penser que la proportion d’expression de PDL1 augmente avec la progression de la maladie, peut-être par un phénomène de sélection qui fait qu’au fil du temps, les cellules qui n’expriment pas PDL1 sont éliminées par les lymphocytes et ne restent que les PDL1+. 

    On note une corrélation quasi linéaire entre les taux d’ARNm pour PDL1 et PDL2 et l’expression protéique en surface des cellules  (PDL1 : p < 0.0001, r = 0.62) et PD-L2 : p < 0.0001, r = 0.45). 

    Ceci était également retrouvé sur les cellules infiltratives (TILs p = 0.033 pour PDL1 et PDL2). Le nombre médian de mutations somatiques par MégaBases (Mb) était de 31 (17–195). La valeur moyenne était de 35 par Mb. La signature génétique (basée sur les huit gènes détaillés avant) visait à évaluer l’environnement tumoral. Il n’est pas identifié de corrélation entre cette signature et les caractéristiques cliniques ou pronostiques.

    Au total, chacun de ces marqueurs semble indépendant des autres et aucun n’est corrélé à la survie globale. L’absence de lien significatif avec PDL1 est peut être liée  au faible pourcentage de patients positifs (9.8%) à plus de 50%. Quoi qu’il en soit, il semble indispensable de développer des biomarqueurs composites pour tenter d’identifier les meilleurs candidats en néo adjuvant.

  • Expression de PD-L1 et résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Plusieurs études ont démontré que les patients qui ont une mutation activatrice de l'EGFR sont peu sensibles aux anti PD-1 et PD-L1 et que les patients EGFR mutés avaient une plus faible expression de l’EGFR que les autres. 

    L’étude dont les résultats sont rapportés ici pose la question de la valeur prédictive de l’expression de PD-L1  sur la réponse aux inhibiteurs de la tyrosine kinase  de l’EGFR chez les pts présentant une mutation de l'EGFR. 

    C’est une étude rétrospective monocentrique qui a été menée à Taiwan. Elle concerne les patients qui, dans ce centre, ont présenté entre 2012 et 2017 un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB ou IV avec mutation activatrice de l'EGFR et non encore traités par inhibiteur de la tyrosine kinase. 

    L’objectif de cette étude était de comparer l’expression de PD-L1 avant tout traitement  chez les patients qui avaient une résistance primaire aux inhibiteurs de la tyrosine kinase à celle de patients répondeurs ou stabilisés. 

    Au total, 123 patients ont été inclus, dont 66 présentaient une résistance primaire. Parmi les 57 autres, 9 étaient stables et 48 étaient en réponse partielle. Les caractéristiques cliniques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

    Parmi les patients qui exprimaient PD-L1  et parmi ceux qui l’exprimaient fortement il y avait un nombre de patients présentant une résistance primaire  aux inhibiteur de la tyrosine kinase  significativement plus élevé comme le montre le tableau ci-dessous :

    PDL1

    Résistance primaire

    Réponse et stabilité

    p

    < 1%  vs ≥ 1% (%)

    54,5 vs 45,5

    87,7 vs 12,3 

    <0,001

    < 25% vs ≥ 25 % (%)

    69,7 vs 30,3

    96,5/3,5

    <0,001

    < 50% vs ≥ 50 % (%)

    77,3/22,7

    98,2/1,8

    0,001

    PFS médiane (mois)

    1,9

    15,9

     

    Survie médiane (mois)

    7,2

    21,6

     

    On voit sur ce tableau que plus l’expression de PD-L1  est élevée, plus la probabilité de résistance primaire aux inhibiteurs de la tyrosine kinase est forte. Ces résultats ont été confirmés en analyse multivariée avec, pour des niveaux de PD-L1 ≥ 1%, ≥ 25 % et ≥ 50 %,  des OR de résistance primaire respectivement à 7,48, 16,29 et 20,67.  

    De façon attendue, on voit aussi que la survie sans progression et la survie globale sont beaucoup plus élevée chez les patients dont la maladie est contrôlée. Une corrélation entre l’expression de PD-L1  et la survie sans progression et la survie globale  est également démontrée : par exemple, la survie sans progression médiane des patients dont la tumeur n’exprime pas PD-L1  est de 7,3 mois et de 2,1 mois chez ceux dont la tumeur a une expression ≥ 1%. De même la survie médiane est, chez les malades dont la tumeur n’exprime pas PD-L1,  de 38 mois et seulement de 11,2 mois chez ceux qui ont une expression ≥ 1%. Ces différences se retrouvent pour tout niveau d’expression de PD-L1  et sont toutes significatives. 

    Ces conclusions sont intéressantes. Toutefois elles nous semblent très insuffisantes pour en tirer des conséquences sur nos pratiques du fait d’un certain nombre de biais que mentionnent d’ailleurs les auteurs. Ces biais sont liés au caractère rétrospectif et monocentrique de cette étude qui de plus a été conduite dans une population de Taiwan qui n’a probablement pas les mêmes caractéristiques que celles de l’ensemble des patients qui présentent une mutation activatrice de l'EGFR. La réserve la plus importante est que, si tous les patients résistant au traitement ont semble-t-il été inclus pendant cette période de 5 ans, seule une très petite fraction des patients répondeurs ou stabilisés ont été inclus. En effet, si on admet qu’au maximum 10%  de nos patients ont une résistance primaire, le nombre de patients non-résistant aurait du être voisin  de 600 …  Or il n’est que de 57 … Et il n’est pas certain du tout que ces 57 malades soient représentatifs de l’ensemble des malades dont la maladie est contrôlée.  

     

  • L’immunohistochimie permet-elle de prévoir la présence d’amplifications ou de mutation de MET dans les carcinomes sarcomatoïdes ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les cancers bronchiques primitifs sarcomatoides représentent moins de 3% de l'ensemble des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Ils se voient davantage chez les hommes et les fumeurs et sont caractérisés par une forte résistance à la chimiothérapie (cliquer ici). De ce fait, il y a un besoin urgent de disposer de traitements plus efficaces, au premier rang desquels, les thérapies ciblées. Il semblerait que les cancers bronchiques sarcomatoïdes soient le siège d'une plus grande fréquence d'amplification de MET et de mutations de l'exon 14 (cliquer ici) ce qui peut permettre un traitement ciblé par crizotinib et le capmatinib. Par ailleurs, ils exprimeraient également plus fréquemment PDL1. 

    L'amplification du gène MET  est caractérisée par une augmentation du nombre de copies de ce gène et se met en évidence par une technique FISH (5 copies ou plus  et ratio MET/CEP 7 >2). Les mutations de l'exon 14 de MET  peuvent induire une perte du domaine intra-cellulaire et augmenter l'expression de c-MET sur la membrane. La grande diversité des mutations de l'exon 14 demande des techniques raffinées telles le NGS, high resolution Melting, MassArray IPLEX pour couvrir l'ensemble de la région. Ces techniques ne sont pas accessibles facilement en routine. De ce fait l'immuno-histochimie (IHC) pourrait constituer un test de dépistage comme dans le cas des translocations ALK  par exemple.

    Le but de cette étude conduite par Marie Wislez est de déterminer si l'IHC pourrait être un prédicteur fiable des amplifications de c-MET ou des mutations de l'exon 14.

    Les auteurs ont récupéré des échantillons tissulaires de pièces opératoires de 81 patients opérés entre 2005 et 2012 et provenant de différents centres hospitaliers français. Parmi ces 81 patients, 74% étaient des hommes et 94% étaient fumeurs. L'âge médian était de 62 ans. Quarante six % avaient un stade I ou II et 52% un stade III ou IV. Une mutation de K-RAS  était mise en évidence dans 26% des cas, une mutation activatrice d'EGFR  dans 13,5% des cas. Une surexpression de la protéine c-MET a été détectée par IHC dans 14 tumeurs (17% des cas) avec le score MetMab et 15 tumeurs (18,5% des cas) avec le H-score. La technique FISH a été positive dans 14 cas (20% des tumeurs) avec une polysomie dans 8 cas et une vraie amplification dans 6 cas (8,5% des cas). Une mutation de l'exon 14 a été retrouvée dans 5 tumeurs (6% des cas) de façon plus fréquente chez les femmes qui représentaient 80% des cas. Aucune corrélation entre IHC et les techniques FISH pour détecter l'amplification MET  ni les recherches de mutations de l'exon 14 n'a pu être mise en évidence (sensibilité 50% et 20% respectivement et coefficient de corrélation de 0,27) ce qui rejoint la plupart des résultats de la littérature et, en revanche, est en contradiction avec la détection des réarrangements d'ALKet ROS1 où il y a une concordance quasi parfaite ente IHC et FISH. Dans la mesure où les mutations de l'exon 14 de MET  s'accompagnent d'une augmentation de la présence membranaire de c-MET, l'absence d'association avec une surexpression de c-MET reste à comprendre.

    De ce fait, la technique FISH doit être utilisée pour la détection des amplifications de MET  et des techniques de biologie moléculaire sophistiquées (NGS, séquençage de l'exome et analyse de fragments) pour la détection de l'ensemble des mutations existantes de l'exon 14. 

  • Va-t-on pouvoir enfin concevoir la recherche clinique sur les traitements adjuvants de façon différente ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Tous ceux qui s’intéressent aux traitements péri-opératoires des cancers bronchiques non à petites cellules devrait lire ce court article qui figure à la rubrique « commentaires et controverses » du Journal of Clinical Oncology. 

    Les éléments qui conduisent à cet article sont liés à notre insatisfaction concernant les traitements adjuvants en cancérologie en général et en cancérologie pulmonaire en particulier. Nos principales insatisfactions tiennent aux deux points suivants : 

    • Le gain de survie lié à ces traitements est extrêmement réduit : par exemple 5% à 5 ans dans les cancers bronchiques non à petites cellules de stade II et IIIA.
    • Les essais de chimiothérapie adjuvante demandent beaucoup de temps : il faut beaucoup de malades pour objectiver un tel bénéfice et il faut beaucoup de temps pour attendre les événements qui définissent la survie globale et même la survie sans maladie ou la survie sans récidive. Rappelons pour illustrer cela que l’essai IALT, dont les résultats avaient été publiés en 2004, avait inclus son premier patient au début de 1995 (cliquer ici pour un accès gratuit). Dans cet essai international, 148 centres avaient inclus 1867 patients et certains peuvent penser que la longueur de cet essai est liée à ses effectifs. Il n’en est rien puisque c’est exactement la même chose dans les essais nationaux à effectifs moindres : dans l’essai français TILT, le premier malade a été inclus en août 2007 et les résultats ont été publiés en octobre 2018, plus de 10 ans après (cliquer ici). Aucun essai adjuvant n’échappe donc à cette contrainte qui se retrouve pour tous les autres types de cancers.  

    Deux pistes pourraient permettre de raccourcir ces délais :

    • Soit il faudrait que nous soyons capables d’identifier les patients  à risque de récidive pour nous débarrasser de ce que les auteurs appellent le paradigme du « traitez les tous pour en sauver quelques-uns ». 
    • Soit il faudrait que nous disposions de critères substitutifs (surrogate endpoints) plus précoces que la survie sans maladie ou la survie sans récidive. Nous n’avons pas en matière de traitement adjuvant de critères qui, comme la réponse dans le cancer métastatique, soit prédictif de la survie. 

    Pour mieux identifier les patients  à risque de récidive, les auteurs suggèrent que l’étude de l’ADN circulant tumoral (ADNct) pourrait permettre d’identifier les patients à risque de récidive et donc de changer radicalement le développement des traitements adjuvants. Ils pensent que l’ADNct pourrait jouer un rôle identique à celui des marqueurs du cancer du testicule dont la non normalisation après chirurgie fait faire prévoire la récidive. Parmi d’autres études dans le cancer du sein ou dans le cancer colo-rectal, ils citent deux études menées dans le cancer du poumon qui font état de sensibilités de l'ADNct à 93% et de spécificité à 90 et 96%.  Le problème est qu’il s’agit d’études à petits effectifs et que la variabilité des techniques utilisées reste un problème encore non résolu. 

    Il est temps, pensent ces auteurs,  de mettre en place des études de phase II portant sur des cohortes de moins de 100 patients qui exploreraient de nouveaux traitements chez des patients chez lesquels persisteraient de l’ADNct. Mieux encore, la clearance de l’ADNct pourrait servir à préciser l’efficacité de ces traitements et même à envisager des ajustements de traitements (changements ou escalades de doses) si des taux détectables persistent.  

    De nombreuses questions demeurent mais il est certain que s’ouvrent là des perspectives passionnantes pour la recherche clinique concernant les traitements péri-opératoires. 

  • Que devons nous savoir de ces adénocarcinomes mutés EGFR qui se transforment en cancers bronchiques à petites cellules ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Répéter les biopsies au moment de la progression des cancers qui présentent une mutation activatrice de l'EGFR et qui ont acquis une résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR est devenu une règle bien connue de tous. On sait que cette pratique permet de déceler d’autres mutations, dont la mutation  T790M est la plus fréquente. Mais répéter les biopsies permet aussi dans 3 à 10% des cas de découvrir une transformation histologique en cancer bronchique à petites cellules le plus souvent ou autre tumeur neuroendocrine dans quelques cas. Il arrive même qu’n cancer bronchique à petites cellules soit identifié de novo chez un patient présentant un cancer bronchique non à petites cellules qui présente une mutation activatrice de l'EGFR. Ceci est maintenant bien connu mais assez peu de données sont disponibles sur les caractéristiques cliniques, l’évolution et le traitement de ces cancers bronchiques à petites cellules. 

    Pour mieux préciser ces points, une étude rétrospective a été conduite dans 8 centres nord américains et c’est ainsi que 67 patients traités entre 2006 et 2018 ont pu être identifiés. 

    Cette cohorte comporte 38 femmes et 29 hommes dont l’âge médian était de 56 ans. Parmi ceux-ci,  42 % étaient asiatiques et 73 % étaient non-fumeurs.   

    Cinquante huit (87%) de ces patients avaient reçu le diagnostic histologique initial d’adénocarcinome  et les 9 autres avaient reçu le diagnostic soit de cancer bronchique à petites cellules, soit de carcinome composite avec un contingent de cancer bronchique à petites cellules.  Tous les patients avaient une mutation EGFR dont 46 (69%) une délétion de l’exon 19 et 17 (25%) une mutation L858R. 

    Les 58 patients qui étaient initialement diagnostiqués comme adénocarcinomes ont reçu en général 2 lignes de traitement, dont au moins une à base d'inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR, avant la transformation en cancer bronchique à petites cellules. Dix sept patients (29%) avaient une mutation T790M et 23 (40%) avaient reçu plus d’un inhibiteur de la tyrosine kinase avant cette transformation. 

    Cette transformation en cancer bronchique à petites cellules survenait après une durée médiane de 17,8 mois depuis le diagnostic dont 15,8 mois sous inhibiteur(s) de la tyrosine kinase. 

    Sur les échantillons de cancer bronchique à petites cellules d’autres mutations étaient fréquemment retrouvées telles que TP53 (79%), Rb1 (58%) ou PIK3CA (27%). 

    Une fois le diagnostic de cancer bronchique à petites cellules porté, les patients recevaient en général 2 lignes de chimiothérapie, avec le plus souvent en première ligne une association de cisplatine et de VP16 permettant d’obtenir une réponse dans 54% des.cas et une survie sans progression dont la durée médiane n’était que de 4,4 mois. En deuxième ligne, beaucoup de patients ont reçu un taxane et 50% d’entre eux ont eu une réponse objective. Aucune réponse n’a été observée chez les 17 patients qui avaient reçu une immunothérapie. Les métastases cérébrales étaient fréquemment observées après cette transformation. 

    Retenons enfin que la survenue de ces cancers bronchiques à petites cellules marque une accélération dans l’évolution de ces cancers : la survie médiane depuis le diagnostic de cancer métastatique était de31,5 mois mais la survie médiane depuis le diagnostic de cancer bronchique à petites cellules n’était que de 10,9 mois. 

    La fréquence de ces transformation incite à réaliser des biopsies lors des progressions chaque fois que les biopsies liquides n’auront pas objectivé de mutations susceptibles d’expliquer cette résistance. 

       

     

     

  • Identification de mutations germinales dans le sérum par analyse NGS

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    L’étude rapportée ici concerne l’identification de mutations germinales dans le sérum par analyse NGS d’ADNt circulant. Plus de 50 types de cancers ont été étudiés notamment le poumon (41%), le sein (19%), les cancers colo-rectaux (8%), la prostate (6%), le pancréas (3%), et l’ovaire (2%). L’âge médian des patients était de 63.5 ans (range, 18 à 95 ans), avec 43% d’homme. 

    Au total, 239 mutations potentiellement germinales chez 227 patients ont été identifiées. Parmi elles, 83 (34.7%) identifiées sur 74 patients ont été exclues du fait d’une importante charge d’ADNt ce qui rend le caractère germinal ou somatique incertain. Il reste donc 156 mutations chez156 patients (1.4%) qui ont été considérées comme des mutations germinales et ont fait l’objet de l’analyse avec des mutations de BRCA1 et BRCA2 qui étaient les plus communes (78% au total  [n = 122]). Quatre-vingt-huit  (82.2%) des 107  mutations avaient déjà été identifiées dans  ClinVar comme pathogène certaines ou probables.  La détection était reproductible chez 12 patients chez lesquels des analyses multiples avaient été effectués. Au total, la prévalence des mutations  germinales était de 8.1% chez les patients avec cancer de l’ovaire , de la prostate (3.5%),  du pancréas (3.3%), et du sein  (2.2%). Les mutations étaient plus fréquemment retrouvées chez les sujets de moins de 50 ans, quelle que soit la tumeur  (3.0% v 1.2% [P , .001]; hormis les cancers du sein  (2.1% v 1.2% [P = .017]) . En cas de cancer du sein, on retrouve l’inverse (4.7% v 1.4%; P , .001). 

    Il s’agit donc de résultats basés sur une importante cohorte des cancers les plus fréquents (hors pancréas), qui retrouvent des résultats d’identifications de mutations inférieurs à ceux antérieurement rapportés dans la littérature. Les auteurs évoquent la technique utilisée qui peut sous estimer la fréquence réelle des mutations. Lorsque l’on ne s’intéresse qu’aux patients qui ont été exclus pour cause de charge d’ADNt trop importante (risque de mutation somatique) on retrouve des mutations de P53, APC, RB1 et PTEN dans l’immense majorité des cas (93%). 

    Cette étude montre qu’il est possible de détecter une partie de cancers potentiellement héréditaires à partir d’une simple prise de sang. Néanmoins il est trop tôt pour valider cette technique par rapport à la biopsie tissulaire et il est acertainent prématuré de lancer une consultation d’oncogénétique sur des données d’ADNt circulant. 

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