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Oncologie thoracique: les analyses d'articles

  • Dans l’étude ADJUVANT/CTONG1104 les sites de récidive des CBNPC EGFR mutés sont influencés par le traitement adjuvant reçu.

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Il y a un peu plus d’un an, nous commentions sur ce site les résultats de l’étude ADJUVANT/CTONG1104 menée en chine (cliquer ici). Cette étude de phase III s’intéressait à des patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade pII ou pIIIA, totalement réséqués et qui présentaient une mutation activatrice de l'EGFR. Ils étaient randomisés entre soit gefitinib à 250 mg/jour pendant 2 ans, soit 4 cycles de cisplatine à 75 mg/m2 (J1-J22) et vinorelbine. La survie sans maladie des patients qui ont reçu un traitement était significativement supérieure dans le bras gefitinib (28,7 vs 19,3 mois, HR = 0,70 (0,49-0,99), p=0,044) mais, dans une analyse de sous groupes, ce bénéfice n’était significatif que pour les pN2.

    L’étude publiée ici porte sur les modalités de récidive à long terme dans cette étude en se référant toujours à la population en « intention de traiter modifiée », c'est à dire aux 87 malades qui ont reçu une chimiothérapie et aux 106 qui ont reçu du gefitinib. 

    Les sites de récidive figurent sur le tableau ci-dessous : 

     

    Chimiothérapie

    Gefitinib

    p

    N

    87

    106

     

    Récidive locale (%)

    3 (3,4%)

    3 (2,8)

    1,00

    Métastases cérébrales   (%)

    21 (24,1)

    29 (27,4)

    0,61

    Métastases extra-cérébrales 

    32 (36,8)

    24 (22,6)

    0,031

    On constate que, si les pourcentages de récidives locales et de métastases cérébrales ne différaient pas significativement, il y avait en revanche davantage de métastases extra-cérébrales chez les malades traités pas chimiothérapie. 

    Par ailleurs les survies sans maladies :

    • Ne différaient pas significativement chez les malades qui ont développé des métastases cérébrales (HR: 0,75, 95% CI: 0,43–1,33; p = 0,14).
    • Mais étaient significativement plus longues sous gefitinib chez ceux qui ont développé des métastases extra-cérébrales (HR: 0,39, 95% CI: 0,22–0,68; p =  0,001). 

    Quand on regarde les modalités de récidive dans le temps, on constate que dans les 21 premiers mois qui suivent la chirurgie, il y a moins de récidives dans le bras gefitinib que dans le bras chimiothérapie. On constate aussi que les métastases extra-cérébrales apparaissent plus tard sous gefitinib que sous chimiothérapie : le pic de métastases extra-cérébrales le plus élevé se situe entre 12 et 18 mois sous chimiothérapie et 24 et 36 mois sous gefitinib.

    Ces résultats apportent plusieurs données intéressantes :

    1. Le traitement adjuvant par gefitinib ne diminue pas le nombre de métastases cérébrales, pas plus qu’il n’en retarde l’apparition. Il est probable que les résultats de l’étude de phase III ADAURA, conduite avec l’osimertinib et actuellement en cours (cliquer ici pour un accès gratuit), seront différents.  En effet, l’action de l’osimertinib sur les métastases cérébrales est très supérieure à celle des inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération (cliquer ici) ce qui fait espérer de meilleurs résultats.
    2. En revanche ce traitement adjuvant par gefitinib diminue la fréquence des métastases extra-cérébrales et en retarde l’apparition. Le fait que ces métastases extra-cérébrales apparaissent après l’arrêt du gefitinib peut conduire à s’interroger sur la durée du traitement adjuvant. Elle était de 21,9 mois dans cette étude, il faudra probablement explorer des durées de traitement plus longues. 

    Souvenons nous enfin que cet essai a inclus un grand nombre de cancers comportant un extension ganglionaire N2 et que le bénéfice de survie dans cette étude n’est démontré que pour les N2. 

     

      

     

     

  • Atezolizumab et métastases cérébrales : une analyse effectuée à partir des données de l’étude OAK

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Les données d’efficacité et de tolérance des immunothérapies (IO) chez les patients ayant des métastases cérébrales sont très limitées, et sont le plus souvent le fruit de séries rétrospectives. Ces patients sont rarement inclus dans les essais thérapeutiques et lorsqu’ils le sont, sont tellement sélectionnés (asymptomatiques, pré-traités, n’ayant pas besoin de corticothérapie à des posologies supérieures à 10 mg/j)….qu’il est difficile de tirer des conclusions solides. En pratique courante, l’utilisation d’un inhibiteur de point de contrôle de l’immunité chez des patients ayant des métastases cérébrales non prétraitées peut faire craindre une majoration initiale de l’œdème périlésionnel et explique une certaine frilosité.

    Les données rapportées dans la publication de Gadgeel  et al concernent l’analyse en sous-groupe des patients de l’étude OAK ayant des métastases cérébrales à l’inclusion. Il s’agit pour mémoire d’un essai de phase III qui comparait l’atezolizumab (anti PDL1 administré IV à 1200 mg toutes les 3 semaines) au docetaxel, chez des patients en 2eme ou 3eme ligne de CBNPC toute histologie et sans sélection sur le statut PD-L1  (cliquer ici) et (cliquer ici). Les patients inclus avec des métastases cérébrales devaient avoir été prétraités et être asymptomatiques. Ces patients avaient un scanner cérébral initial et en suivi tous les 6 semaines jusqu’à 36 semaines puis toutes les 9 semaines au-delà. Seules les métastases supra tentorielles étaient autorisées. Au total, environ 14% des patients de chaque bras avaient des antécédents de métastases cérébrales prétraitées  (61/425 dans le bras atezolizumab et 62/425 dans le bras docetaxel). Les lésions cérébrales ayant été prétraitées, elles étaient considérées comme « non cibles » et il n’a pas été réalisé d’évaluation de la réponse à ce niveau.

    En terme de toxicité, il est noté très peu d’évènements indésirables de grade 3-4 chez les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales, que ce soit dans le bras docetaxel ou atezolizumab. Il n’y a eu aucun grade 5. Les toxicités rapportées sont plus fréquemment des céphalées sous atezolizumab et des neuropathies sous docetaxel.

    En termes de survie globale, on note une tendance à une amélioration de la survie globale  chez les patients sous IO, avec 16.0 mois versus 11.9 mois dans le bras docetaxel (HR = 0.74, 95% CI: 0.49–1.13; = 0.1633). Ces résultats semblent tout à fait intéressants, avec bien sur la limite du caractère exploratoire et de la taille des effectifs, mais ils semblent supérieurs à ce qui est retrouvés chez les patients de l’études sans métastases cérébrales (13.2 mois dans le bras atezolizumab vs 9.3 mois dans le bras docetaxel ; HR = 0.74, 95% CI: 0.63–0.88; = 0.0007).

    Le temps jusqu’à détection d’une nouvelle lésion cérébrale (dans le sous-groupe des patients ayant des antécédents de métastases cérébrales prétraitées) est significativement augmenté chez les patients sous atezolizumab  par rapport au docetaxel  (HR = 0.38, 95% CI: 0.16–0.91; = 0.0239). Ceci n’est pas constaté pour les autres patients de l’étude. On rappellera toutefois que pour les patients sans métastases cérébrales connues à l’inclusion le scanner de réévaluation ne comprenait pas de façon obligatoire un scanner cérébral (sauf si signe clinique). Un plus long suivi et un effectif plus important permettraient d’obtenir des données plus solides.

    L’efficacité des IO pourraient s’avérer supérieure sur les lésions cérébrales du fait d’un profil mutationnel souvent plus important que ce qui est retrouvé dans la tumeur primitive. Par ailleurs, les antécédents de radiothérapie (comme c’était le cas pour la plupart des patients inclus dans cet essai) pourraient constituer la première étape de la réactivation de la réaction immunitaire, pourraient majorer la charge mutationnelle et pourraient améliorer l’accès de l’IO au lésions cérébrales en altérant la barrière hémato-méningée. 

    La survie supérieure, quel que soit le bras de traitement, observée chez les patients aux antécédents de métastases cérébrales par rapport aux autres patients de l’étude, laisse penser également que ce phénotype de patient est différent. Ceci a notamment été constaté dans d’autre types histologiques, tels que le mélanome par exemple.

    Il s’agit de résultats, certes issus d’une analyse post hoc rétrospective et impactés par un design d’étude qui ne permet pas d’évaluer la réponse intracérébrale, mais qui semblent à la fois rassurants  en terme de toxicité et prometteurs en termes d’efficacités.

     

     

     

     

  • Faut-il faire une chimiothérapie adjuvante après une radiothérapie stéréotaxique thoracique ?

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le taux de récidive à 3 ans des patients traités par radiothérapie stéréotaxique est d’environ 15% pour les patients traités d’une tumeur T1 et 50% pour une tumeur T2 et, dans la mesure où ces récidives sont souvent métastatiques, il est possible qu’une chimiothérapie adjuvante diminue les taux de récidive. 

    Afin de tenter de répondre à cette question les auteurs de ce travail ont recherché dans la National Cancer Database américaine qui inclue environ 70% des nouveaux cas de cancers  les patients traités de 2004 à 2013 par radiothérapie stéréotaxique qui ont reçu ou non une chimiothérapie adjuvante. Pendant cette période, les patients ont été classés dans la sixième puis dans la septième classification TNM.

    Ils ont ainsi identifié 9146 (77,3%) patients traités par radiothérapie stéréotaxique  exclusive et 2690 (22,7%) par radiothérapie stéréotaxique  et chimiothérapie. 

    Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient significativement différentes sur plusieurs points :

    -      Il y avait plus d’hommes dans la cohorte des patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante (59,3 vs 48,7%).

    -      La proportion de patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante était plus élevée pour les cancers de stade II que pour les cancers de stade I (53 vs 13,5%). 

    -      L’âge médian des patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante était plus jeune (71 vs 76 ans). 

    L’intervalle médian entre la radiothérapie stéréotaxique et le début de la chimiothérapie était de 43 jours (0-90 jours).

    Deux analyses multivariées ont été effectuées pour les stades I et II : 

    Pour les stades I, 3 facteurs étaient significativement pronostiques :

    -      l’âge élevé  (HR = 1,12 (1,09-1,15) par tranches de 10 ans),

    -      le sexe féminin (HR = 0,76 (0,72-0,80)),

    -      et l’absence de chimiothérapie adjuvante était un facteur favorable (HR = 0,76 (0,71-0,81))

    Pour les stades II, ces même 3 facteurs étaient significativement pronostiques mais l’absence de chimiothérapie adjuvante augmentait le risque de décès :

    -      l’âge élevé  (HR = 1,08 (1,02-1,13) par tranches de 10 ans),

    -      le sexe féminin (HR = 0,88 (0,81-0,96)),

    -      alors que  l’absence de chimiothérapie adjuvante était un facteur défavorable  (HR = 1,33  (1,22-1,46)). 

    Ainsi, la durée médiane de survie des patients traités par radiothérapie stéréotaxique  et chimiothérapie était inférieure à celle des patients traités par radiothérapie stéréotaxique  pour les patients dont le cancer était de stade I et supérieure pour les cancers de stades II comme le montre le tableau ci-dessous : 

     

    Radiothérapie stéréotaxique

    Radiothérapie stéréotaxique+chimiothérapie

    Cancers de stades I

    Durées médiane de survie (mois)

    26,2

    21,4

    Taux de survie à 5 ans (%)

    23,7

    23

    Cancers de stades II

    Durées médiane de survie (mois)

    15

    19,9

    Taux de survie à 5 ans (%)

    7,7

    19,4

     

    Ensuite, les auteurs ont divisés les stades I et II sans envahissement ganglion selon leur taille de la tumeur (tableau ci-dessous) :

     

     

    Radiothérapie stéréotaxique

    Radiothérapie + chimiothérapie

    p

    Durées médiane de survie des cancers de stades I (mois)

     

    T1a (≤ 2cm)

    37,2

    36,5

    0,25

    T1b (>2 cm et ≤3 cm)

    31

    33,5

    0,45

    T2a (>3 cm et ≤5 cm)

    24,6

    27

    0,8

    Cancers de stades II

     

    T2b (>5 cm et ≤7 cm)

    16,5

    24,2

    <0,01

    T3 >7cm 

    13

    20,1

    <0,01

    Pour les tumeurs de taille ≤5cm, aucune différence significative n’était constatée. Compte tenu du bénéfice obtenu par la chimiothérapie adjuvante pour les tumeurs mesurant au moins 4 cm le groupe des tumeurs de taille ≥ 4cm a été spécifiquement analysé : la survie médiane était de 15,9  mois pour les patients dont la tumeur a été traitée par radiothérapie exclusive et de 19 mois pour ceux qui ont également  reçu une chimiothérapie adjuvante. Cette différence était significative (p<0,001). 

    A l’inverse, pour les malades dont la tumeur mesurait moins de 4cm, la survie médiane était supérieure chez les patients traités par radiothérapie stéréotaxique  exclusive : elle était de 28,5 mois pour les patients dont la tumeur a été traitée par radiothérapie exclusive et de 24,3 mois pour ceux qui ont une radiothérapie stéréotaxique  et une chimiothérapie adjuvante. Cette différence était également significative (p<0,001).

    Certes cette étude n’est pas une étude randomisée mais la qualité de sa méthodologie  et les importants effectifs de chaque groupe en font une étude qui nous semble importante : son message est les patients qui sont traités par radiothérapie stéréotaxique  pour une tumeur qui mesure au moins 4 cm tirent probablement bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante alors que ceux qui ont été traités pour une tumeur plus petite vivent probablement plus longtemps s’ils  n’en reçoivent pas. 

    C’est un message qui est d’autant plus simple à retenir que c’est le même que celui qui concerne la chimiothérapie adjuvante après la chirurgie. 

    Thematique: Radiothérapie
  • IFCT-1603 : un essai d’immunothérapie par atezolizumab dans les cancers bronchiques à petites cellules

    2.01
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les recommandations concernant la première ligne et la deuxième ligne de traitement par chimiothérapie d’un cancer bronchique à petites cellules (CBPC) sont claires et ne se sont pas modifiées depuis plusieurs années. 

    Ainsi, en deuxième ligne, il est recommandé de reprendre le traitement d’induction (sel de platine + étoposide) lorsque la rechute survient au moins 3 mois après la fin du traitement et a fortiori 6 mois et si la rechute survient moins de 3 mois après le traitement d’induction ou a fortioripendant le traitement d’induction, c’est le topotécan par voie orale ou intra-veineuse qui est recommandé (cliquer ici).

    Les résultats de la deuxième ligne de traitement sont modestes et il y a donc un besoin important de trouver des traitements plus efficaces. 

    Le Rova-T (ciblant la protéine DLL3) avait soulevé pas mal d’espoirs en deuxième ligne. L’essai randomisé de phase III comparant le Rova-T au topotécan a été prématurément arrêté par le comité indépendant de monitoring des données (IDMC) en raison d’un taux de survie inférieur dans le bras topotecan, donc exit le rova-T (press release du 5 décembre 2018, news.abbvie.com) .

    Récemment, l’avènement des inhibiteurs de points de contrôle de l’immunité, a soulevé également beaucoup d’espoirs pour le traitement des CBPC, ce, d’autant que la charge mutationnelle des CBPC est particulièrement élevée (alors même que l’expression de PDL1 est généralement faible).

    L’étude IFCT 16-03 publiée par JL Pujol s’intéresse à l’atezolizumab (drogue anti PDL1) en deuxième ligne versus chimiothérapie au choix de l’investigateur. Il s’agit d’une phase II randomisée mais non comparative, le bras standard (chimiothérapie au choix de l’investigateur) servant juste à vérifier  la conformité de la population des patients à celle habituellement traitée en deuxième ligne d’un CBPC.

    Sur les 73 patients inclus dans cette étude de phase II, 49 ont été randomisés dans le bras atezolizumab (1200 mg toutes les trois semaines).

    Sur les 43 patients éligibles du bras atezolizumab, un seul (2.3%, IC 95% 0.0-6.8) a eu une réponse partielle et 8 autres ont vu leur maladie stabilisée amenant un taux de contrôle de la maladie de 20.9% (IC 95% 8.8-33). Parmi les 20 patients alloués au bras chimiothérapie, 2 ont eu une réponse partielle (10%, IC 95% 0.0-23.1).

    En ce qui concerne la survie sans progression elle était de 1.4 mois dans le bras atezolizumab (IC 95% 1.2-1.5) versus 4.3 mois (IC 95% 1.5-5.9) dans le bras chimiothérapie. Le risque relatif de PFS était de 2.26 (IC 95% 1.3-3.39), p = 0.004.

    En revanche, il n’y avait pas de différence significative en ce qui concerne la survie (médiane à 9.5 mois (IC 95% 3.2-14.4) pour le bras atezolizumab versus 8.7 mois (IC 95% 4.1-12.7). 

    La qualité de vie ne différait pas entre les deux groupes en sachant qu’elle s’améliorait plutôt.

    Le score d’expression de PDL1 et d’infiltration de la tumeur par des cellules immunes (score composite SP142) n’affectait pas la survie.

    C’est donc un essai négatif en deuxième ligne de traitement d’un CBPC. Il est à noter que la médiane de survie sous chimiothérapie dans cette étude est très proche des valeurs observées dans l'essai de Marie O'Brien qui comparait le topotécan aux soins de support en deuxième ligne de traitement d'un CBPC (cliquer ici).  Cela témoigne en tout cas du caractère représentatif des patients ayant un CBPC aptes à recevoir une chimiothérapie de deuxième ligne.

    Qu’en est-il des autres essais d’inhibiteurs de point de contrôle en deuxième ligne de traitement d’un CBPC ?

    Ils sont malheureusement pour la plupart également peu encourageants si l'on se réfère au taux de réponse. Cependant pour les patients qui répondent ou sont stabilisés avec des inhibiteurs de points de contrôle, la durée de la réponse ou de la stabilisation est parfois très longue, résultant en un taux de survie à un an bien supérieur à ce qu'il est usuel de rencontrer sous deuxième ligne de traitement (cliquer ici), ce alors même que la médiane de survie reste dans les normes usuelles. A noter cependant que l'atézolizumab a donné en première ligne de traitement d'un CBPC en association avec la chimiothérapie a donné des résultats encouragents (cliquer ici).

    L'absence de marqueurs prédictifs est évidemment très ennuyeuse, puisque là encore dans toutes les études menées dans le CBPC, l'expression de PDL1 est faible et semble n'avoir, comme dans cette étude, aucun rôle prédictif non plus que l'infiltration tumorale par les cellules immunitaires (analysée dans cet article par le SP142). Le rôle prédictif éventuel de la charge mutationnelle n'est pas non plus évident puisque, dans l'étude comparant en première ligne atezolizumab + carboplatine et étoposide à la chimiothérapie seule (étude cette fois positive en faveur de l'association inhibiteur de points de contrôle), la charge mutationnelle ne permettait pas de prédire les résultats (cliquer ici).

     

  • Dans le bras Placebo, l’incidence des événements secondaires est élevée, même pour les grades 3 et 4.

    2.01
    Revue: Journal of the American Medical Association

    Le but de cette étude est de rapporter la fréquence des événements secondaires rapportés au traitement dans les bras placebo dans de grands essais cliniques récents explorant en adjuvantles thérapies ciblées ou l’immunothérapie.

    A partir de 731 publications, 26 ont été sélectionnées et 10 finalement retenues et incluses dans cette méta-analyse. Elles concernaient 10 essais randomisés de phase III portant sur de très grands nombres de patients et conduits dans 4 types de tumeurs : le mélanome (n=4), le cancer bronchique non à petites cellules  (n=1[1]), les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) (n=1) et le cancer du rein (n=4). Il y avait 64% d’hommes, presque tous les patients avaient un PS à 0 (76,9%) ou 1 (22,3%). Ces études comprenaient au total 11 143 patients dont 6270 (56,3%) âgés en moyenne de 55,6 ans dans les groupes traitement et 4873 (43,7%) âgés en moyenne de 55,9 ans dans les groupes placebo. 

    L’incidence moyenne des événements secondaires de tous grades rapportés au traitement dans le groupe placebo était de 85,1%. 

    L’incidence moyenne des événements secondaires de grade 3 et 4dans les bras placebo était de 19% quand il s’agissait d’un placebo oral et 17% quand il s’agissait d’un placebo injectable. Cette incidence comme on le voit sur le tableau ci-dessous était de 18% dans les mélanomes et 19% dans les cancers du rein avec une hétérogénéité élevée.   Les plus fréquents étaient l’HTA, la fatigue et la diarrhée. 

     

    N d’essais

    N de malades

    Fréquence (95%CI)

    Mélanome

    4

    1655

    0,18 (0,14-0,23)

    Cancer bronchique non à petites cellules 

    1

    757

    0,15 (0,13-0,18)

    GIST 

    1

    345

    0,18 (0,15 -0,23)

    Cancer du rein 

    4

    2116

    0,19 (0,14-0,25)

    La fréquence de ces événements était corrélée avec le traitement (placebo ou traitement expérimental) .

    A noter enfin que ces événements secondaires ont conduits à l’arrêt du placebo dans 3,9% des cas.  

    Il est bien connu que la prise d’un médicament qui ne contient aucun principe actif peut améliorer les symptômes dans un pourcentage de cas qui atteint 20 à 30%. Il est connu aussi que la prise d’un médicament qui n’a aucun principe actif peut entraîner des symptômes qui sont alors considérés comme des événements secondaires rapportés au traitement. La plupart de ces évènements apparaissent alors qu’ils sont décrits dans la feuille d’information. Par exemple, si la céphalée est décrite comme un événement secondaire du traitement expérimental, sa survenue dans le bras placebo sera le plus souvent rapportée au traitement. 

    Cette étude a été menée à partir de 10 grands essais de phase III dans différents cancers et chez des malades a priori peu symptomatiques, puisqu’il s’agit de traitements adjuvants. Elle montre bien la fréquence élevée de ces événements dont près de 20% sont de grade 3 ou 4 et dont 5% dans certaines études conduisent à l’arrêt du traitement. 

    Cette étude, qui intéressera tous les acteurs de la recherche clinique, permet de souligner combien il est difficile d’attribuer avec certitude un événement secondaire à un traitement expérimental.  

     

    [1]il s’agit de l’étude Mage A3

  • Immunothérapie de première ligne par nivolumab et ipilimumab : résultats de l’étude CheckMate 568.

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    CheckMate 568 est une étude prospective ouverte de phase II qui évalue l’association nivolumab et ipilimumab en première ligne chez les patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules avancés ou métastatiques. 

    Les résultats de cette étude sont rapportés ici avec une attention particulière à l’expression de PD-L1  et à la charge  mutationnelle. 

    Pour être inclus, les patients dont le PS devait être à 0 ou 1 ne devaient avoir reçu aucun traitement pour leur cancer métastatique. Ils pouvaient en revanche avoir reçu une chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante pour un cancer initialement localisé ou une radiochimiothérapie pour un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé. Ces traitements devaient être achevés depuis au moins 6 mois. Les patients atteints de métastases cérébrales traitées et ne recevant pas plus de 10 mg de corticoïdes étaient éligibles. 

    Le traitement associait : 

    -      Nivolumab à 3 mg/kg iv toutes les 2 semaines 

    -      Et Ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines.

    Ce traitement était poursuivi pendant deux ans ou plus ou jusqu’à progression ou toxicité.

    L'objectif principal était le taux de réponse à relecture centralisée évaluées chez les patients qui avaient une expression de PD-L1  d’au moins 1% ou une expression de PD-L1  négative. Les objectifs secondaires incluaient la survie sans progression, la survie en relation avec l’expression de PD-L1  et la charge  mutationnelle et la tolérance. 

    Sur 288 patients traités il y avait 7 réponses complètes (2,4%), 79 réponses partielles (27,4%) et 104 stabilités (36,1%), ce qui fait un taux de contrôle de la maladie de l'ensemble des malades à 66%. 

    Tous les patients étaient évaluables pour l’expression de PD-L1  et 88 pour la  charge mutationnelle. 

    Les taux de réponse variaient en fonction de l’expression de PD-L1 :

    -      Pour l’ensemble des 288 patients il y avait 86 (29,9%) réponses dont 7 (2,4%) réponses complètes.  

    -      Pour les 114 patients qui n’exprimaient pas PD-L1 , le taux de réponse était de 14,9%.

    -      Pour les 138 patients qui exprimaient PD-L1 à au moins 1%, le taux de réponse était de 41,3%.

    -      Pour les 68 patients qui exprimaient PD-L1 à au moins 50 %, le taux de réponse était de 50%.

    Avec une durée médiane de suivi de 8,8 mois la durée médiane de réponse n’était pas atteinte. 

    Pour l’ensemble des patients la survie sans progression médiane était de 4,2 mois. Elle était de 2,8 mois chez les patients dont l’expression de PD-L1   été négative versus 6,8 mois chez eux pour lesquels elle était positive

    Les taux de réponse variaient également en fonction de la charge mutationnelle :

    -      Pour les 23 patients qui avaient une charge mutationnelle < 5 mut/Mb  il n’y avait que 2  (8,7%) réponses.  

    -      Pour les 27 patients qui avaient une charge mutationnelle ≥5 et <10, il y avait 4 (14,8%) réponses dont 1 réponse complète.  

    -      Pour les 48 patients qui avaient une charge mutationnelle ≥10, il y avait 21 (43,8%) réponses dont 4 réponses complètes.

    La survie sans progression médiane était de 4,2 mois. Elle était de 2,6 mois chez les patients dont la charge mutationnelle  était <10 versus 7,1 mois chez eux pour lesquels elle ≥10 5 mut/Mb. 

    Des événements secondaires rapportés au traitement de tous grades ont été rapportés chez 80% des patients et de grades 3 et 4 chez 29%. Respectivement 16% et 9% des patients ont dû interrompre le traitement du fait de ces événements secondaires rapportés au traitement de grade 3 et 4. La fatigue était l’effet secondaire de tout grade le plus fréquent et les troubles digestifs représentaient l ‘événement de grade 3/4  le plus fréquent.  

    Cet essai montre qu’une double immunothérapie par nivolumab et ipilimumab est efficace dès la première ligne. L’expression de PD-L1  et la charge mutationnelle sont l’une et l’autre prédictifs de l’efficacité de l’immunothérapie sans que, nous semble-t-il ces deux techniques puissent être ici comparées puisque seulement 88/288 patients ont eu une mesure de la charge mutationnelle et parce que les groupes constitués ont des effectifs assez réduits. 

     

     

  • Dans les cancers de stade IA opérés, la présence de verre dépoli est-elle pronostique ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Cette étude rétrospective japonaise porte sur 634 patients opérés d’un adénocarcinome  bronchique de stade cIA  dans la huitième classification TNM. Tous les scanners ont été revus et le T a été défini à partir de la mesure de la composante solide.  Les patients qui présentaient des lésions purement en verre dépoli ont été exclus. 

    Les tumeurs ont été classées en 

    • cT1mi ≤ 5mm avec du verre dépoli (n=88), 

    • T1a pour les tumeurs de 6 à 10 mm avec du verre dépoli ou de 1 à 10 sans verre dépoli : 102 avaient du verre dépoli et 25 étaient purement solides. 

    • T1b pour les tumeurs de 11 à 20 mm : 122 avaient du verre dépoli et 133 étaient purement solides.  

    • et T1c pour les tumeurs de 21 à 30 mm : 44 avaient du verre dépoli et 120 étaient purement solides. 

    Pour chaque groupe, la fréquence des invasions lymphatiques ou vasculaires pathologiques et des métastases ganglionnaires était plus élevée chez les patients qui présentaient une tumeur solide. 

    De façon attendue la survie globale et la survie sans récidive diminuaient du stade IA1 au stade IA3. 

    Si on analyse la présence ou l’absence de verre dépoli les taux de survie globale et de survie sans récidive étaient différents au sein de chaque groupe des 634 patients, dont ont été retranchés les 88 CT1mi, comme le montre le tableau ci-dessous : 

    Survie globale à 5 ans (%)

     

    Verre dépoli

    Purement solide

    p

    Ensemble des malades

    91,2

    68,9

    0,001

    Stade IA1

    98,9

    86,6

    0,019

    Stade IA2

    89,3

    75,2

    0,07

    Stade IA3

    88,5

    62,3

    0,003

    Survie sans récidive à 5 ans (%)

    Ensemble des malades

    85,5

    60,4

    0,001

    Stade IA1

    95,4

    74,8

    0,007

    Stade IA2

    85,3

    63,5

    <0,001

    Stade IA3

    72,6

    53,9

    0,034

    Ainsi la présence de verre dépoli représente un facteur pronostique indépendant. 

    Si on confronte ces données scanographiques aux données histologiques, on voit que de la même façon la présence d’une composante lépidique est un facteur pronostique significativement favorable : la survie à 5 ans des patients dont la tumeur est à prédominance lépidique est de 91,3% alors qu’elle est de 78,1% pour les tumeurs à prédominance acineuse,  de 67,2% pour les tumeurs à prédominance papillaire  et de  66,9%  pour lestumeurs à prédominance solide. Toutes ces différences sont significatives. 

    Ces informations sont importantes car elles démontrent que la présence de verre dépoli sur le scanner est probablement un puissant facteur pronostique pour les malades atteints d’adénocarcinomes de stade cIA : chez les malades qui ont une tumeur exclusivement solide, la taille est importante : la survie passe de 86,6% pour les tumeurs T1a dont la taille n’excède pas 10 mm à 62,3% pour les tumeurs qui mesurent 21 à 30 mm. En revanche chez ceux qui présentent du verre dépoli, la survie est excellente et beaucoup moins dépendante de la taille. 

     

     

     

     

  • Les altérations génétiques associées à EGFR sont-elles pronostiques ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Est-ce que les altérations génétiques qui sont parfois associées aux mutations de l’EGFR peuvent influencer l’évolution des patients qui présentent des cancers avec mutation activatrice de l'EGFR ? Cette étude rétrospective coréenne a pour objectif de répondre à cette question. 

    Les patients qui présentaient un cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé avec une mutation activatrice usuelle de l'EGFR, pris en charge au Samsung Medical Center et ayant eu un NGS ont été inclus entre 2014 et 2017. Deux cohortes ont été constitués selon le traitement reçu : 

    • Pour la cohorte 1 (n=75), les résultats du NGS étaient obtenus avant le traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase de première ou deuxième génération. La durée médiane de suivi dans cette cohorte était de 30,9 mois.
    • Pour la cohorte 2 n=82), les patients avaient acquis une mutation T790M après un traitement de première ligne et les résultats du NGS étaient obtenus avant le traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération. La durée médiane de suivi dans cette cohorte était de 23,9 mois.

    Dans la cohorte 1, les mutations les plus fréquemment associées étaient TP53 (57.3%), CTNNB, PIK3CA et  RB1. TP53 étaient associée à une diminution non significative de la survie sans progression. En analyse multivariée TPS3 était associée à une plus courte survie sans progression et une plus courte survie globale. 

    Dans la cohorte 2, les mutations les plus fréquemment associées étaient TP53 (60,9%), et, comme pour la cohorte 1 CTNNB, RB1 et PIK3CA et l’amplification de MDM2 était la plus fréquente. La mutation TPS3 était significativement associée à une plus courte survie sans progression (8,9 vs 12,8 mois) et une plus courte survie globale (17,8 vs 26,6 mois). Les mutations de RB1 et PTEN (n=3) étaient également associées à une diminution significative de la survie sans progression et de la survie globale. L’amplification de MDM2 était significativement associée à une plus courte survie sans progression. 

    Une corrélation entre les survies sans progression de la première ligne (PFS1) et la deuxième ligne (PFS2) a été recherchés : les survies sans progression PFS1 longues (12 mois) étaient significativement associées aux plus longues PFS 2. 

    Une analyse multivariée des facteurs prédictifs de survie de la deuxième cohorte a été conduite qui associait : la PFS1, l’âge, le sexe, le tabagisme, le PS le type de mutation activatrice de l'EGFR et la présence des mutations associées décrites plus haut. Seules les altérations de TP53, RB1,  PTEN et MDM2 étaient significativement associées à la PFS2. 

    Les conclusions de cette étude sont à interpréter avec prudence comte tenu de son caractère rétrospectif et monocentrique. On notera aussi que certaines altérations moléculaires étaient observées chez un très petit nombre de patients, ce qui doit aussi rendre prudent sur l’interprétation de ces données : TP53 était la seule altération fréquente en revanche CTNNB, PIK3CA et  RB1 ne concernaient que 7, 6 et 5 des 75 malades de la cohorte 1 et 10, 6 et 7 des 82 malades de la cohorte 2. 

     

  • Transférer les soins en oncologie de l’hôpital au domicile ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le premier sentiment que peut avoir le lecteur qui lit cette controverse peut être le celui  de lire un article de science fiction tellement tout ce qui est décrit parait éloigné des réalités auxquelles les médecins français sont confrontés actuellement.

    On comprend bien quelles sont les motivations d’une telle démarche 

    Quelques chiffres la légitiment : dans l’année qui suit l’hospitalisation, près des ¾ des patients sont hospitalisés au moins une fois et un patient sur 6 au moins 3 hospitalisations. Ces hospitalisations sont en rapport avec des soins programmés (l’administration d’une chimiothérapie par exemple) ou non (un effet secondaire du traitement par exemple). 

    On comprend bien aussi quels seraient les avantages d’une telle démarche 

    Toutes ces hospitalisations sont couteuses, souvent mal vécues par les malades et administrer les même traitements et prodiguer les même soins au domicile en assurant la même surveillance qu’en ville n’aurait que des avantages. 

    Et puis, à la lecture de cet article, on apprend que cette démarche n’est pas une fiction mais qu’elle a été entreprise depuis longtemps dans certains centres américains,  tels que le Johns Hopkins, - qui s’est engagé dans cette voie il y a plus de 20 ans, ou australiens-. On sait déjà, à partir de ces expériences que transférer l’hôpital à la ville permet de faire beaucoup de soins au domicile : administrer des chimiothérapies bien sûr, mais aussi gérer les complications de celle-ci (telle qu’une granulopénie fébrile sans signes de gravité par exemple) ou prendre en charge des soins palliatifs. On sait aussi que ces actions augmentent la satisfaction du patient et lui évitent le contact avec des germes nosocomiaux. On sait enfin, grâce à ces expériences, que  le nombre et la durée des hospitalisations classiques sont diminués ainsi que le nombre de réadmissions. 

    Tout ceci aboutit à une diminution des coûts, l’hospitalisation classique devenant une exception. 

    On trouve dans cet article en revanche assez peu de données sur la façon dont les soins sont administrées, la façon dont la surveillance est exercée et la façon dont les complications sont prises en charge. On voit que des infirmières viennent au domicile et qu’il en est de même des  médecins et qu’ils vont pouvoir maintenant s’aider de la télémédecine. Tout ceci sera fait pour le plus grand plaisir des patients qui recevront à domicile des soins de même qualité et  de l’hôpital qui pourra redistribuer les lits de patients et des payeurs qui dépenseront moins d’argent …

    Mais cette vision n’est-elle pas trop optimiste ?

    Le patient y verra-t-il toujours un bénéfice lorsqu’il vit seul ou peu entouré à son domicile, et que dans ce système il devra prendre en charge lui-même toutes les tâches d’une vie quotidienne difficile ou lorsque ses contacts avec le médecin ou l’infirmière se réduiront à une télé-consultation et à quelques échanges techniques avec l’infirmière ?  

    L’hôpital pourra-t-il gérer correctement ce temps de travail médical supplémentaire, car il est sous doute plus efficace de travailler dans un seul hôpital de jour que d’aller au domicile des malades ?  Sera-t-on gérer une consultation spécialisée pour un effet secondaire inattendu ? A-t-on réfléchit qu’en retirant les patients « ambulatoires » de l’ensemble des patients pris en charge à l’hôpital  la charge de travail concernant les patients plus graves qui restent à la charge de l’hôpital sera forcément plus lourde ?

    Le payeurs enfin pourront-ils prendre en charge une organisation lourde qui devra  forcément faire appel à plus de personnel pour faire fonctionner à la fois un hôpital prenant en charge des malades plus lourds et assurer des soins au domicile du patient ?

    Toutes ces questions non résolues nous incitent à penser que l’hôpital  de jour spécialisé doit rester le modèle. Si déjà il existait partout et était organisé comme il doit l’être les malades bénéficieraient d’une meilleure prise en charge  et auraient moins souvent recours à une hospitalisation classique.  

     

     

     

  • Peut-on informer sur les facteurs de risque du cancer au moment où on dépiste ?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Des experts européens ont pris position en faveur du dépistage du cancer broncho-pulmonaire pour les fumeur et anciens fumeurs à risque élevé et ils ont recommandé que ce dépistage soit associé à des conseils de sevrage tabagique (cliquer ici). Ces recommandations rejoignent celles faites en 2012 et récemment renouvelées par des experts français (cliquer ici)

    L’objet de l’enquête anglaise dont les résultats sont présentés ici est de savoir si les personnes qui se soumettent à un dépistage trouvent un intérêt à recevoir, au moment de ce dépistage, des conseils sur le tabagisme et plus généralement sur leur style de vie. 

    Dans ce but, les auteurs ont interrogé 685 fumeurs ou anciens fumeurs ayant récemment cessé leur tabagisme et âgés de 50 à 75 ans. Les participants étaient exclus s’ils avaient un antécédent de cancer ou si, alors qu’on leur expliquait l’intérêt et les modalités du dépistage scanographique, ils indiquaient qu’ils ne souhaitaient pas participer à une campagne de dépistage. L’étude a porté donc finalement sur un échantillon de 459 personnes. Leur âge moyen était de 59,4 ans, la moitié étaient des hommes, la plupart avaient un niveau d’éducation élevé. Les ¾ étaient fumeurs actifs, plus de la moitié avaient un excès pondéral, ne suivaient pas les conseils sur l’absorption quotidienne de fruits et légumes ou l’activité physique quotidienne. Un tiers buvaient de l’alcool de façon excessive.  Ainsi au total en moyenne ces personnes avaient au moins 3 facteurs de risque de cancer. 

    Les 2/3 de ces personnes interrogées souhaitaient recevoir des conseils sur leur style de vie au moment du dépistage.  A noter cependant que 64 personnes (13,9%) ont indiqué qu’ils seraient moins disposés à participer au dépistage si des conseils sur leur mode de vie étaient donnés.  Toutefois, en analyse multivariée, le fait de recevoir ou non des conseils n’influait pas sur la participation au dépistage.

    A quel moment faut-il donner ces conseils ? A la réponse à cette question les personnes interrogées étaient partagées : la majorité préféreraient qu’ils leurs soient donnés au moment du dépistage (38%), les autres au moment du résultats de celui-ci (30%) et 17% avant le rendez-vous de scanner. Enfin quelques personnes proposaient une date éloignée du dépistage. 

    Les personnes interrogées privilégiaient les conseils sur le tabac et l’alimentation sur le poids et l’activité physique. Seulement 10 participants étaient intéressés par des informations la consommation d’alcool. 

    Cette étude confirme qu’il est possible de fournir une information sur le tabagisme au moment du dépistage. On le savait déjà et il est même démontré que le dépistage est un moment propice pour proposer un sevrage tabagique et que cette proposition débouche assez souvent sur un sevrage tabagique. Sans doute faut-il d’ailleurs privilégier la date du rendu du résultat puisqu’il est démontré que le taux de cessation du tabac est plus élevé lorsque le scanner montre une anomalie même bénigne  (cliquer ici).

    Cette étude montre aussi que la majorité des candidats au dépistage acceptent de recevoir au moment du dépistage des informations sur les autres facteurs de risque et donc des conseils sur leur mode de vie. Il restera à savoir si ces conseils sont suffisants pour les modifier …

     

    Thematiques: Dépistage, Prévention

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Coup de ♥ du mois

  • Cancer bronchique à petites cellules : que fait-on dans la « vraie vie » après la deuxième ligne?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Le traitement du cancer bronchique à petites cellules (CBPC) n’a pratiquement pas varié depuis plusieurs décennies : il consiste en une chimiothérapie qui en est la pierre angulaire, laquelle chimiothérapie est un doublet cisplatine + VP16 ou carboplatine + VP16 (doublet auquel certains ont ajouté une anthracycline et du cyclophosphamide). Dans les formes limitées à l’hémithorax on y associe une radiothérapie médiastino-tumorale si l’importance du champ d’irradiation le permet. En cas de réponse complète, une irradiation prophylactique de l’encéphale est proposée dans les formes limitées à l’hémithorax, beaucoup plus discutée dans les formes extensives (http://em-onco.com/contributions/faut-il-continuer-proposer-une-irradiation-cerebrale-prophylactique-aux-patients).

    Si le CBPC est très chimiosensible, malheureusement, des résistances vont survenir quasi inéluctablement notamment dans les formes très étendues.

    Le traitement de deuxième ligne va dépendre de l’intervalle de temps entre la fin du traitement d’induction et la rechute. Si ce temps est supérieur à 3 mois et a fortiorià 6 mois toutes les études montrent qu’on a intérêt à reprendre la même chimiothérapie qu’à l’induction. Si, au contraire la rechute survient pendant le traitement d’induction ou dans les 3 mois qui suivent la fin de ce traitement, le seul médicament ayant l’AMM dans cette indication est le topotécan (cliquer ici). Il n’y a pas de recommandation au-delà de deux lignes de traitement…Pour autant, lorsque les patients sont encore en bon état général, il leur est généralement proposé une nouvelle ligne.

    C’est l’intérêt de ce genre d’articles que de se placer dans la vie réelle et d’avoir ainsi une vision juste des pratiques et surtout des résultats qui bien sûr vont souvent être très différents de ceux observés dans les essais cliniques où les patients sont très sélectionnés.

    Une telle étude a très rarement été menée dans le CBPC et c’est tout l’intérêt de cet article qui analyse sur une période de 5 ans allant de janvier 2011 à décembre 2016, les traitements reçus et le devenir de 334 patients ayant eu 2 lignes de traitements (dont au moins un à base de platine) et qui ont eu soit une troisième ligne (n=249) soit des soins de support seuls (n=85).  Parmi les 334 patients, la proportion de ceux recevant une quatrième ligne ou une 5èmeligne de traitement reste supérieure à 50%. Cette analyse rétrospective est faite à partir d’une cohorte provenant des Etats-Unis sans que les 25 sites exacts n’en soient précisés.

    Les drogues utilisées étaient préférentiellement des taxanes  (28,5% en troisième ligne et 20,5% en 4èmeligne, 20% en 5èmeligne). Un doublet à base de platine avec une autre drogue que l’étoposide a été employé chez 37 patients en 3èmeligne (14,9%), 19 patients (26%) en 4èmeligne et chez 7 patients (28%) en 5èmeligne.

    Si le taux de réponse observé est supérieur à ce qui est décrit dans les essais thérapeutiques de deuxième ligne (aux environs de 21% en troisième et quatrième  ligne, 12% en cinquième ligne), la survie reste très courte avec une médiane à 3,4 mois pour l’ensemble des 334 patients (IC 95% 2,9-4) avec une probabilité de survie de 11% à un an. Pour les patients qui n’ont eu que des soins de support en 3èmeligne la médiane de survie est de 0,9 mois avec une probabilité de survie à 6 mois de 8,8%. Pour ceux qui ont bénéficié au moins d’une troisième ligne de traitement, la médiane de survie est de 4,4 mois avec une probabilité de survie à 6 mois de 36,6% et à un an de 11,4%.

    Les taux de survie rapportée sont bien sûr, contrairement au taux de réponse ou à la PFS (dont la validité dans une analyse rétrospective est plus que sujette à caution),  un critère « dur » et donnent une idée de la survie spontanée d’un patient ayant un CBPC et arrivé à l’échéance d’une troisième, quatrième, cinquième ligne de traitement. C’est aussi l’intérêt indiscutable de cette étude, d’autant que parmi les patients arrivés au stade d’une décision de troisième ligne, les auteurs ont réussi identifier ceux qui auraient pu avoir un traitement actif mais qui l’ont refusé. La médiane est de 1,3 mois et la probabilité de survie à 6 mois est de 8,8% se rapprochant de ce qui est observé pour l’ensemble des patients n’ayant eu que des soins de support. Il semble donc bien y avoir un bénéfice de survie pour les patients recevant une troisième ligne (ou plus) de traitement. Savoir si ce bénéfice est cliniquement intéressant est bien sûr un autre sujet.

     

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