Avec le soutien institutionnel des laboratoires

Oncologie thoracique: les analyses d'articles

  • Anticonvulsivants et corticoïdes chez les malades atteints de métastases cérébrales : des recommandations de l’ASCO

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Récemment, en janvier 2019 des experts de la Society for Neuro-Oncologyont rédigé des recommandations pour le traitement des métastases cérébrales de tous les cancers de l’adulte. Vous pouvez consulter celles-ci qui sont  en accès libre  (cliquer ici).

    Ce texte couvre tous les aspects du traitement des métastases cérébrales de l’adulte. L’ASCO a été sollicité pour un processus d’approbation de ces recommandations. De ce fait un panel d’experts issus de plusieurs disciplines a été réuni, conformément aux règles de l’ASCO.  Ces experts ont choisi de limiter les  recommandations validées par l’ASCO  à deux questions :

    1. Doit-on prescrire chez les patients adultes atteints de métastases cérébrales des anticonvulsivants à titre prophylactique ? 
    2. Quel est le rôle de la corticothérapie chez ces patients ? 

    Les réponses à ces questions sont très simples :

    1. En ce qui concerne les anticonvulsivants, leur prescription n’est pas recommandée en routine chez les patients qui ne sont pas candidats à la chirurgie  et qui n’ont pas eu de crises d’épilepsie. De même, chez les patients qui ont été opérés, l’usage en routine des anti-épileptiques après l’intervention n’est pas recommandée. Ces recommandations sont de niveau 3[1]
    2. En ce qui concerne l’usage des corticoïdes, ce sont aussi des recommandations de niveau 3 qui sont proposées :
    • Pour les malades atteints de métastases cérébrales asymptomatiques et sans effet de masse les auteurs considèrent que les données disponibles sont insuffisantes pour répondre à la question posée.
    • Pour les malades atteints de métastases cérébrales symptomatiques qui présentent des symptômes modérés en relation avec un effet de masse, les corticoïdes sont recommandés et doivent être débutés à une dose de 4 à 8 mg/j de déxaméthasone. Ces doses peuvent être augmentées jusqu’à 16 mg/j en cas de symptômes importants. La  déxaméthasone représente pour ces experts le meilleurs choix. 
    • Si les stéroïdes sont administrés, les doses doivent être réduites le plus rapidement possible. 

    Ces recommandations n’apportent guère de données nouvelles. Elles différent sur quelques points des pratiques françaises : en France un traitement anti comitial  est souvent proposé même aux patients qui n’ont pas eu de crises. De même la déxaméthasone n’est en général pas le traitement choisi. Parce que ces recommandations sont basées sur des études de faibles niveaux de preuve, il nous semble que celles-ci ne doivent pas nous faire changer nos pratiques sur ces deux points. 

    Un point important est que pour les patients atteints de métastases cérébrales asymptomatiques sans effet de masse, il n’y a aucune donnée justifiant la corticothérapie.  Ceci est à retenir,  notamment depuis que nous savons que  l’efficacité de  l’immunothérapie est  diminuée par une corticothérapie préalable  (cliquer ici). Limitons donc nos prescriptions de corticoïdes aux malades symptomatiques ou dont les métastases s’accompagnent d’un effet de masse

     

    [1]Les recommandations de niveau 3 sont basées sur des études de faibles niveaux de preuve (études rétrospectives de cas) ou des avis d’experts. 

    Étiquette:
  • COMMAND : le defactinib en maintenance dans le mésothéliome

    2.01
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Le defactinib est un inhibiteur de FAK (Focal Adhesion Kinase) qui jouerait un rôle dans la migration et la prolifération cellulaire de plusieurs tumeurs dont le mésothéliome fait partie. Cet essai randomisé de phase II évalue l’administration de ce médicament en maintenance. Il a aussi pour but d’évaluer l’activité de ce traitement selon l’expression de la protéine MERLIN (moesin-ezrin-radixin-like protein) qui a été proposée comme un marqueur prédictif de la réponse au defactinib (cliquer ici)

    C’est une étude multicentrique internationale à promotion industrielle qui est menée en double aveugle contre placebo. 

    Les patients devaient être atteints de mésothéliome non accessibles à un traitement chirurgical et avoir été répondeurs ou stabilisés par un traitement de première ligne  associant pemetrexed et cisplatine ou carboplatine. Ils étaient stratifiés selon leur expression de la protéine MERLIN puis randomisés pour recevoir un traitement de maintenance par  defactinib à 400 mg 2 fois/jour par cycles de 21 jours ou un placebo. 

    Cette étude de phase II avait un design plus proche d’une phase III que d’une phase II avec 2 objectifs principaux,  la survie globale et la survie sans progression. Il fallait 372 événements pour faire passer la durée médiane de survie globale de 12 à 16,1 mois. Une analyse intermédiaire, basée sur la survie sans progression était planifiée pour la date où 128 événements de PFS seraient observés.  

    En un peu plus de 2 ans, 344 patients ont été randomisés, 173 pour defactinib et 171 pour placebo avec une répartition strictement comparable de MERLIN haut et bas. L’étude a été cloturée au décours de la première analyse intermédiaire. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

    La survie sans progression médiane était de 4,1 mois dans le groupe defactinib et de 4 mois dans le bras placebo. Elles étaient exactement les mêmes pour les groupes d’expression haute ou basse de MERLIN. 

    De même, la survie médiane était de 12,7 mois dans le groupe defactinib et de 13,6 mois dans le bras placebo. Elles ne différaient pas  pour les groupes d’expression haute ou basse de MERLIN. 

    Il n’y avait pas non plus de différence significativement de réponse et de qualité de vie.

    Enfin des événements secondaires rapportés au traitement ont été plus souvent rapportés dans le bras expérimental (93 vs 81%). Les événements de grade 3 (18 vs 11%) , 4 (0,6% dans les 2 bras) et 5 (3,5 vs 0,6%) étaient globalement plus fréquents sous defactinib. Il s’agissait essentiellement de nausées, de diarrhées, de fatigue, de dyspnée, et d’anorexie. 

    La conclusion de cette étude est qu’un traitement de maintenance par defactinib ne prolonge ni la survie globale ni la survie sans progression quand ce traitement  est administrée en maintenance à des patients répondeurs ou stabilisés après un traitement de première ligne par chimiothérapie et cela en particulier chez les patients qui ont une expression basse de MERLIN. Il a fallu 344 patients parvenir à cette conclusion … Ce qui nous semble peut-être excessif puisque la première analyse intermédiaire était prévue à 128 événements  et que c’est cette première analyse qui a conduit à clôturer l’essai. 

  • Impact de l’arrêt du tabac sur le pronostic du cancer

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    L’impact du tabagisme sur l’évolution des cancers bronchique non à petites cellules reste un sujet débattu et sur lequel on dispose d’assez peu d’études. 

    Cette étude prospective a été conduite chez 1124 patients pris en charge dans 33 hôpitaux anglais. Ils étaient classés selon des définitions différentes des définitions internationales puisqu’ils  étaient appelés:

    -      Fumeurs s’ils continuaient à fumer ou avaient arrêté jusqu’à 1 mois du diagnostic. 

    -      Anciens fumeurs s’ils avaient fumé plus de 100 cigarettes durant leur vie et avaient interrompu avant le dernier mois qui précédait le diagnostic. 

    -      Non-fumeurs s’ils avaient fumé moins de 100 cigarettes durant leur vie. 

    -      Et les « quitters » qui étaient fumeurs au diagnostic et devenaient abstinents durant les 3 mois suivant. 

    L'objectif principal était de comparer la survie à 12 mois selon le statut tabagique. L’objectif secondaire était de comparer la survie des patients qui ont poursuivi leur tabagisme à celle des patients qui l’ont interrompu. 

    Survie à 12 mois selon le statut tabagique :

    L’analyse porte sur les 1124 patients dont l’âge moyen est de 68,9 ans. Il y a 59 % d’hommes et 22 % ont un cancer de stade I et II.

    Les fumeurs au moment du diagnostic étaient significativement plus jeunes que les non-fumeurs ou anciens fumeurs et chez les anciens fumeurs il y avait significativement moins d’hommes. Les autres caractéristiques des patients des deux groupes (% de stades I et II, PS, modalités thérapeutiques) étaient bien réparties pour les différents statuts tabagiques. 

    Le taux de survie à un an des  non-fumeurs était de 76,6 %, celui des anciens fumeurs de 60,3 % et celui des fumeurs de 56,9 %. Ces différences étaient significatives. En analyse multivariée, les risques de décès des fumeurs et anciens fumeurs étaient significativement supérieurs à celui des non-fumeurs.

    Comparaison de la survie des patients qui ont poursuivi leur tabagisme à celle des patients qui l’ont interrompu :

    Les caractéristiques des patients qui ont poursuivi leur tabagisme (n=293) étaient différentes de celles des patients qui l’ont interrompu (n=71) : s’il n’y avait pas de différence significative d’âge et le sexe, il y avait en revanche significativement davantage de patients dont le cancer était aux stades I et II  et davantage de  patients opérés parmi ceux qui avaient cessé leur tabagisme. 

    Le pourcentage de patients qui étaient vivant à un an était de 52,9 % chez ceux qui avait poursuivi le tabagisme est de 69 % chez ceux qui l’avaient interrompu. Cette différence était significative. En analyse multivariée et après ajustement avec l’âge, le sexe, le stade, le type de chirurgie et le PS le risque de décès était plus bas chez les patients qui avait interrompu leur tabagisme, mais de façon non significative (HR = 0,75 (95%CI : 0,46-1,20)).

    Cette étude démontre à nouveau que les cancers bronchiques non à petites cellules des non-fumeurs ou anciens fumeurs ont une meilleure survie que ceux des fumeurs. Mais on le savait déjà depuis plusieurs années (cliquer ici). De nombreuses questions se posent concernant le rôle des anomalies génétiques, la responsabilité des comorbidités dans les décès ou les interférences du tabac avec les traitements. 

    Cette étude aurait été plus intéressante si elle était parvenue à démontrer que les patients qui cessent de fumer après leur diagnostic ont une meilleure survie que ceux qui continuent à fumer car peu d’études le démontrent et parfois  avec une méthodologie discutable (cliquer ici). Cette étude l’aurait sans doute démontré si elle avait eu plus de puissance (seuls 71 patients ont mis fin à leur tabagisme après le diagnostic) et si les patients avaient été suivi plus longtemps. Enfin, il nous semble que ces populations qui associent des cancers d’histologies différentes, et de tous stades sont beaucoup trop hétérogènes. Il faudrait pour résoudre cette question se limiter à des groupes de patients homogènes  de mêmes stades et de mêmes histologies. 

    Il n’en reste pas moins que si cette tendance non significative ne suffit pas à nous convaincre, il existe de nombreux articles qui montrent l’influence favorable de l’arrêt du tabac sur les complications chirurgicales, sur la toxicité ou l’efficacité de plusieurs traitements etc …   Inciter les fumeurs atteints de cancer broncho-pulmonaire à mettre fin à leur tabagisme est essentiel et le sera d’autant plus que les traitements dont on dispose maintenant prolongent la survie de façon importante la survie de nombreux patients.   

  • Pseudoprogression sous immunothérapie : une série rétrospective japonaise

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Le concept de pseudo-progression fait l’objet de nombreuses spéculations depuis l’arrivée des molécules inhibitrices des points de contrôles de l’immunité. La fréquence réelle de ce mode évolutif est difficile à évaluer, souvent comprise entre 0 et 5% dans les séries de vraie vie de la littérature. Elle semble être plus souvent rapportée avec des anti CTLA4 qu’avec des anti PD1 ou antiPDL1. La publication de Daichi Fujimoto et al. est une série rétrospective de vraie vie issue de 15 centres japonais concernant 613 patients (in fine542 inclus dans l’analyse finale) traités par nivolumab, en deuxième ligne ou au-delà, de CBNPC métastatiques. Les auteurs ont tenté d’identifier des particularités chez les patients ayant présenté une pseudo progression (n=14 soit 3% de leur population, ce qui semble cohérent avec les chiffres de la littérature), comparés à ceux ayant eu une progression « classique » (n=286) ou une réponse typique d’emblée (n=111). L’évaluation de la réponse était basée sur les critères RECIST 1.1, et non pas sur les critères irRECIST. De fait, aucun scanner de confirmation à 1 mois n’était demandé. Ceci constitue probablement une des limites de l’étude. L’âge médian des patients était de 67 ans. Il n’est pas retrouvé de différence significative dans les caractéristiques cliniques, les antécédents, le stade, ou les anomalies moléculaires entre les différents groupes de patients. On note néanmoins une tendance (p=0.08) concernant les patients EGFR mutés chez lesquels on ne retrouve aucune pseudo-progression mais avec de tout petits effectifs. 

    On notera que sur les 14 patients pseudo-progresseurs, seul 1 patient avait eu une stabilité comme première évaluation, tous les autres étant progresseurs d’emblée. Seuls 3 patients sur les 14 avaient un statut PDL1 connu (80%, 75% et 0% de positivité respectivement). On notera que la « vraie progression » (PFS2 des auteurs) survient plus rapidement chez ces patients que chez ceux qui ont répondu d’emblée de façon classique (7.3 mois versus non atteint, p < 0.001). Néanmoins il n’y a pas de différence de survie globale entre ces deux populations (p=0.82) alors que la survie des patients ayant une progression « classique » est significativement plus faible que celle des pseudo-progresseurs (respectivement 6.4 mois versus non atteint, p=0.001).

    Il s’agit certes d’une étude rétrospective basée sur de petits effectifs de pseudo-progresseurs, sans statut PDL1 dans la plupart des cas, mais qui concerne les patients de la vraie vie, avec une cohorte initiale importante multicentrique. Les auteurs soulignent le fait que la pseudo progression survient rapidement après le début du nivolumab pour la grande majorité des patients, et attirent l’attention des cliniciens sur le fait que décider de continuer l’IO au-delà de la progression ne doit être envisagé que pour une période relativement courte (dans l’étude, la confirmation était obtenue en médiane à 1.3 mois). Ceci devrait toutefois être devenu la règle si l’on applique les nouveaux critères d’évaluation spécifiquement développés pour les IO (irRECIST) qui recommandent de confirmer la progression par un scanner à un mois. Cela semble d’autant plus adapté que le bénéfice en survie globale est net chez ces patients qui ont continué l’IO après la pseudo-progression. Cette étude n’a pas toutefois pas permis de définir des caractéristiques cliniques ou moléculaires qui pourraient permettre d’identifier des patients plus susceptibles d’être de futurs pseudo-progresseurs. On notera quand même qu’il n’y a aucun pseudo-progresseur chez les EGFR mutés ce qui pourrait rendre plus vigilant le clinicien pour un changement de ligne rapide chez ces patients réputés mauvais répondeurs aux IO. 

     

    Thematique: Immunothérapie
  • Radiothérapie thoracique des cancers bronchiques à petites cellules disséminés : une méta-analyse.

    2.01
    Revue: European Journal of Cancer

    La radiothérapie thoracique des cancers bronchiques à petites cellules disséminés reste l’objet d’une controverse. 

    En septembre 2014, nous avons commenté les résultats d’une étude européenne randomisée de phase III (cliquer ici).  Les patients éligibles à cette étude devaient avoir un cancer bronchique à petites cellules de stade disséminé, un PS de 0 à 2, une réponse à 4 cycles d’une chimiothérapie par cisplatine et étoposide. Ils étaient randomisés sur un mode 1:1  pour recevoir soit une radiothérapie cérébrale prophylactique et une radiothérapie thoracique (30 Gy en 10 fractions), soit uniquement une radiothérapie cérébrale prophylactique. L'objectif principal était le taux de survie à un an. Le taux de survie à un an des 498 patients randomisés était de 33% dans le groupe radiothérapie et 28% dans le groupe standard. Cette différence n’était pas significative (p=0,066). La médiane de survie était de 8 mois pour les 2 groupes. Cette étude n’a donc pas atteint son objectif principal même si les taux de survie plus tardifs objectivaient une petite différence.

    Trois ans plus tard, nous commentions les résultats de l’étude de phase II RTOG 0937 (cliquer ici) dans laquelle les patients atteints de cancer bronchique à petites cellules disséminés répondeurs à la chimiothérapie recevaient tous une radiothérapie encéphalique et étaient randomisés pour recevoir ou non une radiothérapie thoracique de consolidation. Il était prévu d’inclure 154 malades, seulement 97 ont été inclus dont 11 ont été jugés inéligibles. Cette étude était négative puisque laradiothérapie thoracique retardait la progression mais ne prolonge pas la survie qui était inférieure (sans atteindre la significativité) dans le bras expérimental (13,8 vs 15,8 mois). 

    L’analyse systématique et la méta-analyse qui font l’objet de cette étude retient à partir de 1107 études 3 publications qui concernent 690 patients : aux deux études décrites antérieurement sur ce site, s’ajoute une troisième étude plus ancienne publiée en 1999  par Branislav Jeremic, le deuxième auteur de cette publication (cliquer ici). Cette étude randomisée avait un schéma différent puisque les patients recevaient dans le bras expérimental une radiochimiothérapie hyperfractionnée. Les doses totales de radiothérapie étaient 54 Gy.  

    Ces 3 études avaient la survie comme objectif principal. 

    Aucune différence significative de survie n’est démontrée par la méta-analyse de ces 3 études (HR = 0,88 (0,66-1,18)). En revanche un bénéfice significatif de survie sans progression (HR = 0,72 (0,62-0,84) et une diminution significative du taux de récidives locales (RR = 0,52 (0,44-0,61)) sont démontrés. A noter que pour le taux de récidives locales l’analyse n’a été faite que sur 2 études. 

    Cette méta-analyse a été réalisée sur données publiées et non sur données individuelles ce qui limite ses conclusions. 

    De plus, elle ne concerne que 3 études dans lesquelles les patients ont reçu des radiothérapies très différentes par leurs modalités d’administration : 

    • 54 Gy en 36 fractions sur 18 jours dans l ‘étude de Jeremic, en assiation avec une chimiothérapie, 
    • 45 Gy en 15 fractions dans l’étude du RTOG
    • et 30 Gy en 10 fractions dans l’étude européenne. 

    Enfin le premier malade inclus dans l’étude de Branislav Jeremic l’a été en Janvier 1988 et le dernier inclus dans l ‘étude d’Elizabeth Gore l’a été en février 2015 : il y a 27 ans entre ces deux études et il est plus que vraisemblable que les modalités du bilan d’extension ayant changé les malades ne soient pas comparables… 

    Toutes ces réserves montrent que cette question est loin d’être tranchée et qu’en tout cas rien ne prouve pour l’instant l’intérêt d’une telle radiothérapie. 

     

     

     

     

     

  • Soins de support et administration de la chimiothérapie

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Les cancers bronchiques primitifs sont diagnostiqués au stade métastatique dans au moins 50% des cas. Parmi les patients diagnostiqués à ce stade, seuls ceux dont le PS est ≤2 sont justiciables d'une chimiothérapie (cliquer ici). Pour ce qui est des patients ayant une mutation ciblable, il n'y a pas de pré-requis concernant le PS initial.

    Les auteurs de cet article se sont attachés à évaluer l'impact des soins de support sur l'administration de la chimiothérapie chez les patients issus de la Veteran's Health administration atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB/IV.  Il soulignent d'emblée que malgré les recommandations internationales, des patients ayant un PS >= 3 reçoivent de la chimiothérapie ce qui est généralement très dommageable pour eux.

    La pratique précoce des soins de support est également une recommandation émise par l'ASCO (cliquer ici) de façon à soulager les symptômes, améliorer la qualité de vie mais aussi de façon à réduire l'agressivité des soins en fin de vie et finalement à augmenter la survie.

    Dans cette étude rétrospective, les auteurs ont repris une cohorte de 23 566 patients de la Veterans administration atteints d'une cancer bronchique primitif de stade IIIB/IV et diagnostiqués entre 2007 et 2013. Ils ont défini le groupe ayant eu accès aux soins de support comme étant ceux des patients ayant rencontré au moins une fois un professionnel des soins palliatifs (ou de support?) dans les 3 mois suivant le diagnostic de leur cancer bronchique.

    Ont été considérées comme "chimiothérapie", les dogues suivantes : Bevacizumab, carboplatine, cetuximab, cisplatine, crizotinib, cyclophosphamide, docetaxel , doxorubicine, erlotinib, étoposide, gemcitabine, ifosfamide, irinotecan, nab-paclitaxel, paclitaxel, pemetrexed, temozolomide, topotécan, vinblastine, vinorelbine. 

    Par ailleurs, les auteurs ont défini a priori ce qu'ils ont considéré comme étant une "chimiothérapie de haute intensité":

                -l'administration de plus de 4 cycles d'induction par un doublet à base de sel de platine

                -l'administration de 3 lignes ou plus de chimiothérapie

                -l'utilisation d'un triplet comportant du bevacizumab

                -l'utilisation d'erlotinib avant le 1er janvier 2011 (car elle n'était pas guidée par la recherche de mutations d'EGFR

                -l'administration d'une chimiothérapie 30 jours ou 14 jours avant le décès. 

    Parmi les 23 566 patients, il y avait 98% d'hommes, 71% de blancs. L'âge moyen était de 68 ans. Parmi ces patients, 37%, soit 8 638 ont eu des soins palliatifs (au sens de soins de support) dans un délai moyen de 26 jours après le diagnostic de cancer du poumon. Douze pour cent de l'ensemble des patients ont eu une chimiothérapie dans les 30 jours avant leur décès et 6% dans les 14 derniers jours de vie. Quarante cinq pour cent (soit 10501) ont reçu une chimiothérapie (34% de ceux qui ont eu des soins de support précoces et 51% de ceux qui n'en ont pas eu), et ce, dans un délai moyen de 36 jours et 49 jours respectivement. La plupart des patients ont eu un doublet à base de platine. Le délai entre la dernière administration de chimiothérapie et le décès était en moyenne de 83 jours et 140 jours respectivement. Les patients ayant eu des soins de support ont eu moins fréquemment de la chimiothérapie que ceux n'en ayant pas eu, ils ont aussi eu moins souvent plus de 4 cycles d'induction et moins souvent 3 lignes ou plus de chimiothérapie de même que de l'erlotinib. Curieusement, en revanche, ils ont eu plus fréquemment encore de la chimiothérapie durant leur dernier mois de vie et même durant les 14 derniers jours de vie (36% et 18% respectivement) contre 29 et 11% pour ceux qui n'ont pas eu des soins de support. 

    S'il est indiscutable que trop de patients reçoivent de la chimiothérapie dans les derniers jours de leur vie, il est pour le moins curieux que ceux-là même qui ont bénéficié de soins de support précoces sont plus fréquemment dans ce cas de figure.

    En fait cet article pêche par beaucoup de points. La définition des soins palliatifs (ou de support?) retenue était la rencontre avec un professionnel spécialisé dans les 3 mois suivant le diagnostic d'un cancer bronchique. Il est tout de même plus que probable que tous les patients ont reçu des soins de support ne serait-ce que pour soulager les symptômes inhérents à la maladie ou bien induits par le traitement. Par ailleurs, la définition de "chimiothérapie" est pour le moins curieuse (correspond davantage à ce qu'on appellerait actuellement un traitement systémique), de même que celle qui est donnée de la "chimiothérapie de haute intensité". L'adjonction de bévacizumab, qui certes ne peut être systématique dans les adénocarcinomes est-elle vraiment à  considérer comme telle? Et l'administration d'erlotinib, volontiers donné en 3ème ou 4ème ligne chez les non mutés est-elle réellement abusive (les auteurs considèrent visiblement la "chimiothérapie de haute intensité" comme abusive).

    En résumé, cet article n'apporte pas tellement d'eau au moulin des soins "palliatifs" ou de "support" précoces probablement par les définitions retenues que nous avons vues plus haut.

  • Nivolumab et métastases cérébrales

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Les patients qui ont des métastases cérébrales non traitées sont en général exclus des essais cliniques d’immunothérapie de sorte qu’on dispose de peu de données sur la sensibilité des métastases cérébrales à l’immunothérapie. 

    Un programme d’accès au nivolumab en deuxième ligne en Italie a offert aux auteurs de cet article la possibilité d’évaluer l’activité du nivolumab chez ces patients. Dans  ce programme les patients pouvaient être inclus s’ils n’avaient pas de symptômes évocateurs de métastases cérébrales dans un délai ≥2 semaines avant l’inclusion. S’ils recevaient une corticothérapie, ils ne devaient pas recevoir plus de 10mg/jour de prednisone. Le nivolumab devait être administré à la dose de 3 mg/kg toutes les deux semaines. 

    Au total 1 588 patients de 153 centres italiens ont participé à cette étude. Parmi ceux-ci, 409 avaient des métastases cérébrales asymptomatiques. Leur âge médian était de 63 ans, ils avaient en majorité un PS à 0 (37 %) ou 1 (55 %). Ils avaient reçu une (18 %), deux (36 %), 3 (24 %) ou ≥4 (22 %) ligne(s) de chimiothérapie. 

    Parmi ces patients, 242 ont reçu une radiothérapie encéphalique, principalement avant le nivolumab  (69 %). 

    Comme le montre le tableau ci-dessous les taux de réponse et de contrôle de la maladie étaient comparables à ceux de l’ensemble de la population :

     

    Métastases cérébrales

    Ensemble des patients

    N

    409

    1 588

    Réponses complètes (%)

    4 (1)

    12 (1)

    Réponses partielles (%)

    64 (16)

    278 (18)

    Taux de réponse (%)

    68 (17)

    290 (18)

    Stabilité (%)

    96 (23)

    414 (26)

    Taux de contrôle de la maladie (%)

    164 (40)

    704 (44)

    PFS  médiane (mois)

    3

    3

    PFS  à 1 an (%)

    20

    22

    Survie médiane (mois)

    8,6

    11,3

    Les survies sans progression étaient également comparables Mais ces chiffres sont interprétér avec prudence compte-tenu du fait que les examens n’ont pas été effectués à des dates fixées d’avance.

    Des événements secondaires rapportés au traitement de tous grades ont été rapportés chez 35% des patients et de grade 3/4 chez 7%. 

    Les résultats de cette étude menée en « vraie vie » chez beaucoup de patients lourdement prétraités sont comparables aux résultats des essais clinques mais ces conclusions sont limitées par le fait qu’il s’agit d’une étude rétrospective avec des données manquantes. Par exemple il n’est pas rapporté dans cette étude de toxicité de la radiothérapie chez les malades qui ont reçu une immunothérapie récemment. On ne sait rien sur les délais entre la radiothérapie et le début de l’immunothérapie quand la radiothérapie  précédait l’immunothérapie  ni sur les modalités d’arrêt de l’immunothérapie au moment de la radiothérapie si une radiothérapie été administrée pendant la période de l’immunothérapie. Gardons enfin en mémoire que cette étude avait pratiquement les mêmes contre-indications que les études cliniques : les métastases cérébrales devaient être asymptomatiques et les patients pouvaient recevoir au maximum 10 mg de prednisone. 

     

  • Pembrolizumab et inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR : une étude de phase 1/2

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    La place des inhibiteurs de checkpoint immunitaire (IO) chez les patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules  mutés reste mal connue. En première ligne, un essai de phase II évaluant le pembrolizumab en monothérapie a été récemment interrompu en l’absence de réponse chez les 11 premiers patients inclus. Dans la série immunotarget présentée au congrès Americain d’oncologie à Chicago en 2018 par Julien Mazière, l’efficacité des IO chez les patients EGFR mutés semblait très inférieure à ce qui est retrouvé chez les patients EGFR sauvages. La publication rapportée ici est une étude de phase I/II qui évalue l’association de pembrolizumab et d’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR (erlotinib chez 12 patients à majorité caucasiens, et gefitinib chez 7 patients à majorité asiatiques) en première ligne chez des patients majoritairement de stade IV (un seul patient en stade IIIB).  L’objectif principal était de déterminer la dose optimale pour une phase II.

    Les résultats principaux de cet essai montrent :

    • Que l’association du pembrolizumab avec le gefitinib n’est pas faisable, l’inclusion des patients a été interrompue après le septième patient en raison d’une toxicité hépatique trop importante. Cinq des 7 patients ont dû arrêter le traitement pour effets secondaires, un sur demande du patient, et un pour progression. Le suivi était de 13 mois en médiane et seuls 3 mois de pembrolizumab ont été administrés.
    • Que l’association pembrolizumab et erlotinib semble en revanche faisable. La toxicité principale est cutanée, de grade 3 dans 33.3% des cas. Le traitement a été interrompu pour effet secondaire dans 25% des cas. On note, après un suivi médian de 18.6 mois, que le pembrolizumab a pu être administré pour un nombre médian de 18 cycles.
    • Qu’en terme d’efficacité, l ‘association semble discutable, avec un taux de réponse de 41.7% dans le bras erlotinib et 14.3% dans le bras gefitinib. Tous les patients (n=4) du bras erlotinib qui exprimaient PDL1>50% étaient répondeurs contre 16.7% pour les patients exprimant PDL1 entre 1 et 49% et aucun répondeur (n=2) pour les patients PDL1>1%. 

    Il s’agit d’une petite étude dont il est difficile de tirer beaucoup de conclusions en dehors de la toxicité rédhibitoire de l’association pembrolizumab+gefitinib. Il est en revanche difficile de conclure quant à l’intérêt de l’association avec l’erlotinib. Les taux de réponses ne sont pas très séduisants (sous réserve encore une fois de la taille de l’effectif) mais ce sont surtout des données de durées de réponses et de survie qui sembleraient plus intéressantes, ce dont nous ne disposons pas dans cet essai. 

  • Les pneumopathies liées à l’immunothérapie influencent-elles la survie des malades ?

    1.02
    Revue: Journal of Thoracic Oncology

    Très tôt dans le développement des inhibiteurs de point de contrôle (IO), la survenue de pneumopathies interstitielles a constitué l’effet secondaire d’intérêt particulier, de par sa potentielle gravité et la complexité de sa gestion. L’utilisation des anti PD1, anti CTLA4 ou anti PDL1 à plus large échelle a permis de relativiser quelque peu la fréquence de cette complication et d’apprendre à la gérer au mieux. Néanmoins, elle reste grave et son impact sur la survie peut s’avérer majeur. La réinstauration de l’IO après résolution est recommandée, mais rarement faite en pratique courante de peur d’une récidive, ce d’autant qu’il a été évoqué que la survenue d’une toxicité liée à l’immunité pouvait être prédictive d’une meilleure efficacité des IO, les patients ne progressant pas durant plusieurs mois malgré l’arrêt du traitement. On voit donc que ces pneumopathies interstitielles survenant sous IO sont finalement mal connues et entourées d’idées plus ou moins documentées. 

    La publication rapportée ici concerne l’analyse rétrospective des pneumopathies interstitielles survenues entre 2007 et 2017 chez des patients du Johns Hopkins Hospital, traités par IO soit en pratique courante, soit dans le cadre d’essais cliniques. Le diagnostic de pneumopathie était établi par un premier oncologue puis validé par un radiologue et un second oncologue. Tous les patients diagnostiqués arrêtaient l’IO et recevaient une corticothérapie à forte dose. La diminution de l’infiltrat et le sevrage possible en oxygène définissaient l’amélioration. A l’inverse, l’oxygèno-dépendance persistante et l’augmentation des lésions radiologiques après 72h correspondaient à « l’aggravation ». Enfin, la persistance d’une oxygeno-dependance, l’impossibilité d’arrêter les corticoïdes et la persistance d’images radiologiques définissaient la pneumopathie chronique. 

    Les auteurs ont analysé les facteurs influençant la survenue d’une pneumopathie et son impact sur la survie à partir de 204 patients traités dans leur institution. On retrouve 18% de pneumopathie (n=38) de survenue médiane à 6.3 mois. Il n’est pas noté de différence significative démographique entre les patients vivants et les patients décédés. En revanche, on note une utilisation plus fréquente du pembrolizumab ou autre IO « hors-nivolumab » chez les patients survivants. Les patients décédés ont reçu plus souvent des combinaisons d’IO. Parmi les 38 patients qui ont développé une pneumopathie, 21% (n=8) en ont guéri totalement, 15% (n=6) ont développé une forme chronique, et 65% (n=25) sont décédés dans la période de suivi (follow up médian de 8.2 mois). Le risque de décès est 2.7 fois plus important chez les patients ayant une pneumopathie que chez les patients n’en ayant pas développé. Le risque de développer une pneumopathie augmente avec le temps au cours de la première année, puis décroit au-delà. Seul le type histologique ressort comme facteur de risque de développer une pneumopathie, les épidermoïdes semblant plus à risque (HR: 2.63; 95% CI: 1.34–5.19) mais le risque de décès avec pneumopathies est plus important dans les adénocarcinomes.

    Cette étude a bien sur des limites liées notamment à son caractère rétrospectif et mono-centrique, mais elle apporte un éclairage nouveau sur les pneumopathies. Il semble en effet que cet effet secondaire ne soit pas, comme cela a pu être évoqué, corrélé avec un meilleur devenir des patients sous IO. On note au contraire un risque de décès plus important. Les auteurs évoquent plusieurs hypothèses pour expliquer cette excès de mortalité, telles que l’hypoxie importante qui génèrerait d’autres défaillances d’organes, l’utilisation particulièrement importante en posologie et durée des corticoïdes qui contrecarreraient l’efficacité des IO….etc….On pourra regretter sur cette série l’absence d’information sur d’éventuelles lésions parenchymateuses préexistantes chez les patients (non renseignées dans les dossiers). Par ailleurs, le diagnostic relativement tardif de ces pneumopathies dans ce centre est peut être lié à un manque de familiarité des oncologues cliniciens avec les atteintes respiratoires moins sévères. Il reste probablement une place pour une meilleure caractérisation de ces pneumopathies grâce à la prise en charge du cancer bronchique non à petites cellules  par les pneumologues (avec une documentation plus précise des antécédents de tabagisme, des données d’EFR à la base line, de descriptions d’anomalies scannographiques pré existantes…etc). 

     

  • Quel est l’usage des opiacés chez les sujets âgés longs survivants de cancers ?

    1.02
    Revue: Journal of Clinical Oncology

    Les personnes qui survivent à un cancer sont plus vulnérables que d’autres à la dépendance aux opiacés pour de multiples raisons : ils ont souvent été longtemps exposés aux opiacés pour traiter leurs douleurs cancéreuses, ils ont souvent des douleurs résiduelles, ils ont aussi souvent d’autres dépendances telles que le tabac ou l’alcool et ils sont également anxieux et stressés par leur cancer. De plus, les effets secondaires résiduels de leurs traitements anti-cancéreux peuvent s’additionner à ceux des opiacés et ils ont souvent beaucoup de médicaments à leur domicile dont les toxicités s’additionnent. 

    A partir des données de la SEER database (qui couvre 28% de la population) croisées avec celles de Medicare les auteurs ont constitué 3 cohortes de malades atteints de cancers du colon (n=13 501), du poumon (n=11 859) et du sein (n=21 839) entre 2008 et 2013 et âgés d’au moins 66 ans.  Ces malades ne devaient pas avoir été utilisateurs d’opiacés durant l’année qui précédait le diagnostic de cancer. Les auteurs ont également constitué une cohorte de personnes bénéficiaires de Medicare, vivants dans la même région, non atteins de cancers et n’ayant pas reçu d’opiacés à la date du diagnostic (date index appariée avec la date du diagnostic les sujets atteints de cancer). Chaque patient atteint de cancer était apparié avec 3 témoins qui n’avaient pas de cancer. 

    Un usage chronique d’opiacés était défini comme l’utilisation de ces médicaments pendant au moins 90 jours. 

    Les malades atteints de cancer du poumon et du colon avaient un usage chronique d’opiacés dans les années qui suivaient le diagnostic de cancer plus élevé que dans la population générale. Ce n’était pas le cas des patientes  atteintes de cancer du sein  qui au contraire avaient un usage chronique inférieur à celui de la population générale. 

    Par ailleurs, chez les malades qui avaient un usage chronique d’opiacés, ceux qui étaient atteints de cancer prenaient des doses quotidiennes beaucoup plus élevées que ceux qui n’avaient pas de cancer. 

    Le tableau ci-dessous résume les données concernant les malades atteints de cancer du poumon comparativement aux témoins. Les doses élevées sont au moins équivalentes à 90 mg de morphine. 

    Années après le diagnostic

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    Usage chronique (%)

    Cancer du poumon

    5,3

    6,9

    6,9

    6,9

    7,7

    7,4

    Témoins

    2,1

    3,4

    4,2

    5

    5,8

    6,7

    Odds ratio

    2,55

    2,13

    1,68

    1,41

    1,34

    1,11

    Doses quotidiennes élevées  (%)

    Cancer du poumon

    29,1

    28,7

    17,9

    25,8

     

     

    Témoins 

    7,3

    6,8

    5,7

    7,2

     

     

    Odds ratio

    5,25

    5,54

    3,65

    4,51

     

     

    Cette étude démontre que les survivants après un cancer utilisent plus que les autres des opiacés dans un contexte général où, aux USA,  l’usage chronique d’opiacés dans la population générale ne cesse d’augmenter. De ce fait le risque d’utiliser les opiacés diminue avec le temps et rejoint celui de la population générale. En revanche, l’usage des fortes doses est et demeure pendant 4 ans, dans la population qui a un usage chronique d’opiacés beaucoup plus fréquent que dans la population générale.

    Cette étude pose plusieurs questions non résolues dont la principale est de savoir si cet usage prolongé des opiacés est ou non légitimé par la persistance de douleurs. Et, si c’était le cas, on ne peut pas savoir s’il s’agit de douleurs résiduelles ou de douleurs liées à la récidive du cancer. 

    Enfin ces données sont à interpréter en tenant compte du contexte américain actuel de « crise des opiacés » qui n’est heureusement pas le même qu’en Europe. 

    Il n’en reste pas moins que cette étude a le mérite d’attirer l’attention sur une problématique actuelle aux USA qui n’est pas pour l’instant celle de la France où le traitement adapté de la douleur cancéreuse doit rester notre priorité. 

     

Pages

Coup de ♥ du mois

  • Cancer bronchique à petites cellules : que fait-on dans la « vraie vie » après la deuxième ligne?

    1.02
    Revue: Lung Cancer

    Le traitement du cancer bronchique à petites cellules (CBPC) n’a pratiquement pas varié depuis plusieurs décennies : il consiste en une chimiothérapie qui en est la pierre angulaire, laquelle chimiothérapie est un doublet cisplatine + VP16 ou carboplatine + VP16 (doublet auquel certains ont ajouté une anthracycline et du cyclophosphamide). Dans les formes limitées à l’hémithorax on y associe une radiothérapie médiastino-tumorale si l’importance du champ d’irradiation le permet. En cas de réponse complète, une irradiation prophylactique de l’encéphale est proposée dans les formes limitées à l’hémithorax, beaucoup plus discutée dans les formes extensives (http://em-onco.com/contributions/faut-il-continuer-proposer-une-irradiation-cerebrale-prophylactique-aux-patients).

    Si le CBPC est très chimiosensible, malheureusement, des résistances vont survenir quasi inéluctablement notamment dans les formes très étendues.

    Le traitement de deuxième ligne va dépendre de l’intervalle de temps entre la fin du traitement d’induction et la rechute. Si ce temps est supérieur à 3 mois et a fortiorià 6 mois toutes les études montrent qu’on a intérêt à reprendre la même chimiothérapie qu’à l’induction. Si, au contraire la rechute survient pendant le traitement d’induction ou dans les 3 mois qui suivent la fin de ce traitement, le seul médicament ayant l’AMM dans cette indication est le topotécan (cliquer ici). Il n’y a pas de recommandation au-delà de deux lignes de traitement…Pour autant, lorsque les patients sont encore en bon état général, il leur est généralement proposé une nouvelle ligne.

    C’est l’intérêt de ce genre d’articles que de se placer dans la vie réelle et d’avoir ainsi une vision juste des pratiques et surtout des résultats qui bien sûr vont souvent être très différents de ceux observés dans les essais cliniques où les patients sont très sélectionnés.

    Une telle étude a très rarement été menée dans le CBPC et c’est tout l’intérêt de cet article qui analyse sur une période de 5 ans allant de janvier 2011 à décembre 2016, les traitements reçus et le devenir de 334 patients ayant eu 2 lignes de traitements (dont au moins un à base de platine) et qui ont eu soit une troisième ligne (n=249) soit des soins de support seuls (n=85).  Parmi les 334 patients, la proportion de ceux recevant une quatrième ligne ou une 5èmeligne de traitement reste supérieure à 50%. Cette analyse rétrospective est faite à partir d’une cohorte provenant des Etats-Unis sans que les 25 sites exacts n’en soient précisés.

    Les drogues utilisées étaient préférentiellement des taxanes  (28,5% en troisième ligne et 20,5% en 4èmeligne, 20% en 5èmeligne). Un doublet à base de platine avec une autre drogue que l’étoposide a été employé chez 37 patients en 3èmeligne (14,9%), 19 patients (26%) en 4èmeligne et chez 7 patients (28%) en 5èmeligne.

    Si le taux de réponse observé est supérieur à ce qui est décrit dans les essais thérapeutiques de deuxième ligne (aux environs de 21% en troisième et quatrième  ligne, 12% en cinquième ligne), la survie reste très courte avec une médiane à 3,4 mois pour l’ensemble des 334 patients (IC 95% 2,9-4) avec une probabilité de survie de 11% à un an. Pour les patients qui n’ont eu que des soins de support en 3èmeligne la médiane de survie est de 0,9 mois avec une probabilité de survie à 6 mois de 8,8%. Pour ceux qui ont bénéficié au moins d’une troisième ligne de traitement, la médiane de survie est de 4,4 mois avec une probabilité de survie à 6 mois de 36,6% et à un an de 11,4%.

    Les taux de survie rapportée sont bien sûr, contrairement au taux de réponse ou à la PFS (dont la validité dans une analyse rétrospective est plus que sujette à caution),  un critère « dur » et donnent une idée de la survie spontanée d’un patient ayant un CBPC et arrivé à l’échéance d’une troisième, quatrième, cinquième ligne de traitement. C’est aussi l’intérêt indiscutable de cette étude, d’autant que parmi les patients arrivés au stade d’une décision de troisième ligne, les auteurs ont réussi identifier ceux qui auraient pu avoir un traitement actif mais qui l’ont refusé. La médiane est de 1,3 mois et la probabilité de survie à 6 mois est de 8,8% se rapprochant de ce qui est observé pour l’ensemble des patients n’ayant eu que des soins de support. Il semble donc bien y avoir un bénéfice de survie pour les patients recevant une troisième ligne (ou plus) de traitement. Savoir si ce bénéfice est cliniquement intéressant est bien sûr un autre sujet.

     

    Étiquette:

Soutiens institutionnels

 



Qu'est-ce que EM Onco ?

Découvrez en vidéo les explications de Bernard Milleron, rédacteur en chef du site. Cliquez ici pour une version agrandie

Qu'est-ce que EM Onco ?