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Anticoagulants

  • Le traitement anticoagulant adjuvant des CBNPC de stades I à III opérés modifie-t-il la survie ? Résultats de l’étude TILT

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    Revue: European Respiratory Journal

     

    Nous avions commenté ici il y a plus de 2 ans les résultats de l’essai multicentrique anglais FRAGMATIC qui portait sur 2200 malades atteints de cancers bronchiques de toutes histologies et de de tous stades (cliquer ici). Son but était de déterminer si l’addition d’un traitement prophylactique par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à un traitement standard pendant 24 semaines était susceptible d’améliorer la survie globale. Cet essai démontrait qu’une HBPM administrée dans ces conditions ne permettait pas de prolonger la survie et ne retardait pas l’apparition de métastases. Nous notions cependant que cette étude n’avait inclus qu’un petit nombre de patients atteints de cancers de stades de stade I et II, ce qui ne permettait pas de conclure sur cette population de malades atteints de cancers opérables.  

    Voici maintenant les résultats de l’étude française TILT qui a randomisé exclusivement des malades atteints de cancers de stades I, II ou IIIA (T3N1). 

    Les malades inclus dans cette étude de phase III à promotion institutionnelle étaient randomisés sur un mode 1/1 pour recevoir ou non une héparine de bas poids moléculaire, la tinzaparine à la dose de 100 IU/kg en sous cutané tous les jours pendant 12 semaines. Ce traitement devait être débuté dans les 8 semaines qui suivaient la chirurgie. 

    La décision d’administrer ou non 3 à 4 cycles d’une chimiothérapie adjuvante à base de platine était laissée à la liberté de chaque centre.    

    L'objectif principal était la survie globale. Les objectifs secondaires étaient les complications hémorragiques, la survie sans récidive  (RFS)[1],  la mortalité spécifique et les complications thromboemboliques. 

    L’inclusion de 800 patients était nécessaire pour objectiver une réduction significative du risque de décès (HR=0,66).

    Du fait de taux d’inclusion plus lents que prévu, il a été décidé de recalculer les effectifs : en augmentant le temps de suivi, plus d’événements devaient survenir de sorte que seulement 550 patients étaient nécessaires.

    De aout 2007 à juin 2013, 553 patients ont été inclus par 35 centres français : 280 ont été inclus dans le bras contrôle et 269 dans le bras tinzaparine. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. On retiendra notamment que l’âge médian des malades était de 61,6 ans, que près de 65% avaient un adénocarcinome, que plus de 85% des patients ont eu une lobectomie,  qu’environ  65% avaient un cancer de stade I et que moins de 30% des patients opérés d’un cancer de stade 2 ou 3 ont reçu une chimiothérapie adjuvante. 

    La survie globale n’était pas significativement différente dans les deux groupes :

    • Le HR était à 1,24, (95%CI : 0,92-1,68 ; p=0,17).  
    • Le taux de survie à 5 ans était :
      • Dans le bras contrôle de 74,2% (95%CI : 68,9-79,9%).
      • Et dans le bras expérimental de 68,2% (95%CI : 62,5-74,4%). 

    Les taux de mortalité par cancer du poumon et l’incidence cumulée de récidive ne différaient pas significativement.

    Deux événements hémorragiques sévères sont survenus dans le bras expérimental et aucun dans le bras standard et des saignements peu importants sont survenus significativement plus fréquemment dans le bras expérimental (7,1 vs 0,4%, p<0,001). Aucune différence significative de survenue d’événements thrombo-emboliques symptomatiques n’a été observée (6,7 vs 7,1%).  

    Parmi les 220 patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante l’utilisation de la tinzaparine était associée avec une diminution significative de survie (HR = 1,78, (95%CI : 1,13-2,81 ; p=0,03) et aucune différence n’a été observée chez les malades qui n’ont pas reçu de chimiothérapie. 

    Cette étude multicentrique française dont la méthodologie est excellente ne permet donc pas de conclure que la tinzaparine prolonge significativement la survie des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules.  Ces résultats vont dans le même sens que ceux de l’étude FRAGMATIC citée plus haut.  Les HBPM n’ont donc aucune place dans le traitement curatif des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules à tous stades lorsqu’ils sont indemnes de complications thromboemboliques. 

      

     

     

     

    [1]A l’inverse de la survie sans maladie (DFS), la RFS ne tient pas compte des deuxièmes cancers

     

  • Traitements anticoagulants chez les patients atteints de cancer : de nouvelles recommandations.

    2.01
    Revue: Lancet oncology

    La prise en charge du risque thrombo-embolique chez les patients cancéreux, en terme de prévention primaire et secondaire, a fait l’objet de recommandations internationales dont les plus récentes émanaient de l’ASCO  (cliquer ici). L’objet de la publication actuelle rapportée par Dominique Farge et al.  au nom d’un groupe d’experts internationaux académique est de réévaluer les guidelines en incluant la problématique des anticoagulants directs, dans la mesure où en 2015, on estimait que cette classe thérapeutique avait été prescrite à 20% des patients ayant un cancer aux USA, sans aucune preuve solide pour valider cette pratique. Il s’agit d’une question très importante en oncologie car les épisodes de TVP/EP constituent la deuxième cause de décès chez les patients ayant un cancer.

    Il s’agit d’un très gros travail qui s’intéresse à toutes les situations rencontrées en pratique clinique chez nos patients cancéreux, les complications de cathéters centraux, les récidives sous traitement anticoagulant, les paramètres cliniques et biologiques (NFS perturbées, insuffisance rénale…).

    Il est bien évident qu’on ne peut reprendre les recommandations point par point dans une synthèse mais retenons toutefois que les traitements dont l’efficacité est la mieux démontrée restent les HBPM pendant au moins 3 mois. Néanmoins les données disponibles laissent penser que les anticoagulants directs ne sont pas inferieurs aux AVK dans les traitements des TVP chez les patients cancéreux. Il manque cependant des données plus solides quant à la dose optimale chez ces patients, à la tolérance et aux potentielles interactions avec les traitements anticancéreux. Les réponses devraient être disponibles prochainement car 35 essais sont en cours pour comparer les HBPM aux anticoagulants directs.

     

     

    Thematique: Anticoagulants
    Étiquette:
  • L’essai FRAGMATIC : un grand essai randomisé de phase 3 qui explore l’impact d’un traitement par HBPM dans les cancers broncho-pulmonaires.

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    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Depuis très longtemps, beaucoup de données ont suggéré que les héparines de bas poids moléculaire étaient susceptibles de prolonger la durée de vie des patients atteints de cancer, non seulement parce qu’elles diminuent la fréquence des thromboses, mais aussi parce qu’elles ont un certain nombre de propriétés susceptible d’agir sue des facteurs impliqués dans le développement des cancers comme par exemple l’angiogénèse. Une revue systématique du groupe Cochrane, à partir de 15 essais randomisés qui ont inclus 7622 participants atteints de divers cancers,  suggère qu’existerait une minime réduction de la mortalité à 12 (RR = 0,97; 95% CI : 0,92-1,01) et 24 mois (RR = 0,95; 95% CI : 0,90-1.00) (accéder gratuitement au texte complet) : 

    Dans le cancer broncho-pulmonaire deux essais dont un français, mené il y a plus de 20 ans, avaient montré un bénéfice de survie.

    Le but de cet essai multicentrique anglais prospectif et institutionnel de phase III  est de déterminer si l’addition d’un traitement prophylactique par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à un traitement standard d’un cancer broncho-pulmonaire de toute histologie et de tout stade pendant 24 semaines est susceptible d’améliorer la survie globale.

    Pouvaient être inclus les patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules ou de cancers bronchiques à petites cellules, dont le PS pouvait aller de 0 à 3. L’existence de tout facteur susceptible d’interférer avec le traitement (antécédents hémorragiques, traitement anticoagulant préalable, métastases cérébrales etc) représentait une contre-indication.

    La randomisation était faite sur un mode 1 :1 chez des patients stratifiés sur le type de cancer (petites cellules ou non), le sexe, le PS, la présence de métastases et le centre. Les patients recevaient soit le traitement standard, soit ce même traitement et de la daltéparine à 5000 IU, 0,2 ml, tous les jours pendant 24 semaines.

    L’objectif principal était l’augmentation de la survie globale de 25 à 30% à 1 an, ce qui nécessitait l’inclusion de 2200 malades. Plusieurs objectifs secondaires devaient être étudiés : Survie sans événement  thromboembolique, hémorragies, survie sans métastases, toxicité, qualité de vie, coût.

    Entre 2007 et 2011, 2202 malades ont été inclus par 129 hôpitaux. Leur âge médian était de 65 ans, 85% avaient un PS à 0 ou 1, 82% avaient un cancer bronchique non à petites cellules.  Plus de la moitié  étaient métastatiques et il n’y avait que 5% de stades 1 et 2. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique. 

    Aucune différence de survie globale n’a été notée. Il n’a pas été noté de différence concernant la durée de survie sans métastases. Il y avait en revanche dans le bras expérimental une diminution significative des événements thromboemboliques et une augmentation significative  des hémorragies « non majeures », (les hémorragies majeures étaient celles qui entrainaient le décès, ou qui survenaient dans un site « critique » tel que le cerveau, les méninges, l’œil ; la région rétropéritonéale ou le péricarde), ou qui nécessitaient une transfusion ou qui s’accompagnaient d’une chute de l’hémoglobine d’au moins 2g/dL).

     

    HBPM

    Contrôle

    P

    Médiane de survie (mois) :

    9,8

    10,2

    0,81

    Taux de survie à un an (%) :

    41,3

    42,5

    Taux de survie sans métastase (semaines) (%) :

    9,4

    8,9

    0,86

    Hémorragies majeures (%) :

    1,1

    0,7

     

    Autres hémorragies (%) :

    5,6

    1,3

     

    Thromboembolies (TE) veineuses (%) :

    5,5

    9,7

    <0,001

    Taux de survie à 1 an sans TE (%) :

    94,1

    89,5

     Cette étude qui porte sur 2200 malades démontre de façon très claire qu’une HBPM administrée pendant les 24 premiers mois du traitement d’un cancer broncho-pulmonaire ne permet pas de prolonger la survie et ne retarde pas l’apparition de métastases. Elle confirme par ailleurs son efficacité sur la fréquence d’événements thromboemboliques. On notera cependant qu’elle n’a inclus que moins de 100 cancers de stades de stade I et II, de sorte que pour conclure sur la population des cancers opérables, il nous faut attendre les résultats  de l’étude TILT (accéder gratuitement au texte complet) qui a randomisé exclusivement des malades atteints de cancers de stades I, II ou IIIA (T3N1).