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Anatomo-pathologie

  • Immunothérapie de première ligne par nivolumab et ipilimumab : résultats de l’étude CheckMate 568.

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    CheckMate 568 est une étude prospective ouverte de phase II qui évalue l’association nivolumab et ipilimumab en première ligne chez les patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules avancés ou métastatiques. 

    Les résultats de cette étude sont rapportés ici avec une attention particulière à l’expression de PD-L1  et à la charge  mutationnelle. 

    Pour être inclus, les patients dont le PS devait être à 0 ou 1 ne devaient avoir reçu aucun traitement pour leur cancer métastatique. Ils pouvaient en revanche avoir reçu une chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante pour un cancer initialement localisé ou une radiochimiothérapie pour un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé. Ces traitements devaient être achevés depuis au moins 6 mois. Les patients atteints de métastases cérébrales traitées et ne recevant pas plus de 10 mg de corticoïdes étaient éligibles. 

    Le traitement associait : 

    -      Nivolumab à 3 mg/kg iv toutes les 2 semaines 

    -      Et Ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines.

    Ce traitement était poursuivi pendant deux ans ou plus ou jusqu’à progression ou toxicité.

    L'objectif principal était le taux de réponse à relecture centralisée évaluées chez les patients qui avaient une expression de PD-L1  d’au moins 1% ou une expression de PD-L1  négative. Les objectifs secondaires incluaient la survie sans progression, la survie en relation avec l’expression de PD-L1  et la charge  mutationnelle et la tolérance. 

    Sur 288 patients traités il y avait 7 réponses complètes (2,4%), 79 réponses partielles (27,4%) et 104 stabilités (36,1%), ce qui fait un taux de contrôle de la maladie de l'ensemble des malades à 66%. 

    Tous les patients étaient évaluables pour l’expression de PD-L1  et 88 pour la  charge mutationnelle. 

    Les taux de réponse variaient en fonction de l’expression de PD-L1 :

    -      Pour l’ensemble des 288 patients il y avait 86 (29,9%) réponses dont 7 (2,4%) réponses complètes.  

    -      Pour les 114 patients qui n’exprimaient pas PD-L1 , le taux de réponse était de 14,9%.

    -      Pour les 138 patients qui exprimaient PD-L1 à au moins 1%, le taux de réponse était de 41,3%.

    -      Pour les 68 patients qui exprimaient PD-L1 à au moins 50 %, le taux de réponse était de 50%.

    Avec une durée médiane de suivi de 8,8 mois la durée médiane de réponse n’était pas atteinte. 

    Pour l’ensemble des patients la survie sans progression médiane était de 4,2 mois. Elle était de 2,8 mois chez les patients dont l’expression de PD-L1   été négative versus 6,8 mois chez eux pour lesquels elle était positive

    Les taux de réponse variaient également en fonction de la charge mutationnelle :

    -      Pour les 23 patients qui avaient une charge mutationnelle < 5 mut/Mb  il n’y avait que 2  (8,7%) réponses.  

    -      Pour les 27 patients qui avaient une charge mutationnelle ≥5 et <10, il y avait 4 (14,8%) réponses dont 1 réponse complète.  

    -      Pour les 48 patients qui avaient une charge mutationnelle ≥10, il y avait 21 (43,8%) réponses dont 4 réponses complètes.

    La survie sans progression médiane était de 4,2 mois. Elle était de 2,6 mois chez les patients dont la charge mutationnelle  était <10 versus 7,1 mois chez eux pour lesquels elle ≥10 5 mut/Mb. 

    Des événements secondaires rapportés au traitement de tous grades ont été rapportés chez 80% des patients et de grades 3 et 4 chez 29%. Respectivement 16% et 9% des patients ont dû interrompre le traitement du fait de ces événements secondaires rapportés au traitement de grade 3 et 4. La fatigue était l’effet secondaire de tout grade le plus fréquent et les troubles digestifs représentaient l ‘événement de grade 3/4  le plus fréquent.  

    Cet essai montre qu’une double immunothérapie par nivolumab et ipilimumab est efficace dès la première ligne. L’expression de PD-L1  et la charge mutationnelle sont l’une et l’autre prédictifs de l’efficacité de l’immunothérapie sans que, nous semble-t-il ces deux techniques puissent être ici comparées puisque seulement 88/288 patients ont eu une mesure de la charge mutationnelle et parce que les groupes constitués ont des effectifs assez réduits. 

     

     

  • Dans les cancers de stade IA opérés, la présence de verre dépoli est-elle pronostique ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cette étude rétrospective japonaise porte sur 634 patients opérés d’un adénocarcinome  bronchique de stade cIA  dans la huitième classification TNM. Tous les scanners ont été revus et le T a été défini à partir de la mesure de la composante solide.  Les patients qui présentaient des lésions purement en verre dépoli ont été exclus. 

    Les tumeurs ont été classées en 

    • cT1mi ≤ 5mm avec du verre dépoli (n=88), 

    • T1a pour les tumeurs de 6 à 10 mm avec du verre dépoli ou de 1 à 10 sans verre dépoli : 102 avaient du verre dépoli et 25 étaient purement solides. 

    • T1b pour les tumeurs de 11 à 20 mm : 122 avaient du verre dépoli et 133 étaient purement solides.  

    • et T1c pour les tumeurs de 21 à 30 mm : 44 avaient du verre dépoli et 120 étaient purement solides. 

    Pour chaque groupe, la fréquence des invasions lymphatiques ou vasculaires pathologiques et des métastases ganglionnaires était plus élevée chez les patients qui présentaient une tumeur solide. 

    De façon attendue la survie globale et la survie sans récidive diminuaient du stade IA1 au stade IA3. 

    Si on analyse la présence ou l’absence de verre dépoli les taux de survie globale et de survie sans récidive étaient différents au sein de chaque groupe des 634 patients, dont ont été retranchés les 88 CT1mi, comme le montre le tableau ci-dessous : 

    Survie globale à 5 ans (%)

     

    Verre dépoli

    Purement solide

    p

    Ensemble des malades

    91,2

    68,9

    0,001

    Stade IA1

    98,9

    86,6

    0,019

    Stade IA2

    89,3

    75,2

    0,07

    Stade IA3

    88,5

    62,3

    0,003

    Survie sans récidive à 5 ans (%)

    Ensemble des malades

    85,5

    60,4

    0,001

    Stade IA1

    95,4

    74,8

    0,007

    Stade IA2

    85,3

    63,5

    <0,001

    Stade IA3

    72,6

    53,9

    0,034

    Ainsi la présence de verre dépoli représente un facteur pronostique indépendant. 

    Si on confronte ces données scanographiques aux données histologiques, on voit que de la même façon la présence d’une composante lépidique est un facteur pronostique significativement favorable : la survie à 5 ans des patients dont la tumeur est à prédominance lépidique est de 91,3% alors qu’elle est de 78,1% pour les tumeurs à prédominance acineuse,  de 67,2% pour les tumeurs à prédominance papillaire  et de  66,9%  pour lestumeurs à prédominance solide. Toutes ces différences sont significatives. 

    Ces informations sont importantes car elles démontrent que la présence de verre dépoli sur le scanner est probablement un puissant facteur pronostique pour les malades atteints d’adénocarcinomes de stade cIA : chez les malades qui ont une tumeur exclusivement solide, la taille est importante : la survie passe de 86,6% pour les tumeurs T1a dont la taille n’excède pas 10 mm à 62,3% pour les tumeurs qui mesurent 21 à 30 mm. En revanche chez ceux qui présentent du verre dépoli, la survie est excellente et beaucoup moins dépendante de la taille. 

     

     

     

     

  • La présence de cellules tumorales dans les espaces aériens extra-tumoraux pourrait guider le type d’intervention à effectuer pour les cancers de stade I.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    La lobectomie est le traitement chirurgical standard de l’adénocarcinome bronchique de stade précoce et cette recommandation a encore été renforcée par l’étude randomisée du Lung Cancer Study Group qui a montré que la résection sub-lobaire était associée à un plus grand risque de rechute que la lobectomie pour les patients T1N0M0 (cliquer ici). Cependant, malgré cela, la pratique des résections sub-lobaires persiste et même augmente. Les statistiques du SEER montrent qu’à la fois les tumeurs d’un diamètre <= 2 cm augmentent (sans doute du fait du dépistage) mais aussi les traitements par résection sub-lobaire (cliquer ici). D’ailleurs, deux essais randomisés sont en cours comparant la lobectomie à une résection sub-lobaire pour les tumeurs d’un diamètre ≤ 2cm (JCOG0804, CALGB 140503).

    Si la taille de la tumeur est souvent l’argument décisionnel, d’autres éléments peuvent entrer en ligne de compte telle que l’agressivité histologique : le sous-type micro-papillaire dont on sait que le risque de récidive après résection sub-lobaire est particulièrement important. Par ailleurs, avoir une marge chirurgicale supérieure au diamètre tumoral est une stratégie recommandée pour diminuer les risques de rechute.

    L’analyse présentée dans cet article est originale puisqu’elle s’intéresse au rôle de la présence de cellules tumorales (STAS) dans les espaces aériens extra-tumoraux. L’hypothèse des auteurs est que les adénocarcinomes de stade T1N0M0 avec STAS ayant une marge chirurgicale plus grande que le diamètre de la tumeur pouvait réduire l’incidence des rechutes après résection sub-lobaire.

    Ils ont donc repris les dossiers des patients opérés d’un adénocarcinome bronchique d’un diamètre <=3 cm entre Janvier 1995 et décembre 2014, soit par lobectomie soit par résection sub-lobaire. Au total, 1497 patients, parmi lesquels 970 ont eu une lobectomie et 527 une résection sub-lobaire, ont été répertoriés. Après appariement sur plusieurs variables démographiques, fonctionnelles respiratoires, comorbidités, caractéristiques histologiques, mutations….avec un score de propension, 349 pts ont été analysés dans chaque groupe.

    Chez les patients sans STAS, il n’y avait pas de différence dans le taux de rechute cumulé quel que soit le type de résection. En revanche chez les patients avec STAS, la résection sub-lobaire était associée à un plus fort risque de rechute à 5 ans (39% vs 16%, p<0,001). Des résultats similaires ont été constatés en ce qui concerne l’incidence cumulée des décès liés au cancer (16% vs 8%, p = 0,005) pour les patients avec STAS.

    Afin de valider le rôle de la STAS, les auteurs ont vérifié qu’il n’y avait pas de différences entre les variables clinicopathologiques en fonction du type de traitement reçu dans les cohortes avec et sans STAS et notamment que les différences de survie n’étaient pas expliquées par le stade pathologique, l’invasion des vaisseaux lymphatiques, la nécrose, le sous-type histologique micropapillaire ou solide.

    En analyse multivariée, la résection sub-lobaire, un antécédent de cancer bronchique, un stade (pIB versus p IA1), un sous-type histologique solide ou micropapillaire  et la STAS étaient des facteurs de risque indépendants de survenue d’une rechute. Compte-tenu de l’impact sur le risque de rechute de l’existence d’une STAS, les auteurs ont effectué une analyse multivariée du risque de rechute dans les groupes avec et sans STAS. En l’absence de STAS, il n’y avait pas plus de risque de rechute et de décès liés au cancer que dans le groupe résection sub-lobaire que dans le groupe lobectomie.

    En ce qui concerne le ratio marge chirurgicale/diamètre tumoral, chez les patients ayant eu une résection sub-lobaire, le risque de rechute ou de mortalité liée au cancer était faible en l’absence de STAS lorsque le ratio était >1. En revanche chez les patients avec STAS, le risque de rechute et de décès lié au cancer était plus fort quel que soit le ratio marge chirurgicale/diamètre tumoral.

    Cet article démontre  donc le rôle fondamental de la présence de cellules tumorales dans les voies aériennes en dehors de la zone tumorale proprement dite et que le bénéfice lié à un ratio marge chirurgicale/diamètre tumoral ne s’exerce que chez les patients sans STAS. Ce facteur n’a jamais été recherché dans les études consacrées aux résections sub-lobaires versus lobectomies et devrait donc faire partie des variables à prendre en compte dans un essai thérapeutique. Par ailleurs, dans 48 cas, l’analyse a pu être faite sur du tissu congelé par plusieurs anatomo-pathologistes avec une bonne spécificité (74-100%) et une sensibilité de 59 à 86%, le taux de concordance étant de 75% parmi les 5 pathologistes. Il pourrait donc être intéressant lors de l’intervention chirurgicale de recherche en extemporané la présence de STAS notamment lorsqu’une résection sub-lobaire est prévue.

  • Quels marqueurs pour prévoir la réponse à l’immunothérapie des patients atteints de cancers épidermoïdes de stades précoces ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’utilisation des inhibiteurs de points de contrôles de l’immunité en situation néo adjuvante ou adjuvante pour la prise en charge des formes localisées de cancers bronchiques non à petites cellules, amène à tenter d’isoler des facteurs prédictifs de réponse. L’objet de l’étude commentée ici était d’évaluer chez des patients atteints de carcinomes épidermoïdes opérés :

    • le taux de marquage PDL1 (cut offretenu de 50%), évalué par test Dako 22C3 chez 255 patients.
    • La charge mutationnelle (estimée par séquençage génomique sur un panel représentant 1537 gènes) évaluée chez 199 des 255 patients (les détails sur le panel feront l’objet d’une publication à part).
    • Une signature génique de lymphocytes T effecteurs et d’interféron gamma (CD8A, CXCL9, CXCL10, INFG, GZMA, GZMB, EOMES, TBX21).

    On retrouve dans cette population issue de 6 centres américains (chaque centre devant identifier des pièces opératoires d’environ 50 patients décédés de leurs cancer ou ayant un recul d’au moins 3 ans dans leur maladie) un taux de PDL1>50% chez seulement 9.8%.  Ceci est consistant avec les données de la littérature pour les stades précoces, qui laisseraient penser que la proportion d’expression de PDL1 augmente avec la progression de la maladie, peut-être par un phénomène de sélection qui fait qu’au fil du temps, les cellules qui n’expriment pas PDL1 sont éliminées par les lymphocytes et ne restent que les PDL1+. 

    On note une corrélation quasi linéaire entre les taux d’ARNm pour PDL1 et PDL2 et l’expression protéique en surface des cellules  (PDL1 : p < 0.0001, r = 0.62) et PD-L2 : p < 0.0001, r = 0.45). 

    Ceci était également retrouvé sur les cellules infiltratives (TILs p = 0.033 pour PDL1 et PDL2). Le nombre médian de mutations somatiques par MégaBases (Mb) était de 31 (17–195). La valeur moyenne était de 35 par Mb. La signature génétique (basée sur les huit gènes détaillés avant) visait à évaluer l’environnement tumoral. Il n’est pas identifié de corrélation entre cette signature et les caractéristiques cliniques ou pronostiques.

    Au total, chacun de ces marqueurs semble indépendant des autres et aucun n’est corrélé à la survie globale. L’absence de lien significatif avec PDL1 est peut être liée  au faible pourcentage de patients positifs (9.8%) à plus de 50%. Quoi qu’il en soit, il semble indispensable de développer des biomarqueurs composites pour tenter d’identifier les meilleurs candidats en néo adjuvant.

  • Expression de PD-L1 et résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Plusieurs études ont démontré que les patients qui ont une mutation activatrice de l'EGFR sont peu sensibles aux anti PD-1 et PD-L1 et que les patients EGFR mutés avaient une plus faible expression de l’EGFR que les autres. 

    L’étude dont les résultats sont rapportés ici pose la question de la valeur prédictive de l’expression de PD-L1  sur la réponse aux inhibiteurs de la tyrosine kinase  de l’EGFR chez les pts présentant une mutation de l'EGFR. 

    C’est une étude rétrospective monocentrique qui a été menée à Taiwan. Elle concerne les patients qui, dans ce centre, ont présenté entre 2012 et 2017 un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB ou IV avec mutation activatrice de l'EGFR et non encore traités par inhibiteur de la tyrosine kinase. 

    L’objectif de cette étude était de comparer l’expression de PD-L1 avant tout traitement  chez les patients qui avaient une résistance primaire aux inhibiteurs de la tyrosine kinase à celle de patients répondeurs ou stabilisés. 

    Au total, 123 patients ont été inclus, dont 66 présentaient une résistance primaire. Parmi les 57 autres, 9 étaient stables et 48 étaient en réponse partielle. Les caractéristiques cliniques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

    Parmi les patients qui exprimaient PD-L1  et parmi ceux qui l’exprimaient fortement il y avait un nombre de patients présentant une résistance primaire  aux inhibiteur de la tyrosine kinase  significativement plus élevé comme le montre le tableau ci-dessous :

    PDL1

    Résistance primaire

    Réponse et stabilité

    p

    < 1%  vs ≥ 1% (%)

    54,5 vs 45,5

    87,7 vs 12,3 

    <0,001

    < 25% vs ≥ 25 % (%)

    69,7 vs 30,3

    96,5/3,5

    <0,001

    < 50% vs ≥ 50 % (%)

    77,3/22,7

    98,2/1,8

    0,001

    PFS médiane (mois)

    1,9

    15,9

     

    Survie médiane (mois)

    7,2

    21,6

     

    On voit sur ce tableau que plus l’expression de PD-L1  est élevée, plus la probabilité de résistance primaire aux inhibiteurs de la tyrosine kinase est forte. Ces résultats ont été confirmés en analyse multivariée avec, pour des niveaux de PD-L1 ≥ 1%, ≥ 25 % et ≥ 50 %,  des OR de résistance primaire respectivement à 7,48, 16,29 et 20,67.  

    De façon attendue, on voit aussi que la survie sans progression et la survie globale sont beaucoup plus élevée chez les patients dont la maladie est contrôlée. Une corrélation entre l’expression de PD-L1  et la survie sans progression et la survie globale  est également démontrée : par exemple, la survie sans progression médiane des patients dont la tumeur n’exprime pas PD-L1  est de 7,3 mois et de 2,1 mois chez ceux dont la tumeur a une expression ≥ 1%. De même la survie médiane est, chez les malades dont la tumeur n’exprime pas PD-L1,  de 38 mois et seulement de 11,2 mois chez ceux qui ont une expression ≥ 1%. Ces différences se retrouvent pour tout niveau d’expression de PD-L1  et sont toutes significatives. 

    Ces conclusions sont intéressantes. Toutefois elles nous semblent très insuffisantes pour en tirer des conséquences sur nos pratiques du fait d’un certain nombre de biais que mentionnent d’ailleurs les auteurs. Ces biais sont liés au caractère rétrospectif et monocentrique de cette étude qui de plus a été conduite dans une population de Taiwan qui n’a probablement pas les mêmes caractéristiques que celles de l’ensemble des patients qui présentent une mutation activatrice de l'EGFR. La réserve la plus importante est que, si tous les patients résistant au traitement ont semble-t-il été inclus pendant cette période de 5 ans, seule une très petite fraction des patients répondeurs ou stabilisés ont été inclus. En effet, si on admet qu’au maximum 10%  de nos patients ont une résistance primaire, le nombre de patients non-résistant aurait du être voisin  de 600 …  Or il n’est que de 57 … Et il n’est pas certain du tout que ces 57 malades soient représentatifs de l’ensemble des malades dont la maladie est contrôlée.  

     

  • Émergence d’un clone de cancer épidermoïde lors de l’évolution d’adénocarcinomes mutés EGFR : une revue de la littérature à partir d’un nouveau cas.

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Chez les patients qui présentent un adénocarcinome avec une mutation activatrice de l'EGFR et qui ont acquis une résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR, répéter les biopsies au moment de la progression est devenu une règle. Cette pratique permet de déceler d’autres mutations, parmi lesquelles la mutation  T790M est la plus fréquente. Mais elle permet aussi de découvrir l’émergence  d’un autre clone de cancer d’histologie différente.

    Il y a quelques jours, nous commentions une revue de la littérature sur les évolutions d’adénocarcinomes mutés EGFR en cancers bronchiques à petites cellules (cliquer ici). 

    Voici ici un article consacré  à l’émergence,  au cours des adénocarcinomes mutés EGFR,  de cancers épidermoïdes ce qui représente une évolution encore plus rare. 

    Les auteurs rapportent le cas d’une femme de 67 ans qui présente plusieurs lésions pulmonaires et pleurales qu’une thoracoscopie rattache à un adénocarcinome avec une mutation EGFR L858R.

    Elle reçoit à partir d’avril 2011 un inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération, le gefitinib qui entraine une réponse maintenue jusqu’en février 2016, date à laquelle elle progresse. Une biopsie liquide révèle la présence d’une mutation T790M et elle reçoit alors de l’osimertinib en deuxième ligne. Une stabilisation est observée pendant 10 mois et en novembre 2016 une nouvelle progression amène à réaliser une biopsie : celle-ci objective un cancer épidermoïde. La mutation L858R persiste mais la mutation T790M a disparu et l’expression de PD-L1  est élevée (>50%). Un traitement de troisième ligne par carboplatine et gemcitabine est alors entrepris et une progression est notée après 2 cycles. La patiente meure en janvier 2017. Elle aura vécu 70 mois depuis le premier diagnostic d’adénocarcinome et 3 mois depuis le diagnostic d’épidermoïde. 

    Les auteurs ont cherché dans la littérature les cas de cancers épidermoïde succédant à un diagnostic d’adénocarcinome muté EGFR : 16 cas ont été identifiés dans 13 publications sélectionnées à partir de 915 articles. 

    La plupart de ces cas sont observés chez des femmess (82 %) qui ont reçu initialement du gefitinib, de l’erlotinib ou de l’afatinib. L’âge médian de ses patients étaient de 63 ans. Le statut tabagique était précisé dans le 15 de ses 16 cas : huit de ces patients étaient non fumeurs et 7 anciens fumeurs. Onze des 13 patients évaluables pour la réponse, 7 étaient  répondeurs au traitement initial .

    Lors de la détection du cancer épidermoïde toutes les mutations activatrices de l'EGFR  présentes initialement persistaient  et 11 patient présentaient de nouvelles mutations : T790M (n=8), S7681 (n=1) et PIK3CA (n=2). Le traitement reçu en deuxième ligne était décrit chez 12 patients. Il incluait une chimiothérapie, une thérapeutique ciblée, ou une combinaison des deux. La survie n’était précisée que chez 13 patients : la durée médiane était de 3,5 mois. 

    L’émergence d’un clone de carcinome épidermoïde au cours de l’évolution d’un adénocarcinome présentant une mutation activatrice de l'EGFR est rare, et même plus rare que celle d’un cancer bronchique à petites cellules. Elle traduit un pronostic particulièrement grave, encore plus grave que celui de cancer bronchique à petites cellules  puisque la durée médiane de survie n'est de 3,5 mois. 

  • L’immunohistochimie permet-elle de prévoir la présence d’amplifications ou de mutation de MET dans les carcinomes sarcomatoïdes ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les cancers bronchiques primitifs sarcomatoides représentent moins de 3% de l'ensemble des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Ils se voient davantage chez les hommes et les fumeurs et sont caractérisés par une forte résistance à la chimiothérapie (cliquer ici). De ce fait, il y a un besoin urgent de disposer de traitements plus efficaces, au premier rang desquels, les thérapies ciblées. Il semblerait que les cancers bronchiques sarcomatoïdes soient le siège d'une plus grande fréquence d'amplification de MET et de mutations de l'exon 14 (cliquer ici) ce qui peut permettre un traitement ciblé par crizotinib et le capmatinib. Par ailleurs, ils exprimeraient également plus fréquemment PDL1. 

    L'amplification du gène MET  est caractérisée par une augmentation du nombre de copies de ce gène et se met en évidence par une technique FISH (5 copies ou plus  et ratio MET/CEP 7 >2). Les mutations de l'exon 14 de MET  peuvent induire une perte du domaine intra-cellulaire et augmenter l'expression de c-MET sur la membrane. La grande diversité des mutations de l'exon 14 demande des techniques raffinées telles le NGS, high resolution Melting, MassArray IPLEX pour couvrir l'ensemble de la région. Ces techniques ne sont pas accessibles facilement en routine. De ce fait l'immuno-histochimie (IHC) pourrait constituer un test de dépistage comme dans le cas des translocations ALK  par exemple.

    Le but de cette étude conduite par Marie Wislez est de déterminer si l'IHC pourrait être un prédicteur fiable des amplifications de c-MET ou des mutations de l'exon 14.

    Les auteurs ont récupéré des échantillons tissulaires de pièces opératoires de 81 patients opérés entre 2005 et 2012 et provenant de différents centres hospitaliers français. Parmi ces 81 patients, 74% étaient des hommes et 94% étaient fumeurs. L'âge médian était de 62 ans. Quarante six % avaient un stade I ou II et 52% un stade III ou IV. Une mutation de K-RAS  était mise en évidence dans 26% des cas, une mutation activatrice d'EGFR  dans 13,5% des cas. Une surexpression de la protéine c-MET a été détectée par IHC dans 14 tumeurs (17% des cas) avec le score MetMab et 15 tumeurs (18,5% des cas) avec le H-score. La technique FISH a été positive dans 14 cas (20% des tumeurs) avec une polysomie dans 8 cas et une vraie amplification dans 6 cas (8,5% des cas). Une mutation de l'exon 14 a été retrouvée dans 5 tumeurs (6% des cas) de façon plus fréquente chez les femmes qui représentaient 80% des cas. Aucune corrélation entre IHC et les techniques FISH pour détecter l'amplification MET  ni les recherches de mutations de l'exon 14 n'a pu être mise en évidence (sensibilité 50% et 20% respectivement et coefficient de corrélation de 0,27) ce qui rejoint la plupart des résultats de la littérature et, en revanche, est en contradiction avec la détection des réarrangements d'ALKet ROS1 où il y a une concordance quasi parfaite ente IHC et FISH. Dans la mesure où les mutations de l'exon 14 de MET  s'accompagnent d'une augmentation de la présence membranaire de c-MET, l'absence d'association avec une surexpression de c-MET reste à comprendre.

    De ce fait, la technique FISH doit être utilisée pour la détection des amplifications de MET  et des techniques de biologie moléculaire sophistiquées (NGS, séquençage de l'exome et analyse de fragments) pour la détection de l'ensemble des mutations existantes de l'exon 14. 

  • FIR : une nouvelle étude de phase II avec l’atézolizumab.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cette nouvelle étude concernant l’atézolizumab apporte des données concernant la molécule dans différentes situations. L’atézolizumab (anti PDL1) a d’ores et déjà démontré sa supériorité par rapport au docetaxel en deuxième ligne de CBNPC, quelle que soit l’histologie et quel que soit le niveau d’expression de PDL1. Le développement de l’atézolizumab s’est fait en association avec un test de PDL1 non seulement sur les cellules tumorales mais également sur les cellules immunitaires infiltrant la tumeur. L’anticorps utilisé est le SP142.

    Spigel et al rapportent ici les résultats de l’étude FIR, une étude de phase II à trois bras :

    • l’un chez des patients en première ligne (n=31),
    • le second chez des patients en 2eme ligne et plus sans métastases cérébrales (n=93) 
    • et le troisième chez des patients ayant des métastases cérébrales prétraitées (n=13). 

    L’objectif principal était le taux de réponse déterminé par l’investigateur. 

    Les taux de réponse étaient respectivement de 32%, 21% et 23% pour chacun de ces 3 bras. Lorsque l’on s’intéresse uniquement aux patients forts expresseurs de PDL1 (IC3 ou TC3), ces taux passent à 43%, 32% et 25%. On note deux cas de pseudo progression.

    Plus intéressantea priori, la durée de réponse était de 11,5 mois, 17 mois et non atteinte respectivement. Là encore, lorsqu’on ne considère que les patients IC3 ou TC3, les durées de réponses sont de 19,8 mois, 29 mois et non évaluable respectivement.

    La survie globale chez les forts expresseurs, est retrouvée à 15,8 mois, 22,2 mois et 7 mois respectivement.

    Il n’est pas mis en évidence de toxicité nouvelle, 5 décès sont survenus après perfusion d’atézolizumab mais un seul a été considéré comme lié à la molécule (péricardite constrictive).

    Il s’agit donc de nouvelles données concernant l’atézolizumab, dont on peut s’étonner du timing, puisque faisant suite à BIRCH, OAK, POPLAR….le principal intérêt semble liée à l’efficacité de la cohorte 1 qui va conduire à une phase 3 (IMPower 110) comparant l’atézolizumab en monothérapie en première ligne versus chimiothérapie à base de platine chez des patients sélectionnés sur leur niveau d’expression de PDL1.

     

  • Deuxième phase du projet BLUEPRINT : validation des recommandations

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    On se souvient de la publication des résultats de la partie 1 du projet « BLUEPRINT » qui visait à harmoniser les pratiques et à comparer, non seulement  les résultats de différents anticorps antiPDL1 entre eux, mais également le rendu des scores de fixation entre anatomopathologistes. Cette première phase du projet était réalisée chez des praticiens experts et à partir de prélèvements issus de pièces opératoires (cliquer ici).

    La partie 2 du projet, rapportée ici, valide dans la « vraie vie » les recommandations issues de la partie 1. Pour ce faire, 18 pathologistes ont préparé des lames à partir de 81 bock de paraffine issus de leur pratique courante (39 adénocarcinomes, 26 carcinomes épidermoïdes, 6 carcinomes peu différenciés et enfin 10 cancers à petites cellules).  Les échantillons provenaient de résections chirurgicales, de biopsies bronchiques, de biopsie à l’aiguille, de biopsies ou résections ganglionnaire, et enfin de culot cellulaire. Les anticorps utilisés étaient le 22C3, le 28-8, le SP142, le SP263 et le 73-10 de Merck/Serono. 

    Les lames étaient lues par 24 pathologistes expérimentés issus de 15 pays sur 5 continents.

    Le score était retranscrit en pourcentage de cellules tumorales exprimant complètement ou partiellement PDL1 sur leur membrane. Le marquage sur les cellules immunitaires était également évalué. Étaient également comparées, les lectures au microscope versus les images digitalisées. 

    On retient surtout que :

    -cette deuxième phase du projet retrouve la forte concordance des tests 22C3, 28-8 et SP263, avec en revanche un SP142 moins sensible. Le 73-10 semble quant à lui très sensible pour l’expression de PDL1 sur les cellules tumorales.

    - La lecture au microscope et le scoring sur images digitalisées sont hautement concordantes (coefficient de corrélation de Pearson 96%). 

    -La concordance de lecture entre pathologistes est extrêmement importante quel que soit l’anticorps utilisé lorsqu’il s’agit du marquage sur les cellules tumorales (coefficient entre 86 et 93%). Ceci et d’autant plus vrai dans les cancers non à petites cellules (>89%). 

    -Cette concordance est en revanche très mauvaise lorsqu’il s’agit du marquage sur les cellules immunitaires (coefficient entre 18 et 19% seulement). Ceci reste donc un problème à creuser car ces mauvais scores surviennent après une formation spécifique des pathologistes à la technique, pendant 1.5 jours.

    -Les blocks effectués à partir de prélèvements cytologiques semblent aussi fiables que des prélèvements histologiques car le coefficient de concordance  de la lecture du statut PDL1 sur les cellules tumorales de ces prélèvements est compris entre 78 et 85% (respectivement pour la lecture au microscope et pour la lecture digitalisée) .

    Au total, cette seconde partie du projet confirme ce que la première partie avait mis en lumière. Elle valide également le nouvel anticorps 73-10 (associé à l’avelumab) qui semble avoir une excellente sensibilité, supérieure au 4 autres Ac. Elle valide l’utilisation d’images digitalisées, largement utilisées semble t-il en pratique courante notamment chez les pathologistes spécialisés en poumon. Enfin, elle valide encore une fois le caractère interchangeable des 3 principaux Ac (22C3, SP263 et 28-8). La comparaison des valeurs diagnostiques sur gros versus petits échantillons tumoraux, fera l’objet du projet en cours BLUEPRINT 2B.

     

     

     

     

  • Mutations BRAF et immunothérapie

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    L’activité des inhibiteurs de checkpoint de l’immunité chez les patients porteurs d’un driver oncogénique semble très hétérogène en fonction du type de mutation identifié. L’étude IMMUNOTARGET de Julien Mazières présentée récemment au congrès mondial d’oncologie à Chicago (Mazières et al. Abstract 9010, Proc ASCO 2018) avait montré que les patients EGFR ROS, ALK ou RET mutés ou réarrangés, n’étaient pas de bons candidats pour un traitement par immunothérapie en raison du fort risque de progression sous traitement, alors que les patients BRAF ou KRAS mutés en revanche, présentaient des taux de réponse et de survie beaucoup plus intéressants.

    L’étude de Dudnik et al reprend les données rétrospectives de 39 patients issus d’une base de données alimentée par 7 centres de cancérologie israéliens. L’analyse a comparé les données d’expression de PDL1 par Ac 22C3 (qui a été possible chez seulement 74% des patients), la charge mutationnelle déterminée par panel Foundation One (chez 28%) et le statut d’instabilité microsatellite (31%) en fonction du type de mutation, V600E (groupe A n=21) ou autre (groupe B n=18). 

    Il n’est pas retrouvé de différence clinique entre les deux groupes en dehors du tabagisme plus fréquemment retrouvé chez les patients du groupe B (p=0.02). 

    On note :

    -un statut PDL1>50% chez respectivement 42% et 50% des patients du groupe A et B

    -La charge mutationnelle était de 5 mut/Mb (1-42) dans le groupe A et 11 mut/Mb (7-14). A noter que 18% des tumeurs ont un TMB>20 mut/Mb

    -aucune instabilité micro-satellitaire n’a été retrouvée.

    -les données de PFS sont reprises rétrospectivement sans calendrier précis d’évaluation et sont donc sans véritable valeur.

    Les auteurs retrouvent néanmoins une corrélation avec l’exposition à une immunothérapie  (quelle qu’elle soit), en terme de survie globale. Cependant, toutes les caractéristiques (PS, niveau de PDL1, TMB et nombre de lignes thérapeutiques) sont toutes favorables au groupe traité par immunothérapie. il est donc très difficile de conclure quant au rôle propre de l’immunothérapie. Ce d’autant qu’au moment de l’analyse, les données de survie étaient immatures. 

    Il s’agit de petits effectifs, avec seulement un patient sur trois qui a pu avoir une évaluation de TMB et du statut micro satellitaire. On voit néanmoins que le devenir des patients BRAF PDL1>50% est particulièrement favorable et peut faire poser la question de séquence thérapeutique entre thérapie ciblée et immunothérapie. A l’heure actuelle toutefois, le double blocage anti BRAF/ anti MEK semble donner de meilleurs résultats de PFS, et n’expose pas au risque d’hyper-progression (ce qui a été le cas pour 2 des 6 patients traités par immunothérapie  dans la -petite-  série rapportée par les auteurs).

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